葛玲燕 顧江紅

妊娠劇吐相關影響因素及對妊娠結局影響的研究進展

葛玲燕 顧江紅

妊娠早期約70%～80%的孕婦會出現(xiàn)食欲下降、惡心嘔吐等癥狀，大多數(shù)孕婦無需特殊處理，可自行緩解，約0.3%～1.0%的孕婦可發(fā)展為妊娠劇吐（HG），導致機體酸堿平衡失調以及水電解質代謝紊亂，甚至發(fā)生多臟器功能損害危及母嬰生命的一項疾?。?］。HG是嚴重的早孕反應形式，是導致活產兒妊娠婦女懷孕期間住院治療的第二位疾?。?］，據(jù)國內外文獻報道，HG的發(fā)病率約0.3%～3.6%［3-4］，HG發(fā)生不良妊娠結局的幾率是正常婦女的4倍［5］，若治療不及時易發(fā)生韋尼克腦病、妊娠期高血壓等并發(fā)癥和合并癥。本文對妊娠劇吐發(fā)病的相關影響因素及對妊娠結局作如下綜述。

1 HG的影響因素

1.1 孕前低BMI指數(shù) 自20世紀80年代就有研究提出孕前低BMI指數(shù)與HG的發(fā)生存在相關性，但爭議較多。近年來一些國內外大量研究發(fā)現(xiàn)，孕前低BMI指數(shù)是妊娠劇吐發(fā)生的危險因素。國內王巧敏、劉懷昌等［6］研究結果顯示妊娠劇吐與孕前BMl分級呈負相關，國外Vikanes等［7］對33467名挪威孕產婦進行大樣本隊列研究發(fā)現(xiàn)，孕前BMI低于18.5kg/m2發(fā)生孕期妊娠劇吐的風險是正常體重孕婦的2倍 。多個研究發(fā)現(xiàn)妊娠嘔吐的嚴重程度與瘦素水平呈正比，孕前低BMI的孕婦易發(fā)生妊娠劇吐可能與體內瘦素水平高有關［8］，多因瘦素能增加機體的代謝率從而降低BMI。Vikanes等［7］認為體重過輕的婦女體內雌激素水平較低，懷孕時在妊娠早期雌激素變化的幅度巨大，且沒有足夠的脂肪沉積以中和胎盤激素的影響，是孕前低BMI更易發(fā)生妊娠劇吐的重要原因。因此囑孕前低BMI婦女備孕時應加強營養(yǎng)，豐富飲食，增強體質，可一定程度上減少孕期低BMI所致的妊娠劇吐發(fā)生率。

1.2 種族性別遺傳因素 自20世紀80年代就有研究者研究顯示HG的發(fā)生與種族、性別的相關性，2005年Jennifer的大樣本研究中通過對520739名加利福尼亞州孕婦進行調查，結果顯示美國及西班牙人發(fā)生HG的幾率最低，白色人種較少患HG［9］。Tanp等［10］對166個亞洲妊娠劇吐孕婦進行統(tǒng)計顯示，女嬰分娩率與妊娠劇吐明顯相關，尤其是高尿酸及嚴重酮尿者，這可能與女嬰宮腔內高雌激素水平有關。據(jù)國內外文獻示不同國家發(fā)生率不同，亞洲發(fā)生率最高，東亞發(fā)生HG幾率為3.6%［4］，中國為0.9%［11］。此外，HG的發(fā)生還與遺傳因素相關。挪威研究者分析近40年230多萬份嬰兒出生記錄和相對應的醫(yī)療記錄發(fā)現(xiàn)，若母親曾患妊娠劇吐，其女兒懷孕期間發(fā)生此病的幾率是正常孕婦的3倍。但不能排除HG的發(fā)生是共同的生活習慣影響，而非遺傳因素造成。最新研究顯示發(fā)生妊娠劇吐孕婦的姐妹中有19%患該病，尤其重度 HG 患者，其姐妹患病率高達25%。美國的一項研究發(fā)現(xiàn)，妊娠劇吐的發(fā)生不僅與遺傳性有關，可能還與共同的生活方式相關。如生長在不同國家的同卵雙胞胎可能受其母妊娠劇吐發(fā)生的共同影響［12］。上述諸多研究提示妊娠劇吐發(fā)生與種族、性別、遺傳及生活方式等相關，但具體發(fā)病機制尚不明確。

1.3 孕前痛經因素 有研究顯示妊娠劇吐的發(fā)生與孕前原發(fā)性痛經具有相關性。Cunningham AS等研究也支持這一觀點，二者存在關系可能與前列腺素釋放相關［13］。Enakpene［14］等研究中對青少年和成年人共344 人進行橫斷面研究，結果顯示痛經的發(fā)生均與HG相關。青少年發(fā)病率77. 8%，成年人發(fā)病率76.4%，其中成年人患中到重度痛經和青少年重度痛經與HG的發(fā)生相關。因此，對于既往有痛經史的備孕婦女，預防痛經可能會降低HG的發(fā)病率，減少不良妊娠結局的發(fā)生。1.4 精神心理因素 精神心理因素是公認的HG相關因素。國內外均有文獻指出孕婦的緊張、焦慮狀態(tài)、妊娠年齡、家庭經濟狀況、個性、應對方式、社會支持度及外界不良環(huán)境等均與HG的發(fā)生有關［15］。厲萍等［16］對41例HG患者和46例無妊娠劇吐孕婦進行比較，結果發(fā)現(xiàn)精神心理因素對HG患者的影響更明顯。這可能由于緊張、焦慮的情緒加劇交感神經興奮，加速體內激素和有害物質分泌，使妊娠期惡心嘔吐癥狀加劇，影響胎兒成長和發(fā)育，因此注重早期干預，加強宣教，注重情感上的溝通是減輕心身癥狀、利于母兒發(fā)育的根本。

1.5 幽門螺旋桿菌（Hp）感染 幽門螺旋桿菌（Hp）感染是慢性胃炎的最常見原因，近年來越來越多研究者在探查HG與幽門螺旋桿菌感染的關系，結論尚不一致。王曉陽［17］研究結果提示HG的發(fā)生與Hp的感染率呈正相關。但Sirin Aytac 等［18］通過一項以Hp的糞便抗原（HpSA）的指標來探究Hp與HG的關系，結果表明Hp感染與妊娠劇吐無關。這可能與樣本量小、外環(huán)境、樣本差異等多種因素有關，2014年Boltin［19］研究中發(fā)現(xiàn)無感染HP的患者，也會出現(xiàn)妊娠期惡心、嘔吐、食欲減退等HG相關癥狀。因此Hp與HG相關性的結論尚不統(tǒng)一，導致HG發(fā)生的原因是多方面的有待進一步深入研究。

1.6 激素升高相關 研究認為HCG升高水平與妊娠劇吐嚴重程度和刺激甲狀腺分泌甲狀腺激素呈正相關，一定程度上影響甲狀腺功能，表明HG的發(fā)生可能與HCG升高相關［20］。原因在于B-HCG的B亞單位結構與TSH化學結構相似，妊娠后B-HCG水平升高，刺激甲狀腺分泌甲狀腺激素，繼而反饋性抑制TSH水平。此外，2014年挪威一項研究調查結果顯示HG與高濃度的甾烷二醇葡糖苷酸和低濃度的雄烯二酮相關［21］。

除此之外，更多研究顯示生物學因素也是當前研究的熱門，如瘦素、血清素、胃饑餓素等［22］。妊娠劇吐的發(fā)生尚無明確定論，但隨著研究結果的不斷更新，近年來國外研究孕前體質指數(shù)、痛經、種族、性別、遺傳因素等與HG的存在相關性，目前社會經濟因素和精神心理因素是公認的與HG發(fā)生相關，但胃腸功能失調（幽門螺旋桿菌感染）、激素水平及生物學因素等仍需進一步研究和證實。

2 HG與妊娠結局關系

2.1 孕婦結局 妊娠劇吐若治療不當或遷延不愈，可能會引起Wernickes腦病、妊娠期甲狀腺功能亢進、高血壓疾病、維生素K1缺乏等并發(fā)癥和合并癥，妊娠劇吐所致的孕期母體體重變化、孕婦情緒變化、剖宮產率增加也會對妊娠結局產生影響，最終會引起流產、胎盤早剝、胎兒宮內生長受限、死胎等不良妊娠結局的風險。（1）妊娠劇吐與 Wernickes腦病的關系：Wernickes腦病一般在妊娠劇吐持續(xù)3周后發(fā)病，為嚴重嘔吐引起維生素嚴重B 1嚴重缺乏所致，約10%的妊娠劇吐患者并發(fā)該病，主要特征為眼肌麻痹、軀干共濟失調和遺忘性精神癥狀。臨床表現(xiàn)為眼球震顫、視力障礙、步態(tài)和站立姿勢受影響，分別發(fā)生木僵或昏迷，患者經治療后病死率為10%，未治療者的病死率50%［23］?；糤ernickes腦病的孕婦因孕吐時間長，使機體長期處于營養(yǎng)缺乏狀態(tài)，導致胚胎或胎兒發(fā)育受限，發(fā)生自然流產或胎死宮內的幾率較高，有報道顯示［24］50%左右的患者能足月分娩。目前在足月分娩的新生兒隨訪中，妊娠嘔吐并發(fā)Wernicke腦病的新生兒未發(fā)現(xiàn)有明顯智力發(fā)育異常者，但需要大量臨床驗證。（2）妊娠劇吐與妊娠期高血壓的關系：國外相關報道，通過對1867名單胎活產孕婦的研究指出，妊娠劇吐與子癇前期密切相關［25］。宋婧等［26］研究指出HG患者發(fā)生妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率高于我國發(fā)生率的9.4%，可能與這部分孕婦的產前情緒不佳及營養(yǎng)相對缺乏等會對自身心理與機體產生刺激，使孕婦內分泌功能水平受到情緒波動的干擾而容易引起。妊娠期高血壓疾病會對妊娠結局產生不利影響，致孕產婦全身小動脈痙攣、血管內血液濃度增加、血容量減少，最終導致胎盤、子宮血流灌注減少，胎盤功能受損，生長受限，引起胎兒窘迫、胎盤早剝、新生兒窒息等不良妊娠結局。但在 Dodds［27］的研究中未發(fā)現(xiàn)HG會增加妊高癥的發(fā)生率，故有待進一步研究。（3）妊娠劇吐與妊娠期甲狀腺功能亢進的關系：HG患者中有60%～70%的孕婦出現(xiàn)短暫的甲狀腺功能亢進（甲亢），多表現(xiàn)為促甲狀腺激素（TSH）水平下降或游離T4水平升高，多與HCG水平升高相關［23］。其它原因如（單純性甲狀腺腫、Graves眼病、亞急性甲狀腺炎等）所占比例＜10%［28］，一般至孕14～18周甲狀腺功能可恢復至正常水平，不需特殊處理。Azizi等［29］調查亞洲國家妊娠期甲狀腺疾病處理現(xiàn)狀發(fā)現(xiàn)，對于妊娠期亞臨床甲亢，約80%臨床醫(yī)師不予以抗甲狀腺藥物（ATD）治療，認為其是自限性疾病，ATD治療并不能改善妊娠結局。但有研究者發(fā)現(xiàn)［30］，若不予以抗甲狀腺藥物治療，因母體和胎兒長期受高水平的甲狀腺激素刺激，易發(fā)生自然流產、早產、胎兒生長受限、死胎、早產、妊娠期高血壓疾病、心力衰竭、甲亢等不良妊娠結局。對于HG所致妊娠期甲亢可以早期行甲狀腺功能檢測，以了解妊娠劇吐對甲狀腺功能的影響，至于妊娠劇吐所致甲狀腺功能亢進是否行抗甲狀腺藥物現(xiàn)爭議較多，仍需進一步研究。（4）妊娠劇吐與母體體重變化關系：Dodds L等［27］對1270個妊娠劇吐的孕婦進行研究發(fā)現(xiàn)，HG孕婦孕期體重增加＜7kg發(fā)生早產兒等不利妊娠結局的幾率較正常無妊娠劇吐孕婦增加2倍，可能與孕婦孕早期由于妊娠劇吐影響食欲及營養(yǎng)攝入減少，可引起機體代謝紊亂和酸堿失衡，影響孕婦和胎兒生命，因此必須加以重視。（5）妊娠劇吐與孕婦情緒、剖宮產率的關系：趙保榮［31］研究指出妊娠嘔吐不僅會增加孕產婦孕期認知、行為、情緒異常等風險，其發(fā)生自然性早產率的風險是正常孕婦的6倍，這可能由于過度焦慮狀態(tài)導致促腎上腺皮質激素增高，促進應激激素的增加，進而誘發(fā)自然性早產。林道彬等［32］研究指出發(fā)生HG孕婦的剖宮產率較正常孕婦高，主要原因為我國計劃生育政策提倡少生、優(yōu)生及孕婦個人情緒加上HG的發(fā)生進一步加劇妊娠的負擔，在孕足月后尚未臨產即計劃擇期手術終止妊娠，可能均與患者的精神心理因素相關。

2.2 圍生兒結局 國外相關研究報道指出HG的發(fā)生與低體重兒、早產兒、小于胎齡兒、圍生兒死亡等不良妊娠結局相關。美國的一項大樣本列隊研究，報道指出HG對妊娠結局的影響中，孕產婦產低體重兒及小于胎齡兒幾率更大［33］。但?se V Vikanes等［34］的隊列研究顯示，在71468孕婦中有814名孕婦發(fā)生妊娠劇吐（發(fā)生HG的幾率1.1%），其結果發(fā)現(xiàn)HG的發(fā)生與低體重兒、早產兒、小于胎齡兒等不良妊娠結局無關，但與胎兒出生1分鐘后的Apgar評分＜7的風險較正常孕婦降低40%。王磊等［35］研究發(fā)現(xiàn)孕早期劇吐是發(fā)生小于胎齡兒的危險因素，且劇吐組發(fā)生小于胎齡兒的風險是無嘔吐組的2.76倍。

2.3 兒童生長發(fā)育的長期影響結局 Nulman［36］等通過對妊娠期惡心、嘔吐是否對胎兒的神經發(fā)育產生影響展開一項研究，結果顯示妊娠期有惡心、嘔吐的孕婦所產嬰兒在非語言智力評分上分數(shù)較高，如圖形記憶。這可能因胎兒在不同激素影響所致。 Ayyavoo等［37］研究顯示，通過對孕期母親患有HG的兒童測血清胰島素耐量試驗結果顯示這些兒童的胰島素敏感性降低，較正常兒童降低20%，基線皮質醇濃度升高22%，且空腹血糖值較高。Mullin等［38］研究指出，妊娠劇吐孕婦出生的兒童患有心理等疾病的幾率較正常兒童大，主要表現(xiàn)為焦慮、行為異常等。HG的發(fā)生可能對兒童生長發(fā)育產生有利或者不利影響，具體結論仍需大量臨床研究證實。

3 小結

綜上所述，HG在亞洲發(fā)生率最高［4］，對母嬰和兒童的長期生長發(fā)育均帶來不利影響。國內對HG的發(fā)病因素研究范圍較局限，僅限與精神心理因素、Hp和HCG水平升高相關；而近年來國外最新研究更多關注于孕前低BMI指數(shù)，孕前痛經，種族遺傳因素，激素水平升高等，而生物學因素是近期熱門話題。我國研究者應積極研究和探索妊娠劇吐的發(fā)病的病因機制，以達未病先防，針對病因對癥治療，有效控制病情惡化。要以社區(qū)人群為基礎，開始前瞻性隊列研究探討HG對妊娠短期和長期影響，為孕期保健及臨床治療提供明確的循證依據(jù)。

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