董佳敏 蔡薇?

·綜述·

同型半胱氨酸與相關(guān)疾病的研究進(jìn)展

董佳敏 蔡薇?

同型半胱氨酸（Hcy）是來(lái)源于甲硫氨酸代謝過(guò)程中的一個(gè)重要中間代謝產(chǎn)物，其生理功能是通過(guò)甲基化作用參與DNA的代謝過(guò)程，葉酸、維生素B6和維生素B12也參與此過(guò)程的調(diào)控。生理水平的Hcy主要取決于飲食和維生素營(yíng)養(yǎng)狀況。但某些遺傳因素、飲食、藥物等也可導(dǎo)致血漿Hcy水平的升高。近年來(lái)，人們對(duì)Hcy代謝及其作用的認(rèn)識(shí)越來(lái)越深入。本文就高同型半胱氨酸血癥引起的相關(guān)疾病及其機(jī)制的研究進(jìn)展作一綜述。

1 同型半胱氨酸的代謝

人體內(nèi)的Hcy主要由飲食攝取的蛋氨酸在肝臟、肌肉和其他一些組織中脫甲基而形成。血液中含有3種形態(tài)的Hcy，即Hcy、同型胱氨酸、Hcy-胱氨酸二硫化合物。體內(nèi)的Hcy代謝主要包括以下幾種方式：（1）重甲基化途徑：蛋氨酸合成酶催化，維生素B12作為輔酶，重新甲基化生成蛋氨酸。Hcy+5-甲基四氫葉酸→蛋氨酸+四氫葉酸。（2）甲基化的替代途徑：甜菜堿提供甲基，甜菜堿-同型半胱氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶催化，在肝臟完成代謝。Hcy+甜菜堿→蛋氨酸+二甲基甘氨酸。以上兩條途徑均屬于蛋氨酸循環(huán)。在轉(zhuǎn)甲基之前，蛋氨酸先合成甲基高度活化的S-腺苷蛋氨酸（SAM），SAM再將甲基轉(zhuǎn)移給其他物質(zhì)使其甲基化，而本身變?yōu)镾-腺苷同型半胱氨酸（SAH）。SAH可以進(jìn)一步脫去腺苷而生成Hcy。Hcy生成后有以上兩條通路甲基化生成蛋氨酸，從而完成蛋氨酸循環(huán)。由此可見(jiàn)，蛋氨酸循環(huán)的重要生理意義在于提供甲基以合成多種生理活性蛋白質(zhì)。（3）與絲氨酸縮合反應(yīng)：Hcy+絲氨酸→胱硫醚+H2O。此反應(yīng)由胱硫醚β-合成酶催化，維生素B6作為輔酶。生理?xiàng)l件下此反應(yīng)是不可逆的。胱硫醚繼而在γ-胱硫醚酶作用下生成半胱氨酸和α-酮丁酸。（4）Hcy在金屬離子（Fe3+或Cu2+）存在情況下，可自身氧化生成Hcy、同型胱氨酸等硫化合物及H2O2。（5）釋放到細(xì)胞外液。這部分Hcy反映其生成和代謝之間的平衡關(guān)系。

2 同型半胱氨酸的致病機(jī)理

同型半胱氨酸分子中的巰基具有高度的反應(yīng)性，參與氧化還原反應(yīng)和引起氧化應(yīng)激［1］。目前對(duì)Hcy的致病機(jī)制方面已經(jīng)有了較為深入的研究，主要的觀點(diǎn)有：（1）Hcy通過(guò)產(chǎn)生超氧化物及過(guò)氧化物，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，改變凝血因子功能，增加血栓形成傾向。（2）Hcy的活化形式可促使血小板聚集，并可與載脂蛋白B形成致密的復(fù)合物，易于被血管壁巨噬細(xì)胞吞噬，引起血管壁脂肪堆積。（3）Hcy能增強(qiáng)其它心血管疾病危險(xiǎn)因素（如：膽固醇、高血壓及吸煙）對(duì)心血管的損害。

3 同型半胱氨酸與相關(guān)疾病

3.1 心血管疾病 國(guó)內(nèi)外臨床及實(shí)驗(yàn)資料表明，高Hcy血癥與冠心病具有明顯的相關(guān)性，血漿Hcy水平與冠狀動(dòng)脈病變程度及預(yù)后有關(guān)［2］。通過(guò)冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平與冠狀動(dòng)脈阻塞的支數(shù)呈正相關(guān)，血漿Hcy水平越高，其冠狀動(dòng)脈阻塞的支數(shù)越多。Nygard等測(cè)定587例經(jīng)冠廈門(mén)市動(dòng)脈造影證實(shí)為冠心病患者的基礎(chǔ)血漿Hcy濃度并隨訪平均4.6年，以≤9μmol/L為正常值分組比較，發(fā)現(xiàn)9～15μmol/L組病死率比正常組高1.9倍，15～20μmol/L組高2.8倍，＞20μmol/L組高4.5倍［3］。Mayer等應(yīng)用血管內(nèi)超聲技術(shù)發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy水平與冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊數(shù)目多少有關(guān)，血漿Hcy＜11μmol/L的患者，冠狀動(dòng)脈內(nèi)斑塊少于高Hcy血癥的患者［4］。因此在冠狀動(dòng)脈疾病的患者中，血漿總Hcy水平是一個(gè)獨(dú)立的死亡預(yù)測(cè)因素。

3.2 腦血管病 目前腦卒中已成為全球第二大致死原因［5］。研究發(fā)現(xiàn)，高Hcy能增加卒中的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)前瞻性的薈萃分析資料表明，Hcy與卒中存在因果關(guān)系，Hcy每升高5μmol/ L，卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%，而Hcy每降低3μmol/L，卒中風(fēng)險(xiǎn)將減少24%［6］。此后亦有研究發(fā)現(xiàn)，血漿Hcy濃度升高與急性缺血性腦卒中預(yù)后不良有關(guān)。一項(xiàng)前瞻性研究收集189例急性腦梗死患者，通過(guò)改良版的Rankin評(píng)分評(píng)估卒中預(yù)后情況，結(jié)果表明，Hcy是預(yù)測(cè)急性腦缺血性卒中短期預(yù)后和病死率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素［7］。Naess等的隊(duì)列研究指出，高Hcy使年輕人缺血性腦卒中的病死率增加1.04倍［8］。由此可知，Hcy不僅可增加卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還可影響卒中患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸。

3.3 肺栓塞 研究表明，高Hcy血癥（＞20μmol/L）使深靜脈血栓的危險(xiǎn)性明顯增大，可能是進(jìn)一步發(fā)展為肺動(dòng)脈栓塞的病因，高Hcy血癥可使深靜脈血栓發(fā)生率增加4倍［9］。高Hcy是我國(guó)漢族人群肺血栓栓塞癥（PTE）發(fā)病的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因子，降低Hcy可降低國(guó)人靜脈血栓栓塞癥（VTE）的危險(xiǎn)。

3.4 自身免疫性疾病 風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎是一種常見(jiàn)的自身免疫疾病，表現(xiàn)為慢性炎性關(guān)節(jié)疾病。目前，不僅在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中，在其他自身免疫性疾病如多發(fā)性硬化患者中，血漿同型半胱氨酸的水平也增高，并且有證據(jù)表明同型半胱氨酸的升高與自身免疫反應(yīng)密切相關(guān)，這些都是最近研究的熱點(diǎn)。同型半胱氨酸可能是自身免疫應(yīng)答的啟動(dòng)因素，因而和血管疾病的發(fā)展和自身免疫性疾病的發(fā)生相關(guān)。不同研究者進(jìn)行的許多不同的研究已經(jīng)證實(shí)同型半胱氨酸的作用。盡管同型半胱氨酸在免疫炎癥活化中發(fā)揮的持久性的作用沒(méi)有完全闡明，但該機(jī)制很可能是復(fù)雜的。升高的同型半胱氨酸還是一種促炎和免疫刺激分子。同型半胱氨酸的促炎作用和免疫調(diào)節(jié)功能已經(jīng)被一些包括分子光譜分析在內(nèi)的體外血管細(xì)胞類型研究被證實(shí)。較多學(xué)者也證實(shí)同型半胱氨酸能夠加強(qiáng)單核細(xì)胞趨化性進(jìn)入血管壁。Lazzerini等發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)中同型半胱氨酸起到促進(jìn)炎癥過(guò)程的作用，同時(shí)在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者滑膜液中約有10μmol/L的同型半胱氨酸［10］?？傮w上看，上面提及到的證據(jù)強(qiáng)有力的證明同型半胱氨酸能激活免疫系統(tǒng)同時(shí)促進(jìn)炎癥過(guò)程。高同型半胱氨酸血癥與一些風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的臨床特征有關(guān)。在37例風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中，同型半胱氨酸水平增高與血沉和C反應(yīng)蛋白（反應(yīng)炎性過(guò)程）水平殘疾評(píng)分、疼痛的程度以及腫脹和痛苦的關(guān)節(jié)數(shù)量有一定的關(guān)聯(lián)［11］。在用大劑量糖皮質(zhì)激素治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸快速降低約26%，同時(shí)在6個(gè)月后的隨訪中發(fā)現(xiàn)這種影響是持久的。西班牙馬德里大學(xué)生化系的研究對(duì)患風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的女性與常人的Hcy值進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)巨大差異?；疾≌叩腍cy值高達(dá)17.3μmol/L，而常人為7.6μmol/L［12］。

3.5 骨骼疾病 美國(guó)和荷蘭分別進(jìn)行的兩項(xiàng)流行病學(xué)研究得到了相同的結(jié)果：含Hcy高的人容易骨折。這兩項(xiàng)結(jié)果已同時(shí)刊登在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。計(jì)4405例（55～91歲）觀察近20年，結(jié)果，高Hcy組與低Hcy組相比，男性的骨折風(fēng)險(xiǎn)為后者的4倍，女性為1.9倍［13］。研究證實(shí)作為骨折風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)的“骨密度”與血中Hcy含量無(wú)關(guān)。研究還顯示，老年人骨折中19%是由高Hcy引起的，高于“骨密度低”（13%），也就是說(shuō)，與使用提高骨密度的藥物相比，利用維生素B類藥物降低血Hcy可能會(huì)有更好的骨折預(yù)防效果。Hcy阻礙骨膠原這種纖維狀蛋白質(zhì)形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的作用可能就是高Hcy者容易骨折的原因。因?yàn)?，在人體骨格中的大腿骨和手腕等部位，這種“骨膠原網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)”是人體保持骨骼強(qiáng)度所不可缺少的。

3.6 神經(jīng)退行性疾病 弗明漢醫(yī)學(xué)研究中心對(duì)1092例（＞76歲）追蹤調(diào)查8年Hcy值，結(jié)果：tHcy＞14μmol/L，患老年性癡呆的危險(xiǎn)性增加1.8倍，患多異古怪癡呆發(fā)生率增加1.6倍［14］；英國(guó)OPTIMA項(xiàng)目研究發(fā)現(xiàn)：同型半胱氨酸水平＞11.2μmol/L的患者，3年后隨訪，發(fā)現(xiàn)其大腦顳葉（包括海馬）快速萎縮［15］。阿爾茲海默癥（Alzheimer's Disease）又稱初期老年性癡呆，因缺乏葉酸引起高Hcy血癥引起。高Hcy能夠通過(guò)血管疾病、淀粉毒性或者對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的直接毒性，升高早老性癡呆的發(fā)病率。

4 小結(jié)

綜上所述，Hcy是心腦血管疾病、自身免疫性疾病等諸多疾患的一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。盡管其致病的確切機(jī)制還未十分清楚，但相信隨著科技的發(fā)展，人們對(duì)Hcy及相關(guān)疾病的認(rèn)識(shí)及防治必然也會(huì)提高到一個(gè)新的水平。

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215006 江蘇省蘇州市立醫(yī)院本部

*通信作者