陳克能

從第八版UICC／AJCC的TNM分期看Ⅳ期肺癌的異質(zhì)性

陳克能

肺癌，轉(zhuǎn)移； TNM分期； 第八版

通常情況下，肺癌發(fā)生轉(zhuǎn)移后就被視為不可治愈性疾病。肺癌一旦出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，國際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control，UICC）／美國癌癥聯(lián)合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）的肺癌TNM分期系統(tǒng)就將其統(tǒng)一定義為M1期。然而，隨著經(jīng)驗的積累，發(fā)現(xiàn)即便是同為轉(zhuǎn)移的患者，其轉(zhuǎn)歸及預(yù)后卻各不相同。此類患者是否能得到更合適的治療，是值得我們思考的問題。第八版TNM分期將肺癌轉(zhuǎn)移分別定義為同側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移或?qū)?cè)肺轉(zhuǎn)移的M1a、單個遠處器官單發(fā)轉(zhuǎn)移的M1b及單個遠處臟器多處轉(zhuǎn)移或多個臟器轉(zhuǎn)移的M1c，有著極其重要的臨床意義，預(yù)后好壞依次為M1a好于M1b，M1b好于M1c［1］，本文就此做一綜述。

一、肺癌的肺內(nèi)轉(zhuǎn)移（M1a）

第八版分期對于肺癌肺內(nèi)轉(zhuǎn)移沿用了IASLC第7版分期的定義，當主病灶被診斷為“肺癌”時，其余次要病灶若與主病灶的關(guān)系明確為轉(zhuǎn)移，則根據(jù)次要病灶出現(xiàn)的部位依次命名為：同側(cè)同一肺葉時為T3，同側(cè)不同肺葉時為T4，對側(cè)肺肺轉(zhuǎn)移時診斷為M1a［2］。Rami－Porta等［3］對國際肺癌研究協(xié)會（The International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）第七版TNM分期的數(shù)據(jù)進行深入分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)100 869例非小細胞肺癌中具有詳細分期資料可以定義為同一肺葉轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的T3期患者為363例，主病灶伴同側(cè)不同肺葉轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的T4期患者為180例，主病灶伴對側(cè)肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的M1a期患者為146例；其5年生存率分別為28%、22%和2%?？梢姵霈F(xiàn)肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的肺癌患者的生存情況為T3好于T4，而T4好于M1a。Zell等［4］回顧性分析了美國1999年至2003年間“監(jiān)測、流行病學(xué)與最終結(jié)果（Surveillance，Epidemiology and End Results，SEER）”數(shù)據(jù)庫中的27 435例非小細胞肺癌患者的生存情況，其中主病灶伴同側(cè)同一肺葉轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的T3期患者為633例，中位生存期為21個月；主病灶伴同側(cè)不同肺葉轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的T4期患者為1 120例，中位生存期為12個月；主病灶伴對側(cè)肺轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的M1a期患者為1 890例，中位生存期為7個月。此研究的生存分析結(jié)果與IASLC的結(jié)果類似。值得一提的是來自IASLC和SEER的數(shù)據(jù)，不僅包括來源于外科治療的結(jié)果，同時也包括了其他非外科治療，如內(nèi)科治療和放療等的數(shù)據(jù)。若對此類患者在全身治療的大背景下施以適當?shù)?、更積極的局部治療，如手術(shù)治療，其療效又當如何是值得期待的問題。對此類患者的局部治療是否存在治療不足的可能也是需要進一步研究的課題。

二、肺內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)診斷的挑戰(zhàn)

隨著低劑量螺旋CT篩查的應(yīng)用及普及，肺部多發(fā)結(jié)節(jié)的檢出率逐年升高，尤其是亞洲人群的檢出率急劇升高［5］。對這類特殊人群如何做出個體化的治療決策是擺在當今肺癌工作者面前的巨大挑戰(zhàn)。肺部多發(fā)結(jié)節(jié)良惡性判定已屬不易，若為惡性，相互間的關(guān)系是多原發(fā)癌抑或是互為轉(zhuǎn)移就更加難以判定，從而對分期和治療帶來很大的困擾。

實際上，肺內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)TNM分期的歸屬曾經(jīng)有過許多次變化。第一版至第三版TNM分期將肺內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)均定義為M1。但由于預(yù)后不同，1993年的第四版分期重新將肺內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)區(qū)別來看，即同肺葉轉(zhuǎn)移時定為T3，同側(cè)不同肺葉轉(zhuǎn)移時定為T4。1997年的第五版分期將同肺葉的多發(fā)惡性結(jié)節(jié)定義為T4，不同肺葉（包括同側(cè)和對側(cè)）的多發(fā)惡性結(jié)節(jié)定義為M1。至2010年第七版分期又回到了第四版分期時的定義并沿用至今。不難看出，肺內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)是一類預(yù)后各不相同的特殊肺癌分期，其歸屬仍然有所爭議，主要原因是很難非常清楚地區(qū)別。

鑒于上述原因，Detterbeck等［6］領(lǐng)銜IASLC第八版TNM分期的專家就肺內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)患者相關(guān)數(shù)據(jù)開展了系統(tǒng)全面的回顧，目的是判定肺內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)之間的相互關(guān)系，建立多原發(fā)肺癌和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移的診斷標準，指導(dǎo)臨床進行TNM分期。對于肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)，第八版分期建議應(yīng)根據(jù)臨床影像學(xué)表現(xiàn)及病理學(xué)特征區(qū)分多原發(fā)肺癌和肺內(nèi)轉(zhuǎn)移。多原發(fā)肺癌臨床診斷標準為穿刺活檢顯示不同病灶具有不同的組織學(xué)類型（如一處病灶為鱗癌，而另一處病灶為腺癌）；臨床相對診斷標準包括：影像學(xué)表現(xiàn)或代謝攝取不同、分子標志物類型（驅(qū)動基因突變）不同、生長速度不同（若新舊影像資料可獲取并做對比）、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或全身轉(zhuǎn)移。多原發(fā)肺癌病理診斷標準包括組織學(xué)類型不同（如分別為鱗癌和腺癌）、組織學(xué)形態(tài)不同、鱗癌病灶為原位癌；病理相對診斷標準（需結(jié)合臨床因素綜合考慮）包括：分子標志物類型不同、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或全身轉(zhuǎn)移。肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)互為轉(zhuǎn)移的臨床診斷標準為比較基因組學(xué)雜交試驗證實突變位點相同；臨床相對診斷標準包括：影像學(xué)特征相同、生長速度相同（若新舊影像資料可獲取并做對比）、明確有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或全身轉(zhuǎn)移、分子標志物類型（驅(qū)動基因突變）相同。肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)互為轉(zhuǎn)移的病理診斷標準為比較基因組學(xué)雜交試驗證實突變位點相同；病理相對診斷標準（需結(jié)合臨床因素綜合考慮）包括：組織學(xué)形態(tài)相同、分子標志物類型相同、明確存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或全身轉(zhuǎn)移。此外，肺內(nèi)次要病灶診斷為腫瘤結(jié)節(jié)（肺內(nèi)轉(zhuǎn)移）的臨床標準包括：主病灶為典型實體性肺癌，次要病灶具有與主病灶相似的實體性特征或具有相同的組織學(xué)類型（無論病灶是否經(jīng)穿刺活檢，無論是否存在胸腔外轉(zhuǎn)移，只需臨床高度懷疑組織學(xué)相符即可）。但同時需符合以下2個條件：結(jié)節(jié)被除外多原發(fā)肺癌；結(jié)節(jié)非多灶性的磨玻璃樣或貼壁樣肺癌（ground glass／lepidic，GG／L）或肺炎性肺癌（pneumonic－type of lung cancer）。肺內(nèi)次要病灶診斷為腫瘤結(jié)節(jié)（肺內(nèi)轉(zhuǎn)移）的病理標準包括：次要病灶與主病灶具有相似的組織學(xué)特征，但同時需符合以下2個條件：結(jié)節(jié)被除外多原發(fā)肺癌，結(jié)節(jié)非多灶性的貼壁樣為主型肺癌（lepidic predominant adenocarcinoma，LPA）、微浸潤腺癌（minimally invasive adenocarcinoma，MIA）及原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）。

肺部多發(fā)性結(jié)節(jié)性質(zhì)診斷明確后，方可對其作出正確的TNM分期。對于肺內(nèi)多發(fā)性結(jié)節(jié)為第二原發(fā)肺癌或多原發(fā)癌，分期時應(yīng)對每個病灶分別作出獨立的T、N及M分期；而若肺內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)為轉(zhuǎn)移，按結(jié)節(jié)距主病灶的距離分類：兩者位于同一肺葉者為T3，同側(cè)不同肺葉者為T4，對側(cè)肺轉(zhuǎn)移者為M1a，所有病灶共有同一N分期和M分期。

三、肺癌的寡轉(zhuǎn)移（oligometastasis）（M1b）

1889年英國外科醫(yī)生Stephen Paget［7］對乳腺癌患者尸體解剖的數(shù)據(jù)進行歸納分析后提出了轉(zhuǎn)移的“種子與土壤學(xué)說”，即特定的腫瘤細胞（種子）傾向于轉(zhuǎn)移到特定的組織器官（土壤），只有受納器官具有理想的環(huán)境（土壤）時，腫瘤細胞（種子）才會定植生長，從而成功形成轉(zhuǎn)移?！巴寥琅c種子學(xué)說”是轉(zhuǎn)移機制的經(jīng)典學(xué)說，這一理論的精髓在近200年內(nèi)得以逐漸豐滿與發(fā)展，其重點的思想是脫落的腫瘤細胞只有在適當?shù)钠鞴僬业胶线m的微環(huán)境才能夠形成轉(zhuǎn)移。這就如同非小細胞肺癌雖可轉(zhuǎn)移至全身各個部位，但常見的轉(zhuǎn)移部位為肝、腦、骨及腎上腺一樣。

1995年，Hellman及Weichselbaum［8］共同提出“寡轉(zhuǎn)移”的概念，是指腫瘤轉(zhuǎn)移生長條件尚未完全成熟時所導(dǎo)致的轉(zhuǎn)移數(shù)量及部位均較局限的階段，且能夠穩(wěn)定相當長的時間。此后，寡轉(zhuǎn)移的概念不斷演變。Pagani等［9］將寡轉(zhuǎn)移定義為局限于單一器官的孤立性或少數(shù)幾個轉(zhuǎn)移病灶。Weichselbaum等［10］對寡轉(zhuǎn)移理解為腫瘤轉(zhuǎn)移能力有限，化療有效時不會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，寡轉(zhuǎn)移灶可能來源于對化療耐藥的克隆。Trait等［11］提出了誘導(dǎo)性寡轉(zhuǎn)移的概念，即寡轉(zhuǎn)移灶來源于全身化療殺滅大部分微轉(zhuǎn)移灶后存活的少數(shù)耐藥性克隆或是化療無法起效的部位。Niibe等［12］提出寡復(fù)發(fā)的概念，即原發(fā)灶控制良好的情況下出現(xiàn)的局限性轉(zhuǎn)移。此外，Niibe等［13］對寡轉(zhuǎn)移的概念進一步延伸，將其分為同時性寡轉(zhuǎn)移和異時性寡轉(zhuǎn)移，前者是指原發(fā)灶確診時就已經(jīng)存在寡轉(zhuǎn)移病灶，提示原發(fā)灶生物學(xué)侵襲性強；后者是指原發(fā)灶治療后一段時間方才出現(xiàn)寡轉(zhuǎn)移灶，但原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶出現(xiàn)的間隔時間尚無統(tǒng)一標準。Palma等［14］提出寡進展的概念，即指轉(zhuǎn)移灶全身化療控制有效的情況下出現(xiàn)的少數(shù)病灶進展?？v觀上述概念，我們可以看出，寡轉(zhuǎn)移將“土壤與種子學(xué)說”理論引向深入，寡轉(zhuǎn)移是指腫瘤侵襲性比較溫和的一段時期，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目有限且轉(zhuǎn)移器官具有特異性，是介于局限性原發(fā)灶與廣泛性轉(zhuǎn)移播散之間的一個過渡狀態(tài)。有人認為寡轉(zhuǎn)移來源于微轉(zhuǎn)移，此時腫瘤細胞具有器官特異性，但尚無全身播散的能力。因此，寡轉(zhuǎn)移概念強調(diào)腫瘤負荷的局限性和可控性，突顯了治療時機的重要性，決定了局部治療的臨床意義。

Gray等［15］的研究納入66例非小細胞肺癌伴有孤立性腦轉(zhuǎn)移（腦轉(zhuǎn)移灶個數(shù)局限為1～4個且臨床評估可手術(shù)切除）的患者，其中38例行原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶切除，28例行原發(fā)灶切除及轉(zhuǎn)移灶放療，結(jié)果顯示中位生存期手術(shù)組為26個月，放療組為10個月，差異具有顯著性意義（P＝0．009）；2年生存率手術(shù)組為54%，放療組為26%，差異同樣具有顯著性意義（P＝0．032）。因此，研究者認為非小細胞肺癌患者如果原發(fā)灶及腦部寡轉(zhuǎn)移灶均可切除，若腦部有癥狀則應(yīng)先行開顱切除腦轉(zhuǎn)移灶，然后行肺切除術(shù)；若腦轉(zhuǎn)移瘤散在多發(fā)導(dǎo)致手術(shù)無法全部切除則應(yīng)行全腦放療。Mercier等［16］在1989年至2006年間共手術(shù)治療26例非小細胞肺癌伴孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移的患者，其中6例為同時性腎上腺轉(zhuǎn)移，20例為異時性腎上腺轉(zhuǎn)移。所有患者均行原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶完整性切除，總體5年生存率為31%，10年生存率達21%?？梢?，非小細胞肺癌伴孤立性腎上腺轉(zhuǎn)移行原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶完整切除后可獲得較好的遠期生存。事實上，Eberhardt等［1］對IASLC第八版分期納入的總數(shù)多達10萬例中的M期患者的生存期進行分層分析，結(jié)果顯示1 025例具有詳細M分期信息的患者中局限于胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移者324例，中位生存期為29個月；單個遠處器官單發(fā)轉(zhuǎn)移者225例，中位生存期為29個月；單個遠處臟器多處轉(zhuǎn)移者或多個臟器轉(zhuǎn)移者476例，中位生存期為16個月?？梢妴蝹€遠處器官單發(fā)轉(zhuǎn)移的生存更接近于局限于胸腔內(nèi)轉(zhuǎn)移即M1a，但優(yōu)于單個遠處臟器多處轉(zhuǎn)移者或多個臟器轉(zhuǎn)移即M1c。因而IASLC第八版分期建議將M期分為3種亞型，即規(guī)定M1a為局限于胸腔內(nèi)，包括胸膜播散（惡性胸腔積液、心包積液或胸膜結(jié)節(jié)）以及對側(cè)肺葉出現(xiàn)癌結(jié)節(jié)；M1b為單個遠處器官單發(fā)轉(zhuǎn)移灶；M1c為單個遠處臟器多處轉(zhuǎn)移或多個臟器轉(zhuǎn)移。TNM分期系統(tǒng)這次對M分期的修訂強調(diào)了肺癌轉(zhuǎn)移的寡轉(zhuǎn)移狀態(tài)，應(yīng)該與多發(fā)轉(zhuǎn)移狀態(tài)區(qū)別對待，為包括手術(shù)治療在內(nèi)的局部治療提供了理論依據(jù)。

四、肺癌的多發(fā)遠處轉(zhuǎn)移（M1c）

IASLC第八版分期將第七版分期中的M1b劃分為M1b和M1c，M1b為單個遠處器官單發(fā)轉(zhuǎn)移灶，即指寡轉(zhuǎn)移；M1c為單個遠處臟器多處轉(zhuǎn)移或多個臟器轉(zhuǎn)移，即多發(fā)遠處轉(zhuǎn)移。Schiller等［17］報道肺癌多發(fā)遠處轉(zhuǎn)移患者的中位生存時間僅為4至6個月。He等［18］將326例發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌患者進一步細分為單發(fā)臟器轉(zhuǎn)移且病灶數(shù)≤3個的患者與單發(fā)臟器轉(zhuǎn)移但病灶數(shù)＞3個或多發(fā)臟器轉(zhuǎn)移的患者，其中前者158例，中位生存時間為15個月；后者168例，中位生存時間為10個月，兩組生存差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．001）。因此，該研究表明肺癌單個臟器多發(fā)轉(zhuǎn)移或多發(fā)臟器轉(zhuǎn)移預(yù)后最差。事實上，Eberhardt等［1］對IASLC第八版分期中1 025例具有詳細M分期的患者進行生存分析，結(jié)果顯示M1c患者的中位生存期僅為16個月，遠低于M1a和M1b的29個月，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0．001）?？梢奙期患者中多發(fā)遠處轉(zhuǎn)移的肺癌患者預(yù)后最差。此外，該研究將M1c期進一步細分為單個臟器多發(fā)轉(zhuǎn)移和多個臟器轉(zhuǎn)移，其中前者229例，后者247例，兩組患者中位生存期無差異（P＝0．38）?？紤]到受樣本量以及分期信息記錄不全的影響，研究者建議在后續(xù)的肺癌數(shù)據(jù)庫中擴大樣本量并應(yīng)該詳細記錄轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目、每個轉(zhuǎn)移灶的最大直徑以及轉(zhuǎn)移器官的數(shù)目。這樣以后的分期中可將M1c進一步劃分亞分類并進行生存分析，從而更加準確地預(yù)測預(yù)后。

綜上不難看出，Ⅳ期肺癌是一大類轉(zhuǎn)歸及預(yù)后異質(zhì)性非常強的腫瘤。Ⅳ期肺癌的診斷及治療需要在多學(xué)科框架下進行個體化設(shè)計，或可更進一步提高遠期療效。

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2016－07－20）

（本文編輯：周珠鳳）

10．3877／cma．j．issn．2095－8773．2016．03．02

國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（“863”計劃，2015AA020403）；北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項經(jīng)費資助（ZYLX201509）；國家自然科學(xué)基金青年基金（81301748）；高等學(xué)校博士學(xué)科點專項科研基金（20130001110108）；北京市科技新星計劃交叉合作課題（xxhz201405）教育部創(chuàng)新團隊發(fā)展計劃（IRT13003）

100142 北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院胸外科

陳克能，Email：chenkeneng＠bjmu．edu．cn

陳克能．從第八版UICC／AJCC的TNM分期看Ⅳ期肺癌的異質(zhì)性［J／CD］．中華胸部外科電子雜志，2016，3（3）：134－137．