鄧根群（綜述） 鄭曉群（審校）

綜述

前列地爾在預(yù)防高?；颊吖诿}介入術(shù)后對(duì)比劑腎病中的應(yīng)用

鄧根群（綜述） 鄭曉群（審校）

對(duì)比劑腎病；前列地爾

目前，伴隨影像醫(yī)學(xué)和心血管介入診療技術(shù)的快速發(fā)展，對(duì)比劑在臨床上的應(yīng)用十分廣泛，對(duì)比劑腎?。╟ontrast induced nephropathy，CIN）的發(fā)生率也相應(yīng)增加，成為醫(yī)院獲得性急性腎損傷的第三位原因[1，2]。臨床上能夠增加CIN發(fā)生的危險(xiǎn)因素包括慢性腎功能不全、糖尿病、血容量不足、多發(fā)性骨髓瘤、過量應(yīng)用對(duì)比劑、高齡[3]。隨年齡增長(zhǎng)引起的機(jī)體生理機(jī)能退化及許多慢性疾病的發(fā)生，都增加了老年患者CIN的發(fā)生率。因此，高齡是增加CIN發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[4]。在一系列的預(yù)防保護(hù)措施應(yīng)用下，CIN仍是老年心臟病介入治療患者所面臨的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。臨床上尚無有效治療CIN的方法，故預(yù)防CIN的發(fā)生尤顯重要。水化療法是當(dāng)前公認(rèn)的經(jīng)典預(yù)防措施[5]。水化療法是保護(hù)腎功能最為簡(jiǎn)單的方法。水化療法可以增加腎血流量，減輕腎髓質(zhì)的缺血，增加尿量，防止腎小管堵塞，預(yù)防CIN引起的腎功能降低和形態(tài)學(xué)變化[6]。但對(duì)于高?；颊?，此方法并不能完全避免CIN的發(fā)生。Solomon[7]的研究發(fā)現(xiàn)，有11%的慢性腎功能不全患者在補(bǔ)液后仍發(fā)生了CIN。因此，有必要探討有效的預(yù)防CIN的藥物。本文就CIN發(fā)病機(jī)制和預(yù)防措施及前列地爾在CIN預(yù)防中的作用作一綜述。

1 CIN定義、發(fā)病機(jī)制及病理改變

CIN診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一，多采用的標(biāo)準(zhǔn)是應(yīng)用含碘對(duì)比劑后2～3天內(nèi)血清肌酐水平較基線水平升高≥25%或0.5 mg/dl（44.2 μmol/L），并排除其他原因所導(dǎo)致的腎功能障礙。確切發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能的機(jī)制如下。

1.1 腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變與CIN 對(duì)比劑（contrast media，CM）對(duì)腎血流動(dòng)力學(xué)的影響是，應(yīng)用CM后首先引起腎血管擴(kuò)張（這一過程較短暫），反射性地誘導(dǎo)內(nèi)皮素等縮血管介質(zhì)釋放，引起腎血管收縮，且該收縮表現(xiàn)為持久性、進(jìn)行性的。這種嚴(yán)重的腎血管收縮必然導(dǎo)致血液由腎髓質(zhì)流向腎皮質(zhì)，最終造成髓質(zhì)缺血。

1.2 CM對(duì)腎小管的毒性作用 CM導(dǎo)致腎小管直接性與繼發(fā)性損傷。直接性損傷表現(xiàn)為CM對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的毒性作用，腎近端小管是最常見損害靶點(diǎn)，其對(duì)外來侵襲較為敏感。

CM可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣離子超載和三磷酸腺苷（ATP）減少，引起細(xì)胞膜通透性減低和細(xì)胞間緊密連接的重新分布，甚至造成腎小管細(xì)胞剝離。

CM對(duì)腎小管細(xì)胞的毒性作用不僅與CM的滲透壓有關(guān)，還與CM的分子結(jié)構(gòu)、黏滯性和電離度等因素有關(guān)。CM對(duì)腎小管的繼發(fā)性損害主要表現(xiàn)在缺血和缺氧損傷兩方面。

1.3 CM與氧自由基損傷 氧化應(yīng)激反應(yīng)中氧自由基的介導(dǎo)在CIN的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用?；钚匝酰≧OS）在氧化應(yīng)激過程中所起重要作用，主要是ROS與組織蛋白的某些氨基酸殘基親和力較強(qiáng)，結(jié)合后使蛋白質(zhì)容易水解、聚合、交聯(lián)，進(jìn)而引起細(xì)胞結(jié)構(gòu)及功能異常。

1.4 免疫因素 研究表明，CIN與自身免疫反應(yīng)存在一定聯(lián)系。一般認(rèn)為CM可以作為過敏原進(jìn)入機(jī)體，并誘導(dǎo)機(jī)體形成與之相對(duì)應(yīng)的抗體，二者結(jié)合成抗原抗體復(fù)合物。該復(fù)合物沉積于腎單位，導(dǎo)致腎臟產(chǎn)生免疫相關(guān)性炎癥反應(yīng)，以此方式參與CIN的形成。

2 流行病學(xué)和危險(xiǎn)因素

一般情況下，普通人群CIN發(fā)生率很低，不足1%，但伴有危險(xiǎn)因素的患者CIN發(fā)生率明顯升高。

2.1 基礎(chǔ)腎功能不全 腎功能不全患者CM清除緩慢（較腎功能正常者延長(zhǎng)14～82 h），擴(kuò)血管反應(yīng)降低，對(duì)CIN的發(fā)生、發(fā)展起著重要作用，是CIN的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

一項(xiàng)對(duì)7586例經(jīng)皮冠脈介入治療（PCI）后患者的研究中，血肌酐176.8～256.4 mol/L的患者CIN發(fā)生率為22.4%，血肌酐大于265.2μmol/L時(shí)發(fā)生率為30.6%，而血肌酐小于97.2 pmol/L的患者CIN發(fā)生率僅為2.4%。

美國(guó)國(guó)家腎臟病基金會(huì)制定的腎臟病患者預(yù)后及生存質(zhì)量指導(dǎo)（K/DOQI）建議臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)估算腎小球?yàn)V過率（eGFR）的計(jì)算公式［腎臟病飲食調(diào)整研究公式（MDRD公式）］評(píng)估腎小球?yàn)V過率。

2.2 糖尿病 絕大部分研究顯示糖尿病是CIN發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近一項(xiàng)對(duì)570例行PCI術(shù)的基礎(chǔ)腎功能正常（血肌酐＜114.92 pmol/L）患者的研究顯示，糖尿病患者CIN的發(fā)生率為12.3%，較健康人高，且更易出現(xiàn)少尿并需透析支持。另有研究表明，糖尿病患者CIN發(fā)生率為5.7%～29.4%，腎功能正常且不存在其他危險(xiǎn)因素時(shí)，其發(fā)病率與非糖尿病者一樣。

2.3 CM因素 CM的種類，給藥的劑量、頻率及途徑均可對(duì)CIN的發(fā)生率產(chǎn)生影響。一項(xiàng)薈萃分析表明，高滲CM高?；颊弑鹊蜐BCM高?；颊逤IN發(fā)生率更高。

2006年的國(guó)際對(duì)比劑腎病專家共識(shí)（CINCPW）認(rèn)為，高?；颊叽髣┝渴褂肅M（大于100 ml）會(huì)導(dǎo)致更高比例的CIN；并認(rèn)為不存在用量的閡值，即使20～30 ml的CM對(duì)于極高?；颊咭部蓪?dǎo)致CIN。臨床上可通過參考Ciganoa計(jì)算公式，最大推薦CM用量=5 mix體質(zhì)量（kg）/基礎(chǔ)血肌酐指導(dǎo)用量。

2.4 其他危險(xiǎn)因素 包括近期使用某些藥物（如利尿劑、非甾體類藥物及二甲雙胍等）、有效血容量減少（充血性心力衰竭、腎病綜合征、肝硬化、低血壓、脫水）、內(nèi)皮細(xì)胞功能損害（高齡、動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、高脂血癥、吸煙）、貧血、低蛋白血癥、代謝綜合征等。

3 預(yù)防措施

3.1 非藥物措施 迄今為止，CIN一旦發(fā)生尚無有效對(duì)策。對(duì)于CIN的預(yù)防措施目前主要包括以下三個(gè)方面：基礎(chǔ)腎功能評(píng)估、水化、控制對(duì)比劑劑量等，其中水化治療的效果得到了臨床工作的認(rèn)可。目前國(guó)內(nèi)外指南大多給出了預(yù)防對(duì)比劑腎病的水化建議：根據(jù)2011年的《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)指南》推薦，在血管造影和（或）血管成形術(shù)前后進(jìn)行水化是降低對(duì)比劑腎?。–IN）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最有效的措施。同樣，歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)推薦主要的CIN預(yù)防措施是確保足夠的水化。我國(guó)《對(duì)比劑腎病中國(guó)專家共識(shí)》也指出，如果患者不能通過口服方法進(jìn)行水化，則應(yīng)考慮在對(duì)比劑給藥前6～12小時(shí)、給藥后4～12小時(shí)給予水化，即采取靜脈輸注0.9%生理鹽水100 ml/h。而對(duì)比劑的用量推薦：最大對(duì)比劑用量=5 ml×體重（kg）/Scr（mg/dl）。復(fù)雜病例可分期行PCI，兩次間隔最好超過2周，避免短時(shí)間內(nèi)使用大劑量對(duì)比劑。

預(yù)防CIN的措施還有:停用腎毒性藥物，包括雙胍類降糖藥、非甾體抗炎藥（NSAID）、兩性霉素B、氨基糖苷類、他克莫司和環(huán)孢霉素A等；合理使用對(duì)比劑（選用低滲或等滲非離子型造影劑），必要時(shí)透析。

3.2 預(yù)防性藥物

3.2.1 既往藥物措施 目前已有多個(gè)藥物用于預(yù)防CIN。有研究表明，他汀類藥物可通過改善內(nèi)皮功能等作用減少CIN的發(fā)生。N-乙酰半胱氨酸和維生素C可以防止冠狀動(dòng)脈造影或介入的高風(fēng)險(xiǎn)患者發(fā)生造影劑腎病。近年研究證實(shí)，茶堿、多巴胺、速尿等對(duì)CIN沒有防治作用。

3.2.2 前列地爾的作用 目前很多研究表明，靜脈應(yīng)用前列腺素可以有效降低CIN的發(fā)生率[8,9]。其主要機(jī)制與CIN發(fā)生時(shí)前列腺素減少引起生理血管收縮/舒張平衡紊亂有關(guān)[10]。前列地爾是一種外源性的前列腺素，可以引起腎臟血管舒張，改善腎臟血流灌注，改善腎小球內(nèi)高壓和血液高凝狀態(tài)，抑制血小板聚集和動(dòng)脈粥樣硬化，減少尿蛋白[6]。多項(xiàng)研究表明，前列地爾對(duì)防治急性腎損傷有一定作用。前列地爾對(duì)CIN有預(yù)防作用，能夠有效降低行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的患者發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)擬行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)的患者可通過應(yīng)用前列地爾減少CIN的發(fā)生。與單純水化相比，常規(guī)水化加前列地爾聯(lián)合應(yīng)用對(duì)老年患者冠脈介入術(shù)后對(duì)比劑腎病有預(yù)防和保護(hù)作用，可明顯降低對(duì)比劑腎病的發(fā)生率[10-12]。Miao等[13]報(bào)道，將370例年齡大于70歲的老年行冠脈介入治療患者，隨機(jī)分為術(shù)前前列地爾靜注組和100 ml鹽水靜注對(duì)照組，發(fā)現(xiàn)前列地爾在不常規(guī)水化的情況下較對(duì)照組顯著減少了CIN的發(fā)生。Franz等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，口服前列腺素E1制劑聯(lián)合碳酸氫鈉較生理鹽水顯著降低CIN的發(fā)生。但是，以上研究的樣本量較小，目前缺乏大樣本關(guān)于常規(guī)水化療法和前列地爾聯(lián)合應(yīng)用在老年患者冠心病介入術(shù)后對(duì)比劑腎病中影響的研究。而且臨床上行冠脈介入術(shù)的老年患者大多合并心功能不全，限制了水化療法在預(yù)防此類患者CIN的發(fā)生中的應(yīng)用。再者，在目前急診PCI逐漸普及的時(shí)代，由于時(shí)間原因也限制了水化的應(yīng)用。因此，進(jìn)一步研究前列地爾對(duì)老年患者PCI術(shù)后對(duì)比劑腎病的影響，并比較其與常規(guī)水化的差異，為心功能不全老年患者及急診PCI術(shù)后對(duì)比劑腎病的預(yù)防和治療開辟新的篇章。

4 總結(jié)

CIN是CM臨床應(yīng)用中的主要并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明了。如何降低及治療CIN尚存在異議，證據(jù)不充分。高度重視對(duì)CIN的預(yù)防最為重要：①術(shù)前認(rèn)真評(píng)價(jià)CIN急性腎損傷的危險(xiǎn)因素；②對(duì)于CIN急性腎損傷危險(xiǎn)性增加的患者，使用低劑量的低滲、等滲碘CM，避免高滲碘制劑；③靜脈等張的氯化鈉溶液水化有利于CIN預(yù)防；④對(duì)于高?；颊?，可嘗試前列地爾靜注聯(lián)合水化，不建議為了清除CM而進(jìn)行預(yù)防性的間斷的血液透析或血液濾過；⑤使用CM后3～5天的CIN達(dá)到高峰。避免短時(shí)間反復(fù)造影使用對(duì)比劑。

［1］陳會(huì)娟，楊旭明.對(duì)比劑腎病的研究進(jìn)展.中國(guó)心血管病研究，2011，9：527.

［2］Nash K，Hafeez A，Hou S.Hospital-acquired renal insufficiency.Am J Kidney Dis，2002，39：930-936.

［3］Gleeson TG，Bulugahapitiya S.Contrast-induced nephropathy. AJR Am J Roentgenol，2004，183：1673-1689.

［4］Sudarsky D，Nikolsky E.Contrast-induced nephropathy in interventional cardiology.Int J Nephrol Renovasc Dis，2011，4：85-99.

［5］劉勇，譚寧，陳玉怡，等．不同劑量阿托伐他汀對(duì)慢性腎病患者行冠狀動(dòng)脈介入治療后對(duì)比劑腎病的影響．中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2011，19：218-222．

［6］熊寧，彭志群，劉俊，等.前列地爾注射液預(yù)防對(duì)比劑腎病的有效性研究.中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2014，22：89-91.

［7］Solomon R.Preventing contrast-induced nephropathy：problems，challenges and future directions.BMC medicine，2009，7：24.

［8］Koch JA，Plum J，Grabensee B，et al.Prostaglandin E1：a new agent for the prevention of renal dysfunction in high risk patients caused by radiocontrast media.Nephrology Dialysis Transplantation，2000，15：43-49.

［9］Sketch Jr MH.Prostaglandin E-1 Study Group.Prevention of contrast media-induced renal dysfunction with prostaglandin E-1 a randomized，double-blind，placebo-controlled study.Am J Ther，2001，8：155-162.

［10］Xu RH，Ma GZ，Cai ZX，et al.Combined use of hydration and alprostadil for preventing contrast-induced nephropathy following percutaneous coronary intervention in elderly patients. Experimental and therapeutic medicine，2013，6：863-867.

［11］李學(xué)彬，白秉學(xué)，李曉麗.水化加前列地爾對(duì)老年患者介入術(shù)后腎損傷的保護(hù)作用.中華老年心腦血管病雜志，2011，13：344-346.

［12］Li WH，Li DY，Qian WH，et al.Prevention of contrastinduced nephropathy with prostaglandin E1 in high-risk patients undergoing percutaneous coronary intervention.International urology and nephrology，2014，46：781-786.

［13］Miao Y，Zhong Y，Yan H，et al.Alprostadil plays a protective role in contrast-induced nephropathy in the elderly. International urology and nephrology，2013，45：1179-1185.

［14］Franz RW，Hinze SS，Knapp ED，et al.Oral prostaglandin e1 in combination with sodium bicarbonate and normal saline in the prevention of contrast-induced nephropathy：a pilot study.The International journal of angiology：official publication of the International College of Angiology，Inc，2011，20：229.

Effect of Alprostadil injection on contrast induced nephropathy in high risk group after coronary intervention

Contrast induced nephropathy；Alprostadil

北京力生心血管健康基金會(huì)領(lǐng)航基金項(xiàng)目（項(xiàng)目編號(hào)：LHJJ20142511）

116033 遼寧省大連市，大連市中心醫(yī)院心內(nèi)四科

10．3969/j．issn．1672－5301．2016．02．005

R692

A

1672-5301（2016）02-0113-03

2015-09-16）