胡燦 金建偉 芮鑫淼 陳柳瑩 陳宜濤★

JAK-STAT通路在胃癌致病及治療中的作用

胡燦 金建偉 芮鑫淼 陳柳瑩 陳宜濤★

JAK-STAT信號(hào)通路主要由酪氨酸激酶相關(guān)受體（tyrosine kinase associated receptor）、STAT轉(zhuǎn)錄因子（signal transducer and activator of transcription）以及JAK酪氨酸激酶（Janus kinase）構(gòu)成。在細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)、分化、凋亡及免疫等方面發(fā)揮重要作用［1，2］。生理狀態(tài)下，JAK-STAT通路的激活快速而短暫，而在人類腫瘤細(xì)胞株及原位腫瘤中，JAK-STAT通路則持續(xù)激活［2］，持續(xù)活化的STATs（尤其是STAT3）通過(guò)刺激細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡導(dǎo)致腫瘤的形成［3］。研究發(fā)現(xiàn)，RNA干擾靶向抑制STAT3或STAT3的顯性失活均能有效抑制腫瘤的增殖［4，5］。因此，試圖通過(guò)減弱JAK-STAT信號(hào)通路的傳導(dǎo)抑制腫瘤的增殖成為研究熱點(diǎn)［6］。胃癌發(fā)病在我國(guó)呈逐年上升趨勢(shì)，隨著致病機(jī)制的深入研究，發(fā)現(xiàn)STAT3在胃癌患者中存在持續(xù)性激活，而且JAK-STAT信號(hào)通路與胃癌的增殖分化、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移以及治療預(yù)后密切相關(guān)［7］。本文就JAK-STAT信號(hào)通路在胃癌發(fā)病中所起的作用以及藥物研發(fā)現(xiàn)狀進(jìn)行分析，以期為胃癌治療和干預(yù)提供借鑒。

1 JAK-STAT信號(hào)通路的信號(hào)

JAK-STAT信號(hào)通路參與人體多種生命活動(dòng)，通過(guò)細(xì)胞因子與相應(yīng)受體相結(jié)合，導(dǎo)致受體分子兩聚化，觸發(fā)與受體偶聯(lián)的JAKs，活化的JAKs催化酪氨酸（包漿段）磷酸化后，形成STAT的“停泊位點(diǎn)”，STAT通過(guò)SH2結(jié)構(gòu)域與受體結(jié)合，在JAKs的作用下實(shí)現(xiàn)磷酸化，進(jìn)而激活基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。此外JAKs還激活位于STAT蛋白C末端的殘基磷酸化，包括絲氨酸殘基（Ser727）和酪氨酸殘基（Tyr705），導(dǎo)致STATs蛋白產(chǎn)生同源二聚體或異源二聚體，最終游移進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)與相應(yīng)靶基因啟動(dòng)子結(jié)合，調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄［8］。

1.1 正性調(diào)節(jié) 在JAK-STAT信號(hào)通路處于正性調(diào)節(jié)狀態(tài)下，信號(hào)通路異常活化，從而對(duì)人體細(xì)胞的新陳代謝有較大影響。細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)在JAK-STAT調(diào)控中起調(diào)節(jié)作用，一旦受體與配體結(jié)合并使自身活化，鄰近受體會(huì)受到交互磷酸化的影響從而使自身活化，使得信號(hào)通路的傳導(dǎo)功能增強(qiáng)［9］。有相關(guān)研究表明，低閾值水平的IFNs（IFN-α/β）正性調(diào)節(jié)IFN-γ信號(hào)級(jí)聯(lián)是由低閾值濃度的IFN-α/β級(jí)聯(lián)產(chǎn)生的，從而增強(qiáng)IFN-αR1和IFN-γR2之間的互相作用和STAT1蛋白的酪氨酸磷酸化［10］。

1.2 負(fù)性調(diào)節(jié) 在正常生理狀態(tài)下，JAK-STAT信號(hào)通路通過(guò)自身嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呢?fù)反饋機(jī)制短暫激活，維持細(xì)胞正常代謝和生理功能［11］。目前已經(jīng)明確的負(fù)反饋通路主要有以下三條：（1）細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制蛋白（SOCS）：SOCS家族由CIS、SOCS1～7八個(gè)成員組成。其N末端長(zhǎng)度的差異導(dǎo)致作用各不相同，但因其有相同的SOCS盒構(gòu)造和SH2核心區(qū)域，抑制酪氨酸激酶活性的方式均是通過(guò)SH2區(qū)與JAKs酪氨酸激酶區(qū)的結(jié)合來(lái)實(shí)現(xiàn)的?；罨腟TAT刺激SOCS基因，SOCS蛋白結(jié)合磷酸化的JAKs、STATs與受體的結(jié)合受阻，進(jìn)而抑制生物應(yīng)答［12］。通過(guò)SOCS家族相同的盒結(jié)構(gòu)可加強(qiáng)蛋白酶體降解途徑，例如，SOCS1可通過(guò)N-末端的激酶抑制區(qū)，下調(diào)JAK酪氨酸激酶的活性；SOCS1可通過(guò)與JAK （JAK1～JAK3，TYK2）的JH1區(qū)結(jié)合，阻礙JAK-STAT通路信號(hào)傳導(dǎo)［13］。Walid等［14］研究表明，腫瘤的產(chǎn)生是由于SOCS蛋白缺少造成的STAT3過(guò)表達(dá)。持續(xù)性的STAT3激活對(duì)癌細(xì)胞增殖起重要作用，同時(shí)上調(diào)EGFR和IL-6的表達(dá)可共同降低癌細(xì)胞對(duì)負(fù)調(diào)節(jié)因子（特別是SOCS3）的敏感性［15］。（2）PIAS（激活的STATs蛋白抑制劑）：PIAS家族有PIAS1、PIAS2（PIASx）、PIAS3、PIAS4（PIASy）。其具有AD結(jié)構(gòu)域、PINTT結(jié)構(gòu)域、RING型鋅鏈結(jié)構(gòu)域和N端SAP結(jié)構(gòu)域及LXXLL調(diào)節(jié)基序這五個(gè)共同特征。它們直接與磷酸化的STAT二聚體結(jié)合，阻止STATs與DNA的相互作用［16］。PIAS1的C端通過(guò)與具有活性的STAT1二聚體特異性結(jié)合形成復(fù)合物，與基因結(jié)合的靶位點(diǎn)被掩蓋，從而抑制轉(zhuǎn)錄過(guò)程；PIASx抑制STAT4基因轉(zhuǎn)錄是通過(guò)聚集HGAC等抑制因子形成轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物來(lái)實(shí)現(xiàn)的；PIAS3阻礙NF-κB及STAT1 和STAT2等轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合，從而抑制轉(zhuǎn)錄的發(fā)生；PLASy通過(guò)與STAT1的相互作用抑制STAT1基因的轉(zhuǎn)錄活性［17］。（3）磷酸酪氨酸磷酸酶（PTP）：PTP一族由細(xì)胞質(zhì)中的PTP-SHP1/2、細(xì)胞膜中的PTP-CD45、T細(xì)胞中的PTP （TC-PTP）、核內(nèi)的PTP、PTPBL 、PTPTRT、 PTP1B等組成。它們能使活化的JAKs脫磷酸化而失活［18］。SHP1基因主要來(lái)源于造血細(xì)胞的抑癌基因，其能通過(guò)增強(qiáng)JAK激酶的活性從而促進(jìn)細(xì)胞的增殖，這種功能是JAK磷酸化實(shí)現(xiàn)的［19］；SHP2對(duì)JAK-STAT信號(hào)通路有負(fù)性調(diào)節(jié)功能，這種功能是STAT1的脫磷酸化實(shí)現(xiàn)的［20］。

2 JAK-STAT信號(hào)通路與胃癌的發(fā)病

近年來(lái)，越來(lái)越多的研究顯示胃癌增殖分化、浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移與JAK-STAT信號(hào)通路（尤其是STAT3）的異常激活有密不可分的聯(lián)系［21］。

2.1 JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路對(duì)細(xì)胞增殖分化、細(xì)胞凋亡及其周期的作用 STAT3是IL-6R、EGFR、JAK、Src等多個(gè)致癌性酪氨酸激酶信號(hào)通路的會(huì)聚點(diǎn)，其持續(xù)性激活能上調(diào)Bcl-xL、Mcl-1、CyclinsD1/D2、C-myc和survivin基因的表達(dá)，下調(diào)P53基因的表達(dá)，縮短細(xì)胞在G1期的停滯時(shí)間，使其快速進(jìn)入S期，干擾正常細(xì)胞的增殖、分化、凋亡［22］。近年來(lái)多項(xiàng)研究表明，STAT3可與survivin結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)survivin的基因表達(dá)，從而抑制細(xì)胞的凋亡［23，24］。Cuijuan等［25］研究顯示AG490在較高濃度（100μmol/L）時(shí)可致胃癌SGC7901發(fā)生S期、G2/M期的阻滯。Kanda等［26］研究發(fā)現(xiàn)STAT3處于激活狀態(tài)時(shí)，其下游抗凋亡基因survivin的高表達(dá)能抑制胃癌細(xì)胞凋亡。Yu等［27］研究發(fā)現(xiàn)rhGH通過(guò)與GHR結(jié)合，激活胃癌MGC-803中的JAK2-STATs信號(hào)通路，促進(jìn)MGC-803的增殖。以上研究結(jié)果說(shuō)明STAT3對(duì)胃癌細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及細(xì)胞周期均有重要影響。

2.2 JAK-STAT信號(hào)通路對(duì)胃癌浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的作用 胃癌患者JAK-STAT通路中STAT3的異常激活可能通過(guò)以下方式導(dǎo)致胃癌細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移：細(xì)胞外基質(zhì)的降解和新生血管的形成?；|(zhì)金屬蛋白酶（matrix metallo prpteinases，MMP）是降解細(xì)胞外基質(zhì)成分最重要的酶之一，而降解的發(fā)生又是腫瘤浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中至關(guān)重要的一步。Dey等［28］報(bào)道稱MMPs的基因表達(dá)會(huì)因JAK-STAT信號(hào)傳導(dǎo)通路的變化而受到影響。Wan等［29］的相關(guān)調(diào)研結(jié)果顯示胃癌組織中MMP-2和MMP-7的表達(dá)顯著增高，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)深度及腫瘤分期具有相關(guān)性。Hong等［30］發(fā)現(xiàn)STAT3可通過(guò)MMP-2啟動(dòng)子上的結(jié)合位點(diǎn)，上調(diào)MMP-2基因表達(dá)水平，進(jìn)而顯著提高胃癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。Xu等［31］通過(guò)應(yīng)用AG490阻礙STAT3通路，進(jìn)而影響STAT3-DNA的結(jié)合能力，下調(diào)p-STAT3蛋白的表達(dá)水平，MMP-2蛋白和mRNA表達(dá)水平也會(huì)隨之下降，從而抑制腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移。血管可給機(jī)體內(nèi)細(xì)胞的增殖提供充足的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，對(duì)于腫瘤細(xì)胞而言，血管的形成幾乎是所有實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的必需條件之一。血管一旦不能形成，癌細(xì)胞的增殖便會(huì)受到抑制。因此具有刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，進(jìn)而誘導(dǎo)血管形成的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）對(duì)惡性腫瘤的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移具有非常關(guān)鍵的作用。Zhong等［32］研究表明，STAT3在VEGF基因啟動(dòng)子區(qū)域有結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而調(diào)節(jié)VEGF的表達(dá)，提示STAT3 與VEGF蛋白之間存在一個(gè)負(fù)反饋環(huán)。此外，Okamoto等［33］研究表明JAK-STAT通路中STAT3的過(guò)度激活有利于細(xì)胞的遷移。

2.3 JAK-STAT信號(hào)通路對(duì)胃癌預(yù)后的作用 JAK-STAT信號(hào)通路的持續(xù)激活（尤其是STAT3）能促進(jìn)胃癌的發(fā)展，并且STAT3的持續(xù)激活與胃癌患者的不良預(yù)后存在密切的關(guān)系，活化的STAT3是影響胃癌患者生存時(shí)間的一個(gè)重要指標(biāo)。Zhu等［34］發(fā)現(xiàn)STAT3和p-STAT3在胃癌組織中的表達(dá)水平明顯高于正常胃黏膜組織，而且p-STAT3與胃癌細(xì)胞分化低、浸潤(rùn)程度深、發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)，p-STAT3表達(dá)陽(yáng)性患者的預(yù)后情況比陰性患者更差。Li等［35］發(fā)現(xiàn)p-STAT3的活化程度與胃癌病情的發(fā)展呈正相關(guān)，間接說(shuō)明p-STAT3可能與胃癌的發(fā)生和惡化有某種程度的相關(guān)。Yan等［36］研究得出胃癌樣本中SOCS2蛋白的表達(dá)水平明顯高于正常樣本，且SOCS2和STAT3表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)，說(shuō)明抑制STAT3的表達(dá)可通過(guò)誘導(dǎo)或增強(qiáng)SOCS2的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)，進(jìn)而達(dá)到治療胃癌的目的，并可為胃癌的早期診斷提供依據(jù)。因此可通過(guò)對(duì)p-STAT3、STAT3的組織活檢，從而對(duì)胃癌患者的預(yù)后進(jìn)行預(yù)后。

3 JAK-STAT信號(hào)通路與胃癌的治療

目前，關(guān)于胃癌治療藥物主要通過(guò)VEGF、IGF-1R、AKT、c-Met等通路，而通過(guò)JAK-STAT信號(hào)通路治療的藥物還處于研究階段。有研究表明JAK抑制劑AG490可顯著抑制JAK2、STAT3、p-STAT3蛋白的表達(dá)，從而抑制胃癌細(xì)胞的增殖［37］。Zhang等［38］研究發(fā)現(xiàn)舒尼替尼是一種口服小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，可抑制胃癌SGC7901細(xì)胞STAT3的表達(dá)并下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，從而抑制胃癌細(xì)胞的增殖，目前舒尼替尼已經(jīng)進(jìn)入臨床Ⅱ期試驗(yàn)。此外多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)一些中草藥成分可通過(guò)JAK-STAT信號(hào)通路抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)增殖［39，40］。因此結(jié)合針對(duì)JAK-STAT信號(hào)通路的分子靶向治療，有望在胃癌治療上取得更好的療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 結(jié)論

JAK-STAT信號(hào)通路作為一條多因子調(diào)控的信號(hào)傳導(dǎo)通路，參與調(diào)節(jié)機(jī)體的病理生理反應(yīng)。在病理?xiàng)l件下，由于各種細(xì)胞因子的失調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞的過(guò)度增殖、分化以及凋亡受阻，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展。因此以STAT3的上游調(diào)節(jié)基因或STAT3作為靶點(diǎn)，通過(guò)直接或間接減弱STAT3的表達(dá)來(lái)抑制胃癌的發(fā)展和演變過(guò)程將成為今后抗胃癌藥物重點(diǎn)研究的方向。

目前對(duì)胃癌的治療主要以手術(shù)、放化療為主，藥物治療主要包括apatinib、ramucirumab、mTOR抑制劑等血管內(nèi)皮生長(zhǎng)抑制劑和西妥昔單抗等表皮生長(zhǎng)抑制劑，不能滿足臨床對(duì)胃癌有效控制的需要，而且這幾種治療方法的選擇性欠佳，對(duì)患者的正常組織影響較大，不利于疾病的康復(fù)。JAKSTAT信號(hào)通路（尤其是STAT3）的阻斷對(duì)抑制胃癌細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡有明顯的作用［21～24］，而對(duì)正常組織幾乎無(wú)影響，使JAK-STAT信號(hào)通路（尤其是STAT3）對(duì)胃癌的治療具有良好的靶向性。針對(duì)以JAK-STAT信號(hào)通路（尤其是STAT3）為靶點(diǎn)，結(jié)合高通量藥物篩選手段，開(kāi)發(fā)特異性高、藥毒性低的新一代小分子胃癌治療藥物，將是今后胃癌治療研究的重點(diǎn)課題。

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國(guó)家自然科學(xué)基金（81374023）；浙江省自然科學(xué)基金（Y207765）；浙江省大學(xué)生科技創(chuàng)新活動(dòng)計(jì)劃（2014R410010）

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