何駿駒　李承晏

430060　武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[何駿駒(碩士研究生)　李承晏(通信作者)]

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母女線粒體DNA突變位點不同線粒體腦病1例報道并文獻(xiàn)復(fù)方

何駿駒李承晏

430060武漢大學(xué)人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[何駿駒(碩士研究生)李承晏(通信作者)]

【摘要】目的報道線粒體腦病mtDNA多突變位點遺傳1例，母女mtDNA突變位點不同，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)探討線粒體腦病遺傳特點、基因型和表型的相關(guān)性。方法回顧線粒體腦病的遺傳特點，對患者家系進(jìn)行基因檢測。結(jié)果本例患者急性起病，以感覺性失語為首發(fā)癥狀，而后癲癇間發(fā)作，血生化示CK、LDH升高，肌電圖示左上肢肌源性損害可疑，頭顱MRI示雙側(cè)顳葉皮層和左側(cè)小腦半球片狀異常信號，腦室擴(kuò)大和腦萎縮；磁共振波譜見右顳葉病灶區(qū)NAA峰降低，NAA/Cr降低，雙乳酸峰升高；基因檢測發(fā)現(xiàn)mtDNA上存在T14484C的點突變，符合線粒體腦病診斷。對患者親屬進(jìn)行基因檢測，發(fā)現(xiàn)患者母親存在T14484C和A3243G位點突變。結(jié)論mtDNA單突變基因遺傳極少子代可出現(xiàn)突變位點丟失，多突變基因遺傳可以出現(xiàn)部分位點遺傳丟失現(xiàn)象。

【關(guān)鍵詞】

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2015.06.012

線粒體腦病(mitochondrial encephalopathy， ME)是線粒體DNA和細(xì)胞核DNA突變造成細(xì)胞代謝功能障礙引起的一組多系統(tǒng)疾病。主要損害有氧呼吸的氧化磷酸化鏈和ATP，能量依賴程度較高的組織如肌肉、腦組織和心肌等受累明顯[1-2]。線粒體遺傳是典型的母系遺傳，受精卵的細(xì)胞質(zhì)基本全部來自于卵子，父親的mtDNA基本不表達(dá)于子代。本研究發(fā)現(xiàn)一例女性線粒體腦病患者的基因突變位點與無癥狀的母親完全不同，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1臨床資料

患者，女，28歲，因耳鳴7 d余并加重1 d入院。

患者于7 d前無明顯誘因突發(fā)耳鳴，耳鳴為機(jī)器轟隆樣、蟬鳴樣，癥狀時好時壞，無頭痛、頭暈、惡心、耳痛、耳悶等不適。1 d前癥狀加重，患者可聞及聲音，但無法理解語意，耳鳴癥狀影響睡眠，遂至我院就診，門診耳聲發(fā)射測試示“雙側(cè)畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(distortion product otoacoustic emissions, DPOAE)均可引出，右側(cè)瞬態(tài)誘發(fā)性耳聲發(fā)射(transient evoked otoacoustic emissions,TEOAE)均可引出，左側(cè)TEOAE未引出”，門診擬“耳鳴”收入住院。

既往史：患者1歲時因燙傷行植皮手術(shù)

入院查體：T 36.5℃,P80 次/min，R20 次/min，BP120/80 mmHg，患者發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，神志清楚，語言清晰，指引口令不能執(zhí)行，雙側(cè)眼球運(yùn)動正常，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2.5 mm，對光反射正常。雙側(cè)鼻唇溝對稱，伸舌居中，四肢肌力肌張力正常，腱反射等稱，輕偏癱試驗陰性，頸軟，腦膜刺激癥(-)，雙側(cè)病理征(-)，全身淺深感覺正常，共濟(jì)運(yùn)動可。入院后患者生命體征穩(wěn)定，不能理解旁人說話內(nèi)容，靠紙筆與他人交流，未訴特殊不適，給予促進(jìn)線粒體有氧代謝，改善血液循環(huán)和營養(yǎng)神經(jīng)等對癥支持治療。入院第5 d夜間4點患者無誘因突發(fā)四肢抽搐，呼之不應(yīng)，意識喪失，持續(xù)數(shù)分鐘后緩解，無大小便失禁，無舌咬傷，給予得理多0.1 g，3次/d口服，其余治療不變。之后病情穩(wěn)定，無癲癇發(fā)作，逐漸可理解旁人對話內(nèi)容。

輔助檢查：大便常規(guī)，尿常規(guī)，凝血功能，甲狀腺功能，血沉，ENA全套，血清體液免疫檢查未見異常，血常規(guī)示W(wǎng)BC 12.52×109個/L(正常值3.5～9.5×109個/L)，血生化示TC 2.64 mmol/L (正常值0.56～1.70 mmol/L)、CK 657.0 mmol/L (正常值24～170 mmol/L )、LDH 619.0 mmol/L(正常值114～240 mmol/L )。聽力相關(guān)檢查：純音測聽，聲導(dǎo)抗，ABR結(jié)果均正常，雙耳語言識別率為零。顳骨CT未見顳骨明顯異常。頭顱MRI平掃+增強(qiáng)提示雙側(cè)顳葉、半卵中心、左側(cè)小腦片狀稍長T1長T2信號，臨近腦溝變淺；腦溝、腦裂，增寬、雙側(cè)腦室擴(kuò)大、腦萎縮(圖1)。DWI提示左顳葉及右側(cè)顳葉可見片狀稍高信號。顱腦波譜成像(MRS)示右顳葉病變區(qū)NAA峰降低，NAA/Cr降低，雙乳酸峰稍升高。肌電圖示四肢神經(jīng)運(yùn)動、感覺傳導(dǎo)未見異常。左上肢肱二頭肌，三角肌多相波增多，時限和波幅未見異常，其余肌肉檢查未見異常。左上肢肌源性損害可疑?；颊咄庵苎驒z測，發(fā)現(xiàn)mtDNA T14484C位點突變(圖1)。

圖1 A,B顯示雙側(cè)顳葉長T1長T2信號灶;C為患者外周血基因檢測顯示mtDNA上T14484G位點突變;D,E為患者母親外周血基因檢測顯示同時有A3234G和T14484G位點突變

2討論

本例患者急性起病，以感覺性失語為首發(fā)癥狀，而后發(fā)作癲癇間，無運(yùn)動后疲乏感，聽力檢查未見異常，血生化發(fā)現(xiàn)CK、LDH升高；肌電圖示左上肢肌源性損害可疑，提示可能有亞臨床型線粒體肌??；頭顱MRI示雙側(cè)顳葉皮層和左側(cè)小腦半球片狀異常信號，腦室擴(kuò)大和腦萎縮；磁共振波譜見右顳葉病灶區(qū)MAA峰降低，NAA/Cr降低，雙乳酸峰升高，外周血基因檢測發(fā)現(xiàn)mtDNA上存在T14484C的點突變。結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)改變、CK、LDH升高和基因檢測結(jié)果符合線粒體腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-8]。

1988年Wallace等發(fā)現(xiàn)mtDNA突變是引起線粒體腦病的主要原因[9]，并確定了線粒體DNA母系遺傳特征，mtDNA以母系遺傳為主，父系遺傳極為罕見[10-11]。

本例患者基因檢測發(fā)現(xiàn)線粒體DNA攜帶T14484C點突變，此突變位點多為散發(fā)病例，既往文獻(xiàn)中僅僅見于LHON(Leber hereditary optic neuropathy)型線粒體腦病，Wallace等發(fā)現(xiàn)LHON患者中約有15%可檢測出該位點突變[9]。LHON病有通常有明確的家族史，臨床表現(xiàn)為雙眼視力先后或者同時無痛急性或亞急性下降，部分患者早期可見瞳孔改變。急性期眼底檢查可發(fā)現(xiàn)視盤充血，周圍毛細(xì)血管擴(kuò)張、迂曲，神經(jīng)纖維層腫脹；視野檢查發(fā)現(xiàn)中心或旁中心暗點；視覺誘發(fā)電位發(fā)現(xiàn)低波幅電位和潛伏期延長；最終晚期出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮，線粒體基因檢測可發(fā)現(xiàn)突變位點，排除顱內(nèi)腫瘤和中樞神經(jīng)系統(tǒng)其他疾病后可以明確診斷[12-14]。本例女性患者以急性感覺性失語起病，未出現(xiàn)雙側(cè)或單側(cè)視力下降，同時未訴視野缺損，結(jié)合患者家族史，可排除LHON病。

線粒體腦肌病是家族母系遺傳性疾病，進(jìn)行家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)患者母親尚在，無臨床癥狀，頭顱MRI檢查也發(fā)現(xiàn)異常，母親無親兄弟姐妹，患者也無子女?；颊吣赣H外周血基因檢測發(fā)現(xiàn)mtDNA T14484C ，A3243G兩個位點突變，而患者僅攜帶一個突變位點T1448C。同時母親未患病，而女兒患病。

Pubmed檢索到線粒體腦病家系的mtDNA研究的文獻(xiàn)中，Larsson[15]、Holme[16]、Houshmand[17]和Bouchet[18]等極少數(shù)文獻(xiàn)分別報道攜帶tRNALysA8344G , tRNALeuA3243G 或 tRNALysA8328G 的成年女性，其部分子代未發(fā)現(xiàn)突變位點。其余目前的所有的已報道突變位點如A3234[19-20]，T8993C[21]，G8363[22]等家系研究均嚴(yán)格遵循母系遺傳規(guī)律。Larsson等和Holme等[16]研究發(fā)現(xiàn)母親體內(nèi)淋巴細(xì)胞攜帶突變mtDNA比例低于33～35%時，約有一半的子代血細(xì)胞未檢測到突變DNA位點，當(dāng)母親體內(nèi)攜帶突變基的淋巴細(xì)胞比例達(dá)到43%～73%時，子代血細(xì)胞基因分析全部可檢測到致病基因[15]；Masound等認(rèn)為瓶頸效應(yīng)或者卵子形成時期的選擇和放大機(jī)制導(dǎo)致子代基因不同[17]；來自父親的mtDNA在受精卵形成階段也可以影響子代線粒體DNA[11]。

以上已報道文獻(xiàn)均報道線粒體腦病家系中單一突變基因位點遺傳，如tRNALysA8344G , tRNALeuA3243G 或 tRNALysA8328G ，既往文獻(xiàn)著重研究mtDNA單一突變位點遺傳規(guī)律。本研究對患者本人以及母親外周血細(xì)胞線粒體所有常見突變位點進(jìn)行檢測，從而發(fā)現(xiàn)患者母親攜帶兩個突變位點T14484C，A3243G，位點T11484C通過母系遺傳傳遞至患者，然而子代未攜帶突變A3243G位點，從而發(fā)現(xiàn)mtDNA多位點遺傳出現(xiàn)部分位點遺傳丟失現(xiàn)象。

本例患者出現(xiàn)臨床癥狀，母親臨床表現(xiàn)正常，同時所有檢查未發(fā)現(xiàn)異常。截止2015年3月Pubmed中關(guān)于線粒體腦病家系報道總共有271篇，除去散發(fā)病例，沒有一篇文獻(xiàn)記錄母女突變基因位點不同，母親臨床表現(xiàn)正常而子代患病，其原因可能與受精卵形成過程中瓶頸效應(yīng)、mtDNA閾值效應(yīng)，遺傳背景和環(huán)境調(diào)控等因素相關(guān)[1-2]。

綜上可知mtDNA單突變基因遺傳極少子代可出現(xiàn)突變位點丟失，多突變基因遺傳可以出現(xiàn)部分位點遺傳丟失現(xiàn)象。線粒體DNA遺傳機(jī)制和特點仍須進(jìn)一步的研究。

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(2015-06-24收稿2015-06-29修回)

【中圖分類號】R742

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1007-0478(2015)06-0360-03