張校雙，王啟榮，王雪省

(解放軍二五一醫(yī)院，張家口　 075000)

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阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥1例

張校雙，王啟榮，王雪省

(解放軍二五一醫(yī)院，張家口 075000)

摘要：目的提示臨床重視阿德福韋酯導(dǎo)致的低磷性骨軟化癥。方法回顧性分析1例乙型肝炎患者服用阿德福韋酯后導(dǎo)致低磷性骨軟化癥的臨床資料。結(jié)果患者服用阿德福韋酯1日10 mg，29個月開始出現(xiàn)進行性加重的胸痛，生化、骨密度檢測及影像資料顯示其出現(xiàn)低磷性骨軟化癥。結(jié)論阿德福韋酯可致低磷性骨軟化癥，臨床應(yīng)用時應(yīng)注意定期復(fù)查血清磷。

關(guān)鍵詞：阿德福韋酯；骨軟化癥；血清磷；乙型肝炎

1一般資料

患者，男，46歲，主因肝區(qū)不適2年，于2010年5月就診，化驗肝功能異常，HBV-DNA-PCR 2.87×108Iuml-1，明確診斷為慢性乙型肝炎，給予口服阿德福韋酯10 mg 1 d 1次，此后每3個月門診復(fù)查肝腎功、HBV-DNA-PCR、血常規(guī)、肝膽脾B超1次，肝腎功能正常、血常規(guī)正常、肝膽脾B超無異常，HBV-DNA-PCR呈持續(xù)下降，2010年12月復(fù)查HBV-DNA-PCR轉(zhuǎn)為陰性，此后一直服用阿德福韋酯，2013年2月患者開始感覺雙側(cè)肋骨疼痛，時隱時現(xiàn)，未引起重視，兩側(cè)肋區(qū)疼痛呈進行性加重，不能側(cè)臥，疼痛劇烈時不敢吸氣、言語，打噴嚏時疼痛難忍，生活不能自理，輾轉(zhuǎn)于多家醫(yī)院，先后診斷為肋軟骨炎、關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕病、肋間神經(jīng)痛等，服用多種止痛藥物治療無效，于2013年9月因“雙側(cè)胸部疼痛原因待查”收住我院。

入院后化驗：血清無機磷0.57 mmol·L-1，24 h尿磷57.82 mmol，堿性磷酸酶(ALP)298.57 μL-1，血清鈣2.18 mmol·L-1，甲狀旁腺激素水平正常，血Cr107 μmol·L-1。骨密度檢測：使用法國MEDILINK公司生產(chǎn)的雙能X線骨密度儀檢測患者肋骨骨密度T值分別為：-2.9 SD (WHO標準：正常T值為-1 SD或以上；-1～-2.5 SD為骨質(zhì)減少，-2.5 SD以下為骨質(zhì)疏松癥)；影像學(xué)檢查 ：胸部DR見圖1。

診斷為低磷性骨軟化癥，立即停止服用阿德福韋酯，改為口服予慁替卡韋0.5 mg 1 d 1次，并給予口服中性磷酸鹽合劑(1 d量含磷2 337 mg)，骨化三醇1 d 0.5 μg，鈣爾奇、維生素D3等口服，6～8周后病人癥狀明顯緩解，疼痛減輕，3個月后隨訪，癥狀基本消失，無明顯胸痛，生活完全自理；6個月來院復(fù)查血清磷、尿磷等均正常，同時行骨密度檢測及胸部DR檢查均正常。

圖1DR提示：雙側(cè)多發(fā)肋骨皮質(zhì)不連續(xù)、骨小梁顯示模糊，呈病理性骨折證

2討論

該患者服用阿德福韋酯治療(劑量1 d 10 mg)29個月后均出現(xiàn)進展性的肋骨疼痛，檢驗發(fā)現(xiàn)血清磷明顯降低、尿磷增高，ALP明顯增高，影像檢查提示肋骨皮質(zhì)不連續(xù)，呈現(xiàn)病理性骨折證，骨密度檢測提示骨質(zhì)疏松，停用阿德福韋酯并給予補充磷治療后癥狀消失，檢驗、檢查結(jié)果明顯好轉(zhuǎn)，從病因?qū)W及治療學(xué)角度，臨床診斷阿德福韋酯相關(guān)性低磷性骨軟化癥明確。

阿德福韋酯(adefovir dipivoxil，ADV) 是5′-單磷酸脫氧阿糖腺苷的無環(huán)類似物，具有較強的抑制HBV復(fù)制的作用，能減輕肝細胞的變性、壞死，促進肝細胞恢復(fù)[1-2]，作為治療HBV感染的一線抗病毒藥物于2005年4月批準ADV在我國上市，推薦治療劑量為1 d 10 mg，被廣泛應(yīng)用于慢性乙型肝炎的抗病毒治療。

阿德福韋酯致低磷性骨軟化癥的機制尚不完全清楚，可能與其腎臟毒性有關(guān)，目前研究發(fā)現(xiàn)[3-4]，阿德福韋酯主要經(jīng)過近端腎小管排泄，腎小管上皮細胞膜陰離子轉(zhuǎn)運蛋白-1(HOAT-1)對此藥有很強的親和力。大劑量或長時間應(yīng)用阿德福韋酯可導(dǎo)致腎小管上皮細胞內(nèi)藥物濃度明顯升高，高濃度的阿德福韋酯可抑制線粒體DNA合成，細胞色素氧化酶(COX)缺乏，線粒體功能明顯降低，細胞氧化和呼吸功能喪失，腎小管上皮細胞線粒體腫大、變形，嚴重時可致腎小管上皮細胞凋亡。近端腎小管功能活躍，其細胞內(nèi)線粒體數(shù)量多，高濃度的阿德福韋酯可通過上述機制損傷近端腎小管，使其重吸收功能降低，尿磷排泄過多，導(dǎo)致低血磷性骨軟化癥。

目前國產(chǎn)阿德福韋酯說明書中有關(guān)不良反應(yīng)的描述為：“國外臨床研究中常見不良反應(yīng)為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、(胃腸)脹氣、腹瀉和消化不良；國內(nèi)研究中常見不良反應(yīng)為白細胞減少、腹瀉、脫發(fā)、尿蛋白異常、肌酐升高及可逆性肝臟轉(zhuǎn)氨酶增高”；近幾年出現(xiàn)了一些阿德福韋酯說明書以外的、臨床表現(xiàn)突出的不良反應(yīng)，其中以藥物相關(guān)性低磷性骨軟化癥為主[3-6]。2014年12月10日國家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)發(fā)布了第64期《藥品不良反應(yīng)信息通報》，提示“關(guān)注阿德福韋酯致低磷血癥及骨軟化的風(fēng)險”。期望相關(guān)企業(yè)也會很快改進，完善阿德福韋酯的說明書，為臨床醫(yī)療提供更可靠的臨床信息，避免誤診、誤治。

參考文獻：

[1]季明昉.干擾素與阿德福韋酯聯(lián)合治療乙型肝炎的研究[J].西北藥學(xué)雜志，2013，28(6)：635-636.

[2]左燕，呂卓，董建平，等.HPLC法測定阿德福韋酯片的含量和有關(guān)物質(zhì)[J]. 西北藥學(xué)雜志，2014，29(5)：469-471.

[3]姜臘酶，彭亞玲. 阿德福韋酯致低血磷性軟骨癥文獻研究[J].中國藥事，2012，26(11)：1258-1266.

[4]顏學(xué)兵，徐娟，周培培，等.阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎后多處骨痛、骨密度降低伴血清肌酐升高和血磷降低1例[J].中華肝臟病雜志，2011，19(5):383-384．

[5]王金英，郭道利，李振卿，等.阿德福韋酯致低血磷性骨軟化癥兩例并文獻分析[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2013，13(2)：103-106.

[6]孫曉方，張化冰，李新萍，等．阿德福韋酯導(dǎo)致低血磷性骨軟化癥一例并文獻復(fù)習(xí)[J].中華內(nèi)科雜志，2011，50(9)：754-757．

·不良反應(yīng)·

Case report of hypophosphatemic osteomalacia induced by adefovir dipivoxil

ZHANG Xiaoshuang，WANG Qirong，WANG Xuesheng(The PLA 251 Hospital，ZhangJiakou 075000，China)

Abstract:ObjectiveTo report and analyze the adverse drug reaction induced by adefovir dipivoxil which caused hypophosphatemic osteomalacia，and to promote the rational drug use in clinic. MethodsThe clinical data of 1 case of adefovir dipivoxil-induced hypophosphatemic osteomalacia was analyzed retrospectively. ResultsThe patient received oral adefovir dipivoxil 10 mg once daily. He experienced progressive bone pain in 29th month，and adefovir dipivoxil induced hypophosphatemic osteomalacia was showed by laboratory examination，bone density examinations and imaging examinations. ConclusionAdefovir dipivoxil could induced hypophosphatemic osteomalacia，so serum phosphate level should be periodically tested.

Key words:adefovir dipivoxil；osteomalacia；serum phosphorus；hepatitis B

收稿日期：(2015-03-19)

中圖分類號：R978.7

文獻標志碼：A

文章編號：1004-2407(2016)01-0104-02

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.01.032