佘定平，何　英 ，陳欽榜，唐輝英

(1.深圳市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，深圳　518035；2.深圳市兒童醫(yī)院，深圳　518035)

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注射用頭孢拉定在25 ℃時的穩(wěn)定性研究

佘定平1，何英1，陳欽榜1，唐輝英2

(1.深圳市第二人民醫(yī)院藥學(xué)部，深圳518035；2.深圳市兒童醫(yī)院，深圳518035)

摘要：目的考察注射用頭孢拉定在25 ℃時的穩(wěn)定性，為其貯存條件的選擇提供依據(jù)。方法選擇3個廠家3個批號的注射用頭孢拉定樣品在25 ℃下貯存3個月，依據(jù)《中國藥典》2010年版二部注射用頭孢拉定項下規(guī)定，考察其性狀、溶液澄清度和顏色、水分、pH值、有關(guān)物質(zhì)和含量的變化情況。結(jié)果注射用頭孢拉定在25 ℃下貯存3個月，性狀、水分、pH值、有關(guān)物質(zhì)和含量均符合《中國藥典》2010年版的規(guī)定；其中，一個廠家一個批次的樣品溶液顏色在放置2個月后，顏色超過規(guī)定的黃綠色8號標(biāo)準比色液。結(jié)論不同廠家生產(chǎn)的注射用頭孢拉定其穩(wěn)定性不同，大部分廠家的藥品可在25 ℃下貯存3個月。

關(guān)鍵詞：頭孢拉定；溫度；穩(wěn)定性

日常生活中，抗生素在臨床上失效導(dǎo)致治療失敗的案例屢見不鮮，造成抗生素失效的因素很多，除生產(chǎn)過程中的因素外，貯存、運輸、配制過程中的影響也

不容忽視，如溫度、濕度和配制后放置的時間等對抗生素的穩(wěn)定性都可能帶來影響[1]。在很多說明書中未明確地規(guī)定貯存的時間，如《中國藥典》2010年版二部中頭孢拉定要求遮光、密閉、在陰涼干燥處保存。陰涼處系指不超過20 ℃，但在炎熱夏季將陰涼庫的溫度控制在20 ℃以下比較困難[2]。根據(jù)醫(yī)院內(nèi)藥庫的設(shè)備，基本能夠滿足藥品的貯存要求，但由于濕熱天氣的影響，以及按綠色環(huán)保要求空調(diào)溫度為最佳溫度25 ℃，在藥品運輸?shù)结t(yī)院中，再由醫(yī)院發(fā)放給患者，如果沒有相應(yīng)的冷藏、陰涼條件，中間流通的溫度難以保證在20 ℃以下，這樣會給藥品質(zhì)量帶來嚴重的危害和隱患，這也是目前GSP監(jiān)控的缺陷環(huán)節(jié)[3]。相對國外(或合資)制藥企業(yè)相同成分的貯藏溫度不同，國外(或合資)制藥企業(yè)產(chǎn)品的貯藏溫度普遍比國內(nèi)的高5～10 ℃，使得藥物更容易按照藥品要求保管[4]。英國藥典中規(guī)定陰涼處的溫度為8～15 ℃，室溫是15～25 ℃。美國藥典同樣規(guī)定陰涼處的溫度為8～15 ℃，還說明了是8～15 ℃之間任一溫度；對于室溫有詳細的規(guī)定，定義為工作區(qū)的溫度，即可控的房間溫度，是指將環(huán)境溫度控制在20～25 ℃計算得到的平均動態(tài)溫度不超過25 ℃；允許在15～30 ℃之間變動，15～30 ℃是藥房、醫(yī)院和病房的溫度，只要平均動態(tài)溫度保持在允許的范圍內(nèi)，溫度偶爾達到40 ℃，但持續(xù)時間不超過24 h是允許的，物品的標(biāo)簽可能要求將其在可控房間溫度在25 ℃或上述的平均動態(tài)溫度下貯存，除非個論或標(biāo)簽上另有規(guī)定，要求在可控房間溫度貯藏的物質(zhì)，可直接在涼處貯藏和調(diào)配。張李鎖認為需要陰涼貯藏的藥品在營業(yè)廳待售期間，營業(yè)廳溫度是否應(yīng)該保持在<20 ℃？能夠符合則好，但是由于藥品營業(yè)廳是一個人流量大的場所，夏季控制在<20 ℃時不利于人的健康，更影響營業(yè)環(huán)境的舒適度，還加大能耗。因此，建議藥品營業(yè)廳的溫度可以放寬到25 ℃[5]。根據(jù)《中國藥典》2010年版規(guī)定，關(guān)于藥品的貯藏溫度標(biāo)準：陰涼處系指不超過20 ℃，涼暗處系指避光并不超過20 ℃，冷處系指2～10 ℃，常溫系指10～30 ℃，但大多數(shù)藥品的說明書上，卻出現(xiàn)了各種各樣的貯藏條件[6]，蘇婧建議《中國藥典》應(yīng)將常溫貯藏、凉處貯藏、冷處貯藏、冷凍貯藏用具體的溫度范圍加以限制[7]。因此本文以頭孢拉定為例，將藥物放置在25 ℃下存放，放置時間分別為0，1，2和3個月，探討25 ℃下藥物的穩(wěn)定性。

1儀器與試藥

1.1儀器高效液相色譜儀(型號Waters 2690/2487，編號115020603800，美國Waters公司)(自動進樣器，柱溫箱，2487紫外檢測器，Millenium數(shù)據(jù)處理系統(tǒng))；HANNA213型pH計；XS105Du型電子天平；水分測定儀；TH-150D-ZH恒溫箱。

1.2試藥對照品：頭孢拉定(中國藥品生物制品檢定所，批號30427-200306，含量91.8%)，精氨酸(中國藥品生物制品檢定所，批號110872-200506，含量100%)；樣品：注射用頭孢拉定(規(guī)格：0.5 g，批號：RB3130303，1305205，20130109)；乙腈為色譜純，醋酸、醋酸鈉、枸櫞酸、磷酸氫二鈉等均為分析純。

2方法與結(jié)果

2.1穩(wěn)定性實驗將注射用頭孢拉定置于恒溫箱中，溫度為25 ℃，分別于0，1，2和3月取樣，考察其性狀、溶液澄清度和顏色、水分、pH值、有關(guān)物質(zhì)和含量。

2.2含量

2.2.1色譜條件十八烷基硅烷鍵合硅膠柱(色譜柱編號：2009-034)；流動相：含0.027 mol·L-1辛烷磺酸鈉的0.027 mol·L-1磷酸氫二鈉溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至8.0)-甲醇(75∶25)；檢測波長：206 nm；流速：0.8 mL·min-1；進樣量：10 μL；柱溫：40 ℃。

2.2.2溶液配制系統(tǒng)適用性實驗溶液：取頭孢拉定對照品30 mg，頭孢氨芐對照品5 mg與精氨酸對照品15 mg，精密稱定，置于100 mL量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻。

對照品儲備液制備：精密稱取頭孢拉定對照品30 mg，置于100 mL量瓶中，加水溶解后，稀釋至刻度，搖勻，得0.30 mg·mL-1的頭孢拉定對照品儲備液。精密稱取精氨酸對照品15 mg，置于100 mL量瓶中，加水溶解后，稀釋至刻度，搖勻，得0.15 mg·mL-1精氨酸儲備液。

供試品溶液制備：取頭孢拉定10瓶，分別加水溶解并定量稀釋制成1 mL含頭孢拉定0.3 mg的溶液。

2.2.3含量測定方法精密量取頭孢拉定供試品溶液10 μL注入色譜儀，記錄色譜圖；另取頭孢拉定與精氨酸混合對照品溶液、頭孢拉定對照品溶液，同法測得，按外標(biāo)法以峰面積計算供試品中C16H19N3O4S和C6H14N4O2的含量。

2.2.4含量測定結(jié)果結(jié)果見表1。

表1注射用頭孢拉定含量測定結(jié)果

Tab.1 The contents of Cefradine for Injection (25 ℃)

批號時間/月無水、無精氨酸物含量/%精氨酸含量/%RB3130404097.534.621100.136.51298.435.73398.935.681305205096.736.48198.638.01298.138.03398.037.9520130109097.633.16198.734.02297.033.76396.732.91

《中國藥典》2010年版規(guī)定，按無水、無精氨酸物計算，含頭孢拉定不得少于90.0%，在25 ℃下放置0～3個月后，3批不同廠家的注射用頭孢拉定含量符合藥典規(guī)定的標(biāo)準。

2.3有關(guān)物質(zhì)

2.3.1色譜條件色譜柱：十八烷基硅烷鍵合硅膠柱(色譜柱編號：2009-022)；流動相：水-甲醇-38.6 g·L-1醋酸鈉溶液-40 mL·L-1醋酸溶液(1 564∶400∶30∶6)；檢測波長:254 nm；柱溫:40 ℃。

2.3.2溶液配制系統(tǒng)適用性實驗溶液：取雜質(zhì)對照品7-氨基乙酰氧基頭孢烷酸(7-ADCA)20 mg，精密稱定，置于200 mL量瓶中，先加73 mL·L-1的鹽酸溶液4 mL，超聲使溶解，再用對照溶液稀釋至刻度，搖勻。精密量取10 mL，置于100 mL量瓶中，加對照品溶液稀釋至刻度，搖勻。

供試品溶液：取本品的內(nèi)容物，混勻，精密稱取80 mg，置于50 mL量瓶中，加流動相溶解并稀釋至刻度，搖勻。

對照溶液制備：加精密量取供試品溶液1 mL。置于200 mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻。

2.3.3測定方法取頭孢拉定裝量差異項下的內(nèi)容物，混勻，精密稱取適量，加流動相溶解并稀釋成1 mL中含頭孢拉定1 mg的溶液，作為供試品溶液。按照含量項下的色譜條件，檢測波長為254 nm，精密量取供試品溶液與對照溶液各10 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。

2.3.4有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果見表2。

表2注射用頭孢拉定有關(guān)物質(zhì)測定結(jié)果

Tab.2 The content of the related substances in Cefradine for Injection (25 ℃)

批號時間/月7-ADCA/%單個雜質(zhì)/%各雜質(zhì)的和/%RB313040400.0011.01.010.0201.11.120.0021.01.030.0021.01.0130520500.0021.21.210.0021.31.320.0101.21.230.0101.21.22013010900.0021.31.310.0101.41.420.0101.41.430.0101.31.3

根據(jù)《中國藥典》2010年版規(guī)定，頭孢拉定有關(guān)物質(zhì)含量為7-ADCA≤1.0%、單個雜質(zhì)≤2.0%、各雜質(zhì)的和≤3.0%。在25 ℃下放置0～3個月后，3批不同廠家的注射用頭孢拉定有關(guān)物質(zhì)檢查中，單個雜質(zhì)以及各雜質(zhì)和的測定結(jié)果均符合規(guī)定。

2.4性狀和顏色取頭孢拉定5瓶，分別按標(biāo)示量加水制成1 mL中含頭孢拉定0.1 g的溶液，若顯色，與黃色或黃綠色8號標(biāo)準比色液(《中國藥典》2010年版附錄Ⅸ A第一法)比較，均不得更深。性狀檢查則用肉眼觀察。結(jié)果見表3。

表3注射用頭孢拉定性狀、顏色觀察結(jié)果

Tab.3 The traits and color of Cefradine for Injection (25 ℃)

批號時間/月性狀溶液顏色RB31304040類白色粉末淺于黃色3號1類白色粉末淺于黃綠色5號2類白色粉末淺于黃綠色6號3類白色粉末淺于黃綠色6號13052050類白色粉末淺于黃色7號1類白色粉末淺于黃色8號2類白色粉末淺于黃綠色9號3類白色粉末淺于黃綠色9號201301090類白色粉末淺于黃色7號1類白色粉末淺于黃色7號2類白色粉末淺于黃綠色8號3類白色粉末淺于黃綠色8號

《中國藥典》2010年版規(guī)定，頭孢拉定為白色或類白色粉末，溶液顏色不得深于黃色或黃綠色8號標(biāo)準比色液。在25 ℃下放置0～3個月后，3批不同廠家的注射用頭孢拉定性狀符合規(guī)定，但批號為1305205的樣品，放置2個月后，顏色淺于黃色9號標(biāo)準比色液，不符合規(guī)定。

2.5堿度取頭孢拉定適量，加水制成1 mL中含頭孢拉定0.1 g的溶液，依法用pH計測定(附錄Ⅵ H)，《中國藥典》2010年版規(guī)定，頭孢拉定酸堿度在8.0～9.6之間。在25 ℃下放置0～3個月后，3批不同廠家的注射用頭孢拉定堿度符合規(guī)定，結(jié)果見表4。

2.6水分取頭孢拉定適量(含精氨酸)，用水分測定儀按照《中國藥典》2010年版規(guī)定測定，《中國藥典》2010年版規(guī)定，頭孢拉定水分不得超過5.0%。在25 ℃下放置0～3個月后，3批不同廠家的注射用頭孢拉定水分符合規(guī)定，結(jié)果見表4。

表4注射用頭孢拉定堿度和水分測定結(jié)果

Tab.4 The pH and water content of Cefradine for Injection (25 ℃)

批號時間/月堿度水分/%RB313040408.72.218.62.228.62.238.62.2130520508.72.618.72.528.62.538.52.62013010908.52.518.42.528.32.438.32.6

3討論

Yamana等[8]指出，根據(jù)化學(xué)動力學(xué)研究，頭孢拉定在水溶液中的降解遵循一級動力學(xué)，其降解途徑為C-7側(cè)鏈氨基的分子內(nèi)氫核攻擊β-內(nèi)酰胺環(huán)降解、分子內(nèi)一般酸和特殊堿催化β-內(nèi)酰胺環(huán)斷裂；由于C-3無乙肽氧基，對強酸也較穩(wěn)定；pH值在較低(3～5)時也為水催化β-內(nèi)酰胺環(huán)降解；pH值為8.0時降解速率比C-7側(cè)鏈無α-氨基的頭孢類約高出10～20倍。干燥的頭孢拉定在(水分≤0.1%)25 ℃下貯存可保持原效價達2年。據(jù)實驗，注射用頭孢拉定在25 ℃下貯存3個月，藥物的含量、有關(guān)物質(zhì)、酸堿度、水分、性狀均符合《中國藥典》2010年版的規(guī)定，一個樣品溶液顏色在放置2個月后，顏色變深，應(yīng)更加注意藥品的貯存。

建議《中國藥典》應(yīng)將常溫貯藏、凉處貯藏、冷處貯藏、冷凍貯藏用具體的溫度范圍加以限制。將藥物的貯存溫度進行細化，能在25 ℃下貯存的藥物不應(yīng)定為20 ℃下，這樣能方便藥房管理并節(jié)約能源。

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Study on the stability of Cefradine for Injection at 25 ℃

SHE Dingping1，HE Ying1，CHEN Qinbang1，TANG Huiying2(1.The Second People′s Hospital of Shenzhen，Shenzhen 518035，China；2.Shenzhen Children′s Hospital，Shenzhen 518035，China)

Abstract:Objective To provide the basis for selecting storage conditions，the stability of Cefradine for Injection at 25 ℃ was studied. Methods Three batches of Cefradine for Injection samples from three manufacturers were stored at 25 ℃ for 3 months，and the physicochemical properties，solution clarity and color，moisture，pH，the related substances and the content of cefradine were determined according to Chinese Pharmacopoeia(2010 edition). Results The physicochemical properties，moisture，pH，the related substances and the content of cefradine met the requirements of Chinese Pharmacopoeia(2010 edition) under 25 ℃ storage for 3 months，but the color for a batch of samples placed for 2 months later was yellow and more than the prescribed standards for the 8th standard colorimetric solution. Conclusion The stability of Cefradine for Injection of the different manufacturers was different，and some of them could be stored for three months at 25 ℃.

Key words:cefradine；temperature；stability

收稿日期：(2015-05-05)

基金項目：深圳市科技創(chuàng)新委科技研發(fā)項目(編號：JCYJ20130401113107214)

中圖分類號：R94

文獻標(biāo)志碼：

文章編號：1004-2407(2016)01-0079-04

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2016.01.024