王秋紅 魏銳利 (第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院眼科，上海 200003)

*通訊作者：魏銳利，教授、主任醫(yī)師，博士生導師，E-mail：ruiliwei@126.com

外傷性視神經(jīng)損傷發(fā)病機制及治療進展

王秋紅 魏銳利*
(第二軍醫(yī)大學附屬長征醫(yī)院眼科，上海 200003)

外傷性視神經(jīng)損傷; 發(fā)病機制; 解剖基礎; 治療方法

外傷性視神經(jīng)損傷(traumatic optic neuropathy, TON)自1879年被Berlin首次提出之后，一直是困擾神經(jīng)外科、眼科醫(yī)師的難題之一。其發(fā)病率在頭部閉合性損傷患者中約為0.5%～5%[1]。Pirouzmand 等統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，79%的TON患者為小于31歲的中年男性，而21%的患者甚至是小于18歲的男性。而最常見的病因分別是：墜落傷(26%)、車禍傷(21%)和拳擊傷(21%)[2]。

TON分為直接性和間接性損傷，直接性損傷較為少見，而間接性損傷可由各種原因引起的顱面部閉合性損傷引起[3]，外力傳導至視神經(jīng)引起沖擊性損傷，造成視神經(jīng)永久性或暫時性損傷，視力損傷或喪失可與外傷同時發(fā)生，部分患者會發(fā)生延遲性視力損傷。早期可無眼底改變，主要表現(xiàn)為外傷后視力損傷及相對性瞳孔傳入障礙，進一步可通過視覺誘發(fā)電位(visual evoked potential, VEP)、眼眶CT等輔助診斷。TON是青壯年重要的致盲原因，目前對其發(fā)病機制及治療方法尚存在一定爭議，隨著分子生物學、干細胞等技術的發(fā)展，對TON的研究取得了一定的進展，本文對其進展綜述如下。

一、外傷性視神經(jīng)病變的解剖基礎

視神經(jīng)可分為球內(nèi)段、眶內(nèi)段、管內(nèi)段、顱內(nèi)段，全長約為42～47 mm。其中較易損傷的部位為視神經(jīng)管內(nèi)段。視神經(jīng)管是視神經(jīng)走形過程中重要的骨性標志，由蝶骨小翼合抱而成，走行于眶內(nèi)側(cè)壁后方，與矢狀面約呈38°，與水平面約呈15°，從后內(nèi)走向前外。視神經(jīng)管經(jīng)視環(huán)開口于眶內(nèi)，視環(huán)呈垂直橢圓形，骨質(zhì)較厚。視神經(jīng)管分為上壁、外壁、下壁、內(nèi)壁，其中外壁最厚而內(nèi)壁最薄。視神經(jīng)管向后走行到達顱內(nèi)，形成一橫橢圓形開口，稱為顱口。視神經(jīng)由外向內(nèi)由硬腦膜、蛛網(wǎng)膜、軟腦膜包繞，硬腦膜在視神經(jīng)管內(nèi)與骨壁聯(lián)系緊密，使視神經(jīng)管內(nèi)段相對固定，當外力傳導至視神經(jīng)管時缺少緩沖，這是視神經(jīng)管內(nèi)段易受損傷的原因之一。視神經(jīng)管上壁走行至顱內(nèi)的末端往往形成一弧形的缺口，硬腦膜在此反折形成鐮裝韌帶，鐮狀韌帶游離緣于視神經(jīng)上方形成切跡，外力傳導至此時易形成剪切力而損傷視神經(jīng)。

視神經(jīng)由視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞及其發(fā)出的軸索匯聚而成，視神經(jīng)眼內(nèi)段可分為視盤和篩板兩部分，而篩板部又分為篩板前、篩板區(qū)和篩板后三部分。篩板前神經(jīng)元無髓鞘，成束狀穿越篩板部的200～300個孔，球后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞通過少突膠質(zhì)細胞獲得髓鞘，有髓鞘神經(jīng)被纖維血管隔分成束狀。大量解剖學研究表明，正常人的視神經(jīng)纖維約有一百萬根，并存在明顯的個體差異，神經(jīng)纖維數(shù)量較多的個體擁有較多的解剖學儲備，在遇到損傷時，即便損傷相同數(shù)量的神經(jīng)纖維，視力損傷程度相對較輕[4]。

供應視神經(jīng)血液最主要的血管為垂體上動脈和眼動脈。垂體上動脈主要供應視神經(jīng)顱內(nèi)段和管內(nèi)段，該動脈的細小分支在視神經(jīng)表面形成血管網(wǎng)[5]。眼動脈主要供應視神經(jīng)眶內(nèi)段和球內(nèi)段。眼動脈絕大多數(shù)眼動脈來自頸內(nèi)動脈，少數(shù)異常眼動脈來自于腦膜中動脈。眼動脈發(fā)出后伴行在視神經(jīng)下方進入視神經(jīng)硬腦膜下間隙或硬腦膜鞘，眼動脈在視神經(jīng)鞘內(nèi)可發(fā)出營養(yǎng)視神經(jīng)的分支動脈，多走形在視神經(jīng)的鞘的內(nèi)側(cè)壁下部[4]。故行視神經(jīng)管減壓術時，切開視神經(jīng)鞘的位置最好在內(nèi)側(cè)壁稍上方，避免損傷眼動脈。眼動脈在視神經(jīng)管眶口附近穿出視神經(jīng)鞘，眼動脈在眶內(nèi)可分出多只分支，其中到視神經(jīng)的動脈主要有視網(wǎng)膜中央動脈和睫狀后動脈。視神經(jīng)眶內(nèi)段在眶內(nèi)呈“S”狀走行，周圍被脂肪組織包繞，活動度較大，保證眼球自由轉(zhuǎn)動，故外力作用時也不易損傷，該段血液主要由眼動脈分支供應。視神經(jīng)球內(nèi)段視盤表面神經(jīng)纖維由視網(wǎng)膜中央動脈分支供血，篩板區(qū)的血液則主要由睫狀循環(huán)供應[6]。

二、外傷性視神經(jīng)損傷的病理機制及治療要點

1.視神經(jīng)損傷的物理學機制及治療要點：外傷性視神經(jīng)病變的直接損傷包括外力直接牽拉視神經(jīng)導致視神經(jīng)挫傷及視神經(jīng)管骨折或顱底骨折刺傷視神經(jīng)，局部血腫壓迫視神經(jīng)等。更多的情況下視神經(jīng)承受的外力為間接性，作用于頭面部的外力經(jīng)過骨性結(jié)構和軟組織的傳遞，當沖擊力由活動度較大的眶內(nèi)段傳遞至活動度較小的管內(nèi)段時，產(chǎn)生的剪切力對視神經(jīng)造成損傷，而傳導至視神經(jīng)管的力可使視神經(jīng)管變形而壓迫視神經(jīng)表面的血管網(wǎng)，影響視神經(jīng)血供。這些原因在外傷急性期時對視神經(jīng)造成了第一輪傷害。針對這種有明確視神經(jīng)管骨折或視神經(jīng)壓迫指征的患者，應盡快行視神經(jīng)管減壓術搶救視力[7,8]。Anderson 等對42位TON患者進行研究發(fā)現(xiàn)，視神經(jīng)損傷最常發(fā)生的部位是視神經(jīng)管(71.4%)，其次是視神經(jīng)入顱處(16.7%)[9]。而外力擠壓造成的血管功能紊亂，血管痙攣，視神經(jīng)反應性水腫，局部炎癥因子釋放增加等繼發(fā)性病變則造成了對視神經(jīng)的第二輪損傷，也稱為繼發(fā)性損傷。

2.細胞介導的炎癥因子及脂質(zhì)過氧化機制及治療要點：視神經(jīng)急性擠壓損傷之后，視神經(jīng)表面的滋養(yǎng)血管出現(xiàn)暫時性血管痙攣，繼而出現(xiàn)微動脈毛細血管擴張，在細胞介導產(chǎn)生的一系列炎癥因子的刺激下，血管滲透性增加，血流減慢，加重局部水腫，造成視神經(jīng)缺血缺氧。缺血后再灌注會產(chǎn)生自由基，從而造成再灌注損傷，超氧陰粒子自由基和花生四烯酸增加，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞膜由高度集中的不飽和脂質(zhì)構成，易受氧陰離子攻擊產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化損傷[10]。生成脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物丙二醛并誘導花生四烯酸反應，導致細胞膜破壞及多種生物酶失活。氧自由基誘導DNA損傷會過度激活多聚聚合酶(PARP)介導神經(jīng)節(jié)細胞凋亡[11]。研究表明大劑量激素治療能有效抑制視神經(jīng)損傷而引發(fā)的脂質(zhì)過氧化反應，而維持細胞膜完整性，并能起到抗炎的作用[12]。而高壓氧治療也可以改善組織的缺氧狀態(tài)，提高氧分壓，減輕脂質(zhì)過氧化反應，有效改善微循環(huán)，達到治療目的[13]。

3.視神經(jīng)超微結(jié)構損傷機制及治療要點：視神經(jīng)的軸漿運輸對其維持正常功能非常重要，其中慢速順流運輸與與軸突的生長和維持有關，而快速順流運輸則提供軸突末端突觸所需的物質(zhì)。視神經(jīng)損傷時局部神經(jīng)纖維結(jié)構破壞，細胞內(nèi)細胞器積聚，細胞骨架成分紊亂，造成軸突腫脹，軸膜破裂，軸漿內(nèi)物質(zhì)進入細胞間隙，造成神經(jīng)纖維脫髓鞘[14]。此外視神經(jīng)挫傷后局部的缺血缺氧，也可造成視神經(jīng)纖維局部能量代謝障礙，ATP含量減少，軸漿功能障礙，造成軸突腫脹及脫髓鞘[15]。視神經(jīng)損傷之后，超微結(jié)構和軸漿運輸障礙，使視神經(jīng)缺乏神經(jīng)修復和再生的微環(huán)境，故對于沒有手術指征的患者，采用全身應用激素，合并脫水劑、營養(yǎng)神經(jīng)藥物、血管擴張藥物，可以達到對癥支持治療的目的，對視神經(jīng)損傷有一定的治療作用。研究表明，神經(jīng)生長因子能夠促進部分軸突損傷后的再生[16]。

4.興奮性細胞毒作用及Ca2+超載機制及治療要點：視神經(jīng)損傷后，軸突結(jié)構改變，在損傷區(qū)域，小膠質(zhì)細胞和外周單核細胞增多，可釋放大量的炎癥因子和谷氨酸，除炎癥因子可引起一系列癥狀之外，谷氨酸可引起興奮性細胞毒作用，有研究表明，視神經(jīng)損傷后眼內(nèi)谷氨酸水平升高[17]。谷氨酸通過其受體發(fā)揮興奮性細胞毒作用，導致大量Ca2+內(nèi)流，抑制氧化磷酸化，能量耗竭，神經(jīng)元壞死。而大量Ca2+內(nèi)流，可加重組織水腫和血管痙攣，加重視神經(jīng)損傷。大量研究也表明，在視神經(jīng)損傷早期應用鈣離子通道拮抗劑能夠有效減少細胞水腫，保護視神經(jīng)。而氨基酸受體拮抗劑目前處于實驗室研究階段。

5.視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞壞死或凋亡機制及其治療要點：在視神經(jīng)急性期損傷之后，若經(jīng)過積極治療，部分受損神經(jīng)元功能可以恢復。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞損傷后的變性主要表現(xiàn)為壞死或凋亡。這可能是患者延遲性視力下降的原因，也是不可逆性視功能損傷的主要原因。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡主要通過由調(diào)控B淋巴細胞瘤-2(B-cell lymphoma-2, Bcl-2)家族和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(cysteinyl aspartate specific proteinase, Caspase)基因表達來實現(xiàn)。視神經(jīng)損傷后和去軸索后視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞可誘導c-jun表達，而Fos、jun家族亞單位二聚體組成轉(zhuǎn)錄因子活化蛋白-1(activator protein-1, AP-1)的轉(zhuǎn)錄因子，與DNA特定位點的AP-1結(jié)合位點結(jié)合，誘導細胞凋亡[18]。而Bcl-2同源分子Bcl-Bax在損傷后表達增加，Bax可在線粒體膜上形成孔道，通過釋放細胞色素C激活Caspases，觸發(fā)凋亡級聯(lián)反應[19]。此外，自由基、興奮性細胞毒作用及Ca2+超載等機制也被廣泛認為與視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞凋亡有關。對于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞壞死和凋亡的治療，改善視神經(jīng)局部微環(huán)境、神經(jīng)營養(yǎng)因子、自由基清除劑、Caspases抑制劑，甚至基因治療等，均在各個方面研究中取得了一定的進展。

6.視神經(jīng)軸突再生障礙及其治療機制：而在神經(jīng)軸突再生方面，髓鞘相關抑制分子，膠質(zhì)瘢痕的形成，是阻止視神經(jīng)再生修復的障礙。其中磷脂相關神經(jīng)生長抑制因子的作用至關重要，主要包括髓磷脂相關糖蛋白、少突膠質(zhì)細胞髓磷脂糖蛋白等，通過抑制蛋白受體Nogo-66受體復合物，激活相關信號通路，介導抑制神經(jīng)軸突再生[20]。而神經(jīng)損傷后激活誘導星形膠質(zhì)細胞，包裹受損部位形成膠質(zhì)瘢痕，阻礙神經(jīng)軸突再生。而針對這些機制，研究發(fā)現(xiàn)，相關蛋白受體Nogo-66受體復合物的抑制劑可拮抗相關抑制分子作用，而轉(zhuǎn)基因治療，使星形膠質(zhì)細胞去抑制，也為神經(jīng)再生的治療提供了新的方向。

三、結(jié)論

外傷性視神經(jīng)病變隨著社會的發(fā)展，有著發(fā)病率逐漸增加的趨勢。因其在合并顱腦外傷的患者中早期不易發(fā)現(xiàn)，且其具有高致盲性，損傷不可逆等特點，在臨床診療中應該引起神經(jīng)外科和眼科醫(yī)師的高度重視。又因為其發(fā)病機制尚不明確，在治療方面尚未形成公認的治療指南。對于直接性視神經(jīng)損傷，尤其通過影像學診斷存在明確視神經(jīng)管或顱底骨折，或有明確血腫壓迫視神經(jīng)的患者，應及時行視神經(jīng)管減壓術，根據(jù)視神經(jīng)特殊的解剖結(jié)構，目前國內(nèi)外對于視神經(jīng)減壓術的手術方式也有了較多進展。對于無明顯手術指征的患者，目前對于手術和保守治療的選擇尚存在爭議，近年來對于外傷性視神經(jīng)病變發(fā)病機制認識的探索，在藥物治療方面也取得了長足的進展，形成一套較為有效的用藥方案，但對于激素治療的劑量與時間尚存在爭議，神經(jīng)生長因子等新藥近年引起了較大關注，氨基酸受體拮抗劑、神經(jīng)干細胞、基因治療等方法尚處在實驗室研究階段。治療的進展，取決于對于發(fā)病機制的認識。隨著新興技術的發(fā)現(xiàn)，對于發(fā)病機制的不斷探索，才能最終指導治療的方向。

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·綜述·

王秋紅，醫(yī)師，碩士研究生，E-mail：qiuhongw1987@163.com

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