復(fù)方布洛腎素那敏片的制備及釋放度一致性研究

鄭忠輝，張代銘，楊愛榮，滕海峰，隋雙明，潘西海

(山東新華制藥股份有限公司，山東 淄博 255086)

摘要：目的制備復(fù)方布洛腎素那敏片，并對所制備的樣品與原研市售品進(jìn)行釋放度一致性研究，確保自制品與原研市售品釋放度相似。方法采用濕法制粒和流化床干燥制備復(fù)方布洛腎素那敏片；采用高效液相色譜法進(jìn)行體外釋放度的檢測。結(jié)果自制品在四種溶出介質(zhì)中與原研市售品進(jìn)行溶出曲線比對，其f2值都>50。 結(jié)論本制劑制備工藝操作簡便，釋放度相似更能保證自制品與市售品的質(zhì)量一致性。

關(guān)鍵詞：復(fù)方布洛腎素那敏片；濕法制粒；釋放度

作者簡介：鄭忠輝，男，研究員，研究方向：工業(yè)藥學(xué)，E-mail:zhengzhonghui@sina.com

通訊作者：滕海峰，女，碩士研究生，研究方向：藥物制劑，Tel：15965528036，E-mail：haifenghsd@163.com

中圖分類號：R944.4文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

Studies on preparation of Allergy and Congestion Relief and consistency of release rate

ZHENGZhong-hui,ZHANGDai-ming,YANGAi-rong,TENGHai-feng,SUIShuang-ming,PANXi-hai

(ShandongXinhuaPharmaceuticalLimitedCompany,Zibo255086,China)

Abstract：ObjectiveTo prepare Allergy and Congestion Relief and compare the original commercial product Advil and as-prepared products with consistency of release rate.At the same time to ensure that the as-prepared products are consistent with release rate of Advil.MethodsAllergy and Congestion Relief was prepared by the wet granulation,drying by fluidized bed and detecting the release rate by HPLC.ResultsCompared the as-prepared products of dissolution curve to Advil in four dissolution medias,the date of f2>50.ConclusionThe preparation process was simple,and the similar release rate can ensure consistency in the quality of self-made products and Advil.

Key words:Allergy and Congestion Relief;Wet granulation;Release rate

原研布洛腎素那敏片由美國輝瑞公司開發(fā)，并于2010年5月獲得FDA批準(zhǔn)上市銷售，其主要成分包含布洛芬、鹽酸去氧腎上腺素、馬來酸氯苯那敏。美國的研究證實(shí)了口服去氧腎上腺素具有收縮血管、消除閉塞的作用，確定了其在抗感冒藥中的地位。美國已基本上用去氧腎上腺素取代了偽麻黃堿類抗感冒藥。去氧腎上腺素通常以鹽酸鹽的形式存在，與馬來酸氯苯那敏、對乙酰氨基酚等活性成分結(jié)合后能夠生成少量分子量為283的降解物[1]。這種降解物被認(rèn)為是去氧腎上腺素與馬來酸氯苯那敏的反應(yīng)產(chǎn)物。馬來酸氯苯那敏和鹽酸去氧腎上腺素分別或者同時用于制劑時，測定這兩種成分的方法有很多種，其中包括分光光度法[2~4]和高效液相色譜法[5～8]。

目前麥克內(nèi)爾ppc的專利是將去氧腎上腺素與乳酸混合配成酸性溶液，噴到含馬來酸氯苯那敏的藥物與輔料組成的基底上，干燥(噴霧干燥)后再制劑。這樣可以抑制去氧腎上腺素與馬來酸氯苯那敏生成的加合物雜質(zhì)[2]。為了更加適合工業(yè)化的要求，簡化工藝，同時更好地抑制加合物的產(chǎn)生，本文根據(jù)實(shí)驗(yàn)設(shè)計了新的處方以及工藝過程。

1儀器與試藥

1.1儀器FW100型高速萬能粉碎機(jī)(天津泰斯特儀器有限公司)；HLSH2-6型濕法混合顆粒機(jī)(北京航空工藝研究所)；WK60型微型顆粒機(jī)(江蘇泰興制藥機(jī)械設(shè)備廠)；DPL II型多功能制粒機(jī)(重慶精工制藥機(jī)械有限公司)；SYH-20型三維運(yùn)動混合機(jī)(常州市科維機(jī)械制造有限公司)；C&C800型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)(創(chuàng)博佳維科技有限公司)；JGB型高效包衣機(jī)(溫州市健牌藥業(yè)機(jī)械有限公司)；20-AD型高效液相色譜(島津)。

1.2試藥布洛芬(山東新華制藥股份有限公司，批號：14039)；馬來酸氯苯那敏(河南九勢制藥股份有限公司，批號：140107)；鹽酸去氧腎上腺素(深圳沃蘭德藥業(yè)有限公司，批號：PEH-121223)；微晶纖維素PH102(日本旭化成制藥株式會社，批號：2394)；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(德國JRS公司，批號：3201034106)；淀粉(濰坊盛泰藥業(yè)有限公司，批號：20140301)；棓丙酯(湖北中佳藥業(yè)有限公司)；硬脂酸鎂(聊城阿華制藥有限公司，批號：20140225)；二氧化硅(湖州展望藥業(yè)有限公司，批號：20140335);乳酸(無錫福祈制藥有限公司，批號：20131202)；純化水。Advil市售品(輝瑞公司，批號：R12615)；布洛腎素那敏片(自制樣品，批號：140701、140702、140703)。

2方法與結(jié)果

2.1處方及工藝的篩選

2.1.1乳酸的加入方法原研布洛腎素那敏片是將去氧腎上腺素與乳酸混合配成酸性溶液，噴到含馬來酸氯苯那敏的藥物與輔料組成的基底上，噴霧干燥后再制劑。為了更加適合工業(yè)化的要求，簡化工藝，同時更好地抑制加合物的產(chǎn)生，實(shí)驗(yàn)設(shè)計了乳酸水溶液為潤濕劑，加入到原輔料混合物中濕法制粒，沸騰干燥床55~60 ℃烘干，加入硬脂酸鎂混合均勻后壓片，通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)該工藝制得顆粒流動性已經(jīng)可壓性均符合要求。因此選定采用乳酸的水溶液為潤濕劑。

2.1.2輔料的選擇通過原輔料相容性實(shí)驗(yàn)，將原料分別與微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、棓丙酯、硬脂酸鎂、乳酸混合均勻后，放置于高溫、高濕及光照條件下分別于0.5和10 d取樣檢測其含量和有關(guān)物質(zhì)，確定其輔料為微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、二氧化硅、棓丙酯、硬脂酸鎂、乳酸。通過單因素試驗(yàn)分別考察各種輔料的用量、混合時間、攪拌及切割時間、干燥時間、干燥失重的限度，確定其關(guān)鍵影響因素為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、棓丙酯、乳酸的用量，采用正交試驗(yàn)確定其輔料的用量。

2.1.3溶出方法

2.1.3.1布洛芬溶出度測定方法取自研樣品、市售樣品，照《中國藥典》2010年版(二部)附錄ⅩC第二法，分別以磷酸鹽緩沖液(pH 7.2)、0.1 mol·L-1鹽酸、pH=6.5磷酸鹽、水為溶出介質(zhì)，溶出介質(zhì)為900 mL，轉(zhuǎn)速50 rpm，于10、15、20、30、45 min，取溶液5 mL，并同時補(bǔ)充相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，經(jīng)0.45 μm的微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，另精密稱取布洛芬對照品，用溶出介質(zhì)定量稀釋制成每1 mL中約含0.22 mg的溶液，作為對照品溶液。照高效液相色譜條件，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；乙腈-0.01 mol·L-1磷酸溶液(40∶60)為流動相；流速為2 mL·min-1；檢測波長為215 nm。精密量取對照品溶液和供試品溶液各20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計算每片布洛芬的溶出量。限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。

2.1.3.2鹽酸去氧腎上腺素和馬來酸氯苯那敏溶出度測定方法取自研樣品、市售樣品，照《中國藥典》2010年版(二部)附錄ⅩC第二法，分別以磷酸鹽緩沖液(pH 7.2)、0.l mol·L-1鹽酸、pH=6.5磷酸鹽、水為溶出介質(zhì)，溶出介質(zhì)為900 mL，轉(zhuǎn)速50 rpm，于10、15、20、30、45 min，取溶液5 mL，并同時補(bǔ)充相同溫度、相同體積的溶出介質(zhì)，經(jīng)0.45 μm的微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液，另精密稱取鹽酸去氧腎上腺素和馬來酸氯苯那敏對照品，加溶出介質(zhì)溶解并稀釋制成每1 mL中約含鹽酸去氧腎上腺素11.1 μg和馬來酸氯苯那敏4.4 μg的溶液，作為對照品溶液。照高效液相色譜法，用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-0.1%的辛烷磺酸鈉溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0)(20∶80)為流動相A，乙腈-辛烷磺酸鈉溶液(取辛烷磺酸鈉1.0 g，磷酸二氫銨23 g，加水1 000 mL使溶解，并用稀磷酸調(diào)節(jié)pH至3.0)(60∶40)為流動相B，照表1進(jìn)行梯度洗脫，流速為1.5 mL·min-1，檢測波長為215 nm。精密量取對照品溶液和供試品溶液各20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的80%，應(yīng)符合規(guī)定。

表1　梯度洗脫程序表

2.1.4評價指標(biāo)的確定馬來酸氯苯那敏和鹽酸去氧腎上腺素均在水中易溶。在WHO基本藥物名單中，馬來酸氯苯那敏的BCS分類是3類或1類，屬于高溶解藥物，滲透性不確定(BA 25%～59%，有首過效應(yīng))。 鹽酸去氧腎上腺素也屬于水中易溶藥物，滲透性不確定。而布洛芬在乙醇、丙酮、三氯甲烷或者乙醚中易溶，在水中幾乎不溶；在氫氧化鈉或碳酸鈉試液中易溶。由于布洛芬在水中溶解性不好，因此，考察了布洛芬在不同介質(zhì)的溶出度。

自研樣品中鹽酸去氧腎上腺素和馬來酸氯苯那敏在15 min時溶出度均已超過85%，結(jié)果見表2~5。因此可認(rèn)為自研樣品與市售品溶出情況基本一致，選定布洛芬的溶出情況與原研市售品對比來評價自研樣品。

表2　0.1 mol·L -1鹽酸中自研品與市售品

表3　pH=7.2磷酸鹽中自研品與市售品3種

表4　pH=6.5磷酸鹽中自研品與市售品3種

表5　水中自研品與市售品3種成分溶出度數(shù)據(jù)比較

2.1.5處方的確定通過單因素試驗(yàn)分別考察各種輔料的用量、混合時間、攪拌及切割時間、干燥時間、干燥失重的限度，確定其關(guān)鍵影響因素為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、沒食子酸丙酯、乳酸的用量。同時確定混合時間為3 min，攪拌及切割時間為2 min，干燥時間為2 h，干燥失重的限度為1.0%。

對其關(guān)鍵影響因素進(jìn)行正交試驗(yàn)設(shè)計，分別設(shè)定交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、沒食子酸丙酯、乳酸的用量為因素A、因素B、因素C，評價指標(biāo)為pH 7.2磷酸鹽、pH 6.5磷酸鹽、0.1 mol·L-1鹽酸、水溶出介質(zhì)中與原研市售品的f2值，采用L9(34)正交設(shè)計試驗(yàn)表。因素水平表和正交試驗(yàn)結(jié)果見表6和表7。(以1 000片計)。

表6　因素水平表

表7　因素水平表

由表8結(jié)果可知，其最優(yōu)處方為A2B2C3。其處方見表5(以布洛腎素那敏片1 000片計)。

表8　布洛腎素那敏片的最優(yōu)處方

2.2復(fù)方布洛腎素那敏片的制備稱取處方量的乳酸、純化水適量攪拌配置黏合劑，稱取處方量的布洛芬(粉碎100目篩)、馬來酸氯苯那敏、鹽酸去氧腎上腺素、微晶纖維素、淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、二氧化硅、棓丙酯混合均勻后加入到HLSH26型濕法混合顆粒機(jī)，調(diào)整機(jī)器參數(shù)為轉(zhuǎn)速800 rpm，切割速度為1 000 rpm，同時將黏合劑加至上述混合物料中，攪拌3 min。取出物料WK60型微型顆粒機(jī)過24目篩制粒，然后置DPL-II型流化床干燥器(進(jìn)風(fēng)溫度45 ℃，風(fēng)機(jī)頻率為20 Hz)干燥2 h(控制水分低于1.0%)。將所得顆粒加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻后經(jīng)C&C800型旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)壓片，沖頭直徑10 mm，壓力調(diào)節(jié)為7 kg。片重0.490 g(5%)。按照處方量的包衣粉及純化水用量配置包衣液，將壓好的片子放到JGB型高效包衣機(jī)中預(yù)熱至45 ℃，調(diào)整噴槍進(jìn)行包衣，包衣至片中增重3%~4%。制備3批樣品批號分別為140701、140702、140703。

2.3釋放度一致性研究

2.3.1釋放曲線相似度的比較方法—相似因子法(f2)體外釋放曲線是由不同時間點(diǎn)測定制劑的累積釋放量連接而成的曲線。它可反映制劑體外的釋藥行為，是篩選、優(yōu)化處方的重要依據(jù)。對于體內(nèi)外相關(guān)性較好的制劑，體外釋放曲線可直接反映藥物

在體內(nèi)的吸收行為。

相似因子法(f2)是FDA以及SFDA均推薦使用的用于評價固體制劑體外釋放度的方法。因此，本文采用相似因子法(f2)對布洛腎素那敏片的體外釋放曲線進(jìn)行比較。

相似因子(f2)法計算的基本假設(shè)是受試制劑與參比制劑的累積釋放度差的平方和最小，它可用來考察兩條釋放曲線之間的相似度。公式如下：

式中f2—相似因子；Rt—t時間受試制劑累積釋放度；Tt—t時間參比制劑累積釋放度；n—取樣點(diǎn)的總數(shù)；

2.3.2相似度的比較 按照“2.1.3.1”項(xiàng)下方法，分別測定自制樣品與原研市售品在4種介質(zhì)中的溶出度，并比較兩者的溶出度相似性，結(jié)果見表9。

表9　各批樣品與市售品在各溶出介質(zhì)中的溶出結(jié)果及溶出曲線相似性

在pH 7.2磷酸鹽、 pH 6.5磷酸鹽中，原研市售品及自制樣品15 min時溶出度均已超過85%，可認(rèn)為兩條溶出曲線相似，故未列出f2。

3討論

自制3批布洛腎素那敏片，與原研市售品Advil的溶出曲線比對，采用非模型依賴的相似因子法考察自制品與原研市售品的等效性時，f2都大于50,可以說明自制樣品與原研市售品等效。

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