皮下注射GM-CSF誘導(dǎo)嗜酸性粒細胞增多患者及相關(guān)性分析*

徐娟季杰吳俁

(四川大學(xué)華西醫(yī)院血液科， 四川 成都 610041)

【摘要】目的探討皮下注射GM-CSF對外周血嗜酸性粒細胞計數(shù)的影響，提高對GM-CSF治療相關(guān)嗜酸性粒細胞增多的認識。 方法選取2例血液惡性腫瘤的病例進行分析，患者于化療后骨髓抑制期給予皮下注射GM-CSF促進中性粒細胞的回復(fù)，同時密切監(jiān)測血常規(guī)并觀察白細胞及嗜酸性粒細胞計數(shù)的變化。結(jié)果GM-CSF應(yīng)用3~9天后出現(xiàn)外周血嗜酸性粒細胞增多，但不伴有嗜酸性粒細胞增多相關(guān)的組織器官損傷，停用GM-CSF后嗜酸性粒細胞計數(shù)迅速降至正常，排除其它可致嗜酸性粒細胞增多的原因。結(jié)論GM-CSF治療可誘導(dǎo)外周血嗜酸性粒細胞增多。臨床用藥時，應(yīng)監(jiān)測嗜酸性粒細胞水平，警惕潛在組織器官損傷可能。

【關(guān)鍵詞】粒細胞巨噬細胞集落刺激因子; GM-CSF;嗜酸性粒細胞增多

【中圖分類號】R 557+.5【文獻標志碼】A

基金項目：四川省科技廳科技支撐項目(2014SZ0202)

通訊作者：吳俁，《西部醫(yī)學(xué)》編委，Email:wu_yu@scu.edu.cn

收稿日期：( 2014-07-01； 編輯： 張文秀)

Identification of blood eosinophilia induced by subcutaneous administration of GM-CSFXU Juan, JI Jie, WU Yu

(DepartmentofHematology,WestChinaHospital,SichuanUniversity,Chengdu610041)

Abstract【】ObjectiveTo investigate the effect of subcutaneous administration of GM-CSF on peripheral eosinophil counts and to get a better understanding of eosinophilia associated with GM-CSF therapy. Methods2 patients with hematological malignancies received subcutaneous administration of GM-CSF after chemotherapy were acceleratee the recovery of neutrophils. A complete blood count was tested biweekly to measure the numbers of white blood cells and eosinophils closely. ResultsGM-CSF therapy induced eosionophilia in peripheral blood after application for 3 to 9 days, organ damage associated with eosinophilia was not observed. The absolute eosinophil counts returned to normal very quickly once withdrew the stimulating factor. Other possible causes attributable to eosinophilia were excluded. ConclusionGM-CSF therapy could induce blood eosionophilia. It's advisable to monitor the peripheral eosinophil counts and be on the alert for the potential organ damage during therapeutic application of GM-CSF.

【Key words】Granulocyte; Macrophage colony; Stimulating factor; GM-CSF; Eosionophilia

粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)是一種由巨噬細胞、T細胞、肥大細胞、內(nèi)皮細胞和成纖維細胞分泌的糖蛋白，由于能促使骨髓的造血前體細胞形成粒細胞和巨噬細胞集落而得名。重組人GM-CSF常用于化療后刺激中性粒細胞恢復(fù)、骨髓移植后髓系重建、外周血造血干細胞動員、骨髓衰竭性疾病及使感染或藥物引起的中性粒細胞減少的恢復(fù)加快等。此外，GM-CSF還是一種非常有效的免疫佐劑，在腫瘤免疫治療中具有廣泛的應(yīng)用前景。常見的不良反應(yīng)包括發(fā)熱、寒戰(zhàn)、面部潮紅、呼吸困難、肌肉骨骼疼痛、頭痛、腹瀉、皮疹、皮膚瘙癢、血壓升高或低血壓、漿膜炎、水腫等，并因給藥劑量和途徑不同而有所差異[1]。繼發(fā)性嗜酸性粒細胞增多是一種相對少見的現(xiàn)象，常被臨床醫(yī)生忽視?，F(xiàn)將我科收治的2例皮下注射GM-CSF后出現(xiàn)血嗜酸性粒細胞中度增多的病例分析報告如下，并結(jié)合文獻復(fù)習，提高對GM-CSF治療相關(guān)嗜酸性粒細胞增多的認識，以指導(dǎo)臨床合理用藥。

1資料與方法

1.1臨床資料

1.1.1病例1患者男性，15歲，5個月前因多關(guān)節(jié)疼痛在我院確診為急性淋巴細胞白血病(Pro B型)，BCR/ABL融合基因陰性。予標準CDVLP方案誘導(dǎo)化療后獲得完全緩解，并鞘注阿糖胞苷、甲氨蝶呤及地塞米松預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病。因經(jīng)濟原因，未定期接受強化鞏固治療。2天前無明顯誘因出現(xiàn)雙下肢劇烈骨痛，伴發(fā)熱、鼻衄，遂入院。血常規(guī)：Hb 115g/L，PLT 435×109/L，WBC 9.87×109/L，中性粒細胞87%，淋巴細胞10%，嗜酸性粒細胞1%。骨髓檢查證實白血病復(fù)發(fā)。住院第5天予Hyper-CVAD A方案(環(huán)磷酰胺400mg q12h d1-3，地塞米松40mg d1-4,d11-14，長春地辛4mg d4,11，表阿霉素80mg d4)再誘導(dǎo)化療，骨痛癥狀迅速緩解。

1.1.2病例2患者男性，55歲，臨床診斷為ALK陰性間變大細胞淋巴瘤，IIIA期。予改良DHAP方案(奧沙利鉑150mg d1，阿糖胞苷1.5g q12h d2, 地塞米松40mg d1-4)治療，已累計化療6周期。其間，于4周期化療后評估達完全緩解。

1.2方法

1.2.1GM-CSF的應(yīng)用病例1在Hyper-CVAD A方案化療第4天(即住院第8天)，病例2在每周期化療結(jié)束后第1天開始連續(xù)皮下注射GM-CSF(商品名：尤尼芬)150μg，2次/d升白細胞。

1.2.2嗜酸性粒細胞增多的監(jiān)測及鑒別診斷每周2次監(jiān)測血象，重點觀察白細胞及其分類的變化。記錄患者有無畏寒、發(fā)熱、肌痛、皮疹等應(yīng)用GM-CSF的常見不良反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)血嗜酸性粒細胞計數(shù)增多時，仔細排查有無藥物、食物等過敏因素存在，并行大便涂片查寄生蟲卵、寄生蟲血清抗體及免疫全套檢查排除其它常見引起繼發(fā)性嗜酸性粒細胞增多的疾病。注意有無皮膚、肺、心臟、腸道、神經(jīng)等組織器官受損表現(xiàn)。

1.2.3GM-CSF的劑量調(diào)整嗜酸性粒細胞計數(shù)中度升高(1.5~5.0×109/L)時劑量減半；白細胞計數(shù)>4.0×109/L，或嗜酸性粒細胞計數(shù)重度升高(>5.0×109/L)，或出現(xiàn)可能與嗜酸性粒細胞增多相關(guān)的組織器官損傷時停藥。

2結(jié)果

病例1在使用GM-CSF后4天出現(xiàn)嗜酸性粒細胞絕對值升高。即使在應(yīng)用地塞米松化療期間，嗜酸性粒細胞值仍明顯增加?；熃Y(jié)束后，繼續(xù)應(yīng)用GM-CSF，無其它合并用藥，其值仍無下降趨勢，血嗜酸性粒細胞的百分率最高達33%，絕對值最高達2.17×109/L；GM-CSF減量后，其值相應(yīng)下降；停用GM-CSF后，其值隨即恢復(fù)正常水平(圖1)。

病例2在歷次化療后均予GM-CSF升白治療。使用GM-CSF前嗜酸性粒細胞值均正常，使用GM-CSF后3～9天出現(xiàn)嗜酸性粒細胞增多現(xiàn)象，絕對值最高達2.17×109/L。GM-CSF300μg的日劑量較150μg的日劑量所致嗜酸性粒細胞升高更迅速，峰值更高；停用GM-CSF后，其值均在1周內(nèi)恢復(fù)正常。

2例患者在應(yīng)用GM-CSF期間均無不適主訴及陽性查體發(fā)現(xiàn)。除繼發(fā)嗜酸性粒細胞增多外，未見GM-CSF的其它不良反應(yīng)，未見感染等化療并發(fā)癥。均已排除寄生蟲感染、變態(tài)反應(yīng)及免疫性疾病等。2例患者均無嗜酸性粒細胞增多的相關(guān)臨床表現(xiàn)。

圖1應(yīng)用尤尼芬后白細胞及嗜酸性粒細胞變化趨勢圖

Figure 1The curve of white blood cell and eosinophils changing with GM-CSF administration

3討論

嗜酸性粒細胞增多癥是較常見的臨床現(xiàn)象。根據(jù)引起嗜酸性粒細胞增多的原因不同，將其分為三大類：①家族性嗜酸性粒細胞增多：該病系罕見的常染色體顯性遺傳性疾病，病例報道顯示染色體5q31-33是突變的熱點區(qū)，如位于該區(qū)域的血小板衍生生長因子受體β(PDGFRB)基因的易位突變，部分病例類似克隆性嗜酸性粒細胞增多。②繼發(fā)性嗜酸性粒細胞增多：包括感染(最常見于具有組織侵襲性的寄生蟲感染)、藥物、毒素、過敏、自身免疫性疾病、腫瘤、內(nèi)分泌疾病、移植物抗宿主病及免疫缺陷病、細胞因子治療反應(yīng)(如GM-CSF)等。③原發(fā)性嗜酸性粒細胞增多：急性白血病(包括髓系和淋系)或慢性髓系疾病伴克隆性嗜酸性粒細胞增多；特發(fā)性，包括特發(fā)性嗜酸性粒細胞增多(無器官受損證據(jù))和高嗜酸性粒細胞綜合征(有器官受損證據(jù))[2,3]。其中以廣為熟知的蠕蟲感染和過敏性疾病最常見，而臨床普遍應(yīng)用的GM-CSF卻常被臨床醫(yī)生忽視。

GM-CSF誘導(dǎo)嗜酸性粒細胞增多的機制與其對嗜酸性粒細胞的發(fā)育、分化、成熟及生存的調(diào)控密切相關(guān)。嗜酸性粒細胞生成最重要的調(diào)控因子是由T細胞產(chǎn)生的白介素-5(IL-5)、白介素-3(IL-3)和GM-CSF[4]。GM-CSF作用于嗜酸性粒細胞發(fā)育的較早階段，刺激嗜酸性粒細胞的集落形成和分化；增強嗜酸性粒細胞對脂質(zhì)介體、補體因子和趨化因子等各種激動劑的反應(yīng)性；促進嗜酸性粒細胞的活化和組織募集；加強嗜酸性粒細胞抗調(diào)亡的效能，延長存活時間[5]。嗜酸性粒細胞自骨髓釋放至血循環(huán)后，經(jīng)過約18小時的半衰期，滲出血管進入組織，主要積聚在支氣管和消化道粘膜、皮膚等組織中，以支氣管粘膜處最多[4]。嗜酸性粒細胞能夠殺傷寄生蟲(尤其幼蟲)，調(diào)節(jié)超敏反應(yīng)，拮抗組胺、5-羥色胺和緩激肽等炎癥介質(zhì)。但是持續(xù)增多的嗜酸性粒細胞在組織聚集并釋放脂類介質(zhì)、顆粒蛋白和細胞因子等多種介質(zhì)，可造成組織損傷，受累臟器常見于心、肺、神經(jīng)系統(tǒng)、皮膚、胃腸道、肝脾等，最嚴重的是導(dǎo)致心肌內(nèi)膜纖維化、限制性心肌肥大[6]。

國內(nèi)外關(guān)于臨床應(yīng)用GM-CSF誘導(dǎo)嗜酸性粒細胞增多的文獻報道較少。瑞典學(xué)者Seebach J等報道1例患大顆粒淋巴細胞增殖性疾病的19歲女性患者，因嚴重的中性粒細胞減少應(yīng)用GM-CSF，出現(xiàn)血嗜酸性粒細胞增多及嗜酸性粒細胞肺炎，停用GM-CSF并予糖皮質(zhì)激素治療后迅速好轉(zhuǎn)[7]。一項治療進展期非小細胞肺癌的Ⅱ期隨機對照試驗報道了接受含皮下注射GM-CSF的免疫輔助治療后出現(xiàn)嗜酸性粒細胞增多的現(xiàn)象，并認為這是對免疫治療有反應(yīng)的表現(xiàn)[8,9]。且認為此現(xiàn)象對骨髓造血恢復(fù)有積極意義,相較無嗜酸性粒細胞增多的患者而言,白細胞恢復(fù)至正常水平的時間更短。值得一提的是，某些腫瘤細胞自身可產(chǎn)生高水平的內(nèi)源性GM-CSF，由此導(dǎo)致副腫瘤性的嗜酸性粒細胞增多[10,11]，提示治療這類患者可能需要謹慎使用GM-CSF。

4結(jié)論

臨床應(yīng)用GM-CSF時，應(yīng)監(jiān)測嗜酸性粒細胞水平，警惕潛在組織損傷可能，尤其對于此前已有嗜酸性粒細胞增多或器官功能不全的患者；當嗜酸性粒細胞持續(xù)顯著升高時，建議停用GM-CSF，予G-CSF替代；當發(fā)生靶器官受損時，則應(yīng)立即停用GM-CSF，并予糖皮質(zhì)激素等治療?，F(xiàn)有臨床證據(jù)表明，GM-CSF治療相關(guān)嗜酸性粒細胞增多除能誘導(dǎo)嗜酸性粒細胞在組織器官浸潤損傷外，這一現(xiàn)象對骨髓造血恢復(fù)、機體免疫應(yīng)答等可能有重要的預(yù)測價值，不宜一并歸為藥物不良反應(yīng)。

【參考文獻】

[1]張之南,郝玉書,趙永強,等.血液病學(xué)[M]. 第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:1601-1602.

[2]Tefferi A. Blood eosinophilia: a new paradigm in disease classification, diagnosis, and treatment[J].Mayo Clin Proc, 2005, 80(1): 75-83.

[3]張之南,郝玉書,趙永強,等.血液病學(xué)[M]. 第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:576-584.

[4]Greer JP, Foerster J, Rogers GM,etal. Wintrobe's Clinical Hematology[M]. 12th ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins, 2009:214-235.

[5]張之南,郝玉書,趙永強,等.血液病學(xué)[M].第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2011:562-569.

[6]Swerdlow SH, Campo E, Harris NL,etal. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues[M]. 4th ed. Lyon: IARC, 2008: 68-73.

[7]Seebach J, Speich R, Fehr J,etal. GM-CSF induced acute eosinophilic pneumonia[J]. Br J Haematol, 1995, 90(4): 963-965.

[8]Correale P, Miano ST, Remondo C,etal. Second-line treatment of non small cell lung cancer by biweekly gemcitabine and docetaxel +/- granulocyte-macrophage colony stimulating factor and low dose aldesleukine[J]. Cancer Biol Ther, 2009, 8(6):497-502.

[9]關(guān)向宏. 應(yīng)用重組人粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子后外周血嗜酸性粒細胞增高13例[J].白血病·淋巴瘤,2009,18(12):753.

[10] Sawyers CL, Golde DW, Quan S,etal. Production of granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in two patients with lung cancer, leucocytosis, and eosinophilia[J]. Cancer, 1992, 69(6):1342-1346.

[11] Lammel V, Stoeckle C, Padberg B,etal. Hypereosinophilia driven by GM-CSF in large-cell carcinoma of the lung[J]. Lung Cancer, 2012, 76(3): 493-495.