3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯的合成及晶體結(jié)構(gòu)分析

范於菟1,2，徐金林3，武祥龍2，劉祈星1，王慧1

(1.三峽大學(xué)生物與制藥學(xué)院，湖北 宜昌 443002；2.西北工業(yè)大學(xué)生命學(xué)院，陜西 西安 710072；3.廬江縣中醫(yī)院藥劑科，安徽 廬江 231500)

摘要：以3,4-二甲氧基苯甲酸和溴乙烷為原料，在微波輻射下合成了3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR和MS確證。得到了該化合物的單晶，經(jīng)X-射線單晶衍射測定并解析了其晶體結(jié)構(gòu)，為進(jìn)一步研究該化合物的性質(zhì)提供了可靠的數(shù)據(jù)。

關(guān)鍵詞：3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯；醫(yī)藥中間體；合成；晶體結(jié)構(gòu)

基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(21202130)，三峽大學(xué)人才科研啟動基金資助項目(KJ2014B083)

收稿日期：2015-06-23

作者簡介：范於菟(1987-)，男，安徽蕪湖人，博士，講師，研究方向：藥物的設(shè)計、合成及活性評價，E-mail:sume-02@163.com。

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2015.09.006

中圖分類號：O 621.3文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯是重要的有機(jī)合成和藥物合成中間體，可用來制備苯甲酰胺類化合物。苯甲酰胺結(jié)構(gòu)是一類常見的藥效團(tuán)骨架，具有抗腫瘤[1-2]、抗精神病[3]、殺菌[4-5]等藥理活性。苯甲酰胺類化合物還可作用于魚尼丁受體發(fā)揮較強的殺蟲活性，是目前研究比較熱門的廣譜、安全的殺蟲劑[6]。3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯還可用來制備3,4-二甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲酰肼等化合物，具有一定的應(yīng)用價值。作者在微波輻射下，采用3,4-二甲氧基苯甲酸與溴乙烷一步反應(yīng)合成3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯，經(jīng)重結(jié)晶得到了該化合物的單晶，通過X-射線單晶衍射測定并解析了其晶體結(jié)構(gòu)，合成路線如圖1所示。

圖1　3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯的合成路線 Fig.1　Synthetic route of 3,4-dimethoxybenzoic acid ethyl ester

1實驗

1.1　試劑與儀器

所用試劑均為分析純。

X-4 型數(shù)字顯微熔點儀(溫度未校正)；Varian INOVA-400 MHz 型核磁共振儀(溶劑CDCl3，內(nèi)標(biāo)TMS)；Kratos MS-80型質(zhì)譜儀；Bruker Smart Arex Ⅱ CCD型X-射線單晶衍射儀(XRD)。

1.2　3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯(Ⅱ)的合成

取3,4-二甲氧基苯甲酸(1.82 g，0.01 mol)、K2CO3(1.38 g，0.01 mol)于反應(yīng)瓶中，加入50 mL CH2Cl2，充分?jǐn)嚢柚寥芙馔耆尤脘逡彝?2.16 mL，0.02 mol)，攪拌混勻。將反應(yīng)瓶置于微波合成儀內(nèi)，在500 W功率下微波輻射反應(yīng)5 min。反應(yīng)結(jié)束后，取出反應(yīng)瓶，冷卻至室溫，用等體積1 mol·L-1鹽酸洗滌3次，有機(jī)相用無水Na2SO4干燥，減壓蒸除溶劑，石油醚重結(jié)晶得白色針狀晶體1.87 g，產(chǎn)率89%。

1.3　晶體結(jié)構(gòu)的測定

選取大小為0.20 mm×0.10 mm×0.10 mm的晶體置于衍射儀，在298 (2) K下用經(jīng)石墨單色化的Moκα作為射線源(λ=0.071073 nm)，以ω-2θ掃描方式，在2.31°<θ<25.00°掃描范圍內(nèi)收集衍射數(shù)據(jù)，共收集衍射點3 490個，其中獨立衍射點2 432個(Rint=0.0205)。晶體結(jié)構(gòu)由直接法解出，非氫原子的坐標(biāo)及各項異性參數(shù)經(jīng)最小二乘法修正，強度數(shù)據(jù)經(jīng)Lp因子校正和經(jīng)驗吸收校正。計算均用SHELX 97程序[7]完成。

2結(jié)果與討論

2.1　化合物Ⅱ的波譜數(shù)據(jù)

化合物Ⅱ，1HNMR (CDCl3，400 MHz)，δ：1.28 (3H，t，J=6.8 Hz，7.2 Hz)，3.69 (6H，s)，4.29 (2H，m)，6.79 (1H，d，J=8.0 Hz)，7.38 (2H，m)；ESI-MS，m/z：211 [M+H]+。

2.2　化合物Ⅱ的晶體結(jié)構(gòu)

化合物Ⅱ的晶體學(xué)數(shù)據(jù)見表1，鍵長、鍵角見表2。

表1化合物Ⅱ的晶體學(xué)數(shù)據(jù)

Tab.1Crystallography data of compound Ⅱ

ItemResultEmpiricalformulaC11H14O4Formulaweight210.22Temperature/K296Wavelength/nm0.071073CrystalsystemMonoclincSpacegroupP2(1)/cUnitcelldimensionsa=0.4382(6)nm α=90° b=1.908(2)nm β=92.79° c=1.3563(18)nm γ=90° Volume/nm31.132(2)Z4Calculateddensity/(g·cm-3)1.233Absorptioncoefficient/mm-10.094F(000)448Crystalsize/mm30.20×0.10×0.10Theta(θ)rangefordatacollection/°1.84～24.99Limitingindicesh.k.l.-5/5,-22/17,-11/16RefinementmethodFull-matrixleast-squaresonF2Reflectionscollected/unique/Rint5465/1993/0.0162Completenesstoθ=24.99/%99.8Data/restraints/parameters1993/0/151Goodness-of-fitonF21.093FinalRindices[I>2sigma(I)]R1=0.0366,wR2=0.1031Rindices(alldata)R1=0.0451,wR2=0.1074Extinctioncoefficient0.0028(11)Largestdiff.peakandhole/(e·nm-3)108and-136

由表1可知，化合物Ⅱ晶體屬于單斜晶系，空間群為P2(1)/c， 晶胞參數(shù)a=0.4382(6) nm，b=1.908(2) nm，c=1.3563(18) nm，V=1.132(2) nm3，每個晶胞中有4個分子，最終偏離因子R1=0.0366，wR2=0.1031。由表2可見，分子的鍵長鍵角均在合理范圍內(nèi)。

化合物Ⅱ的晶體結(jié)構(gòu)橢球圖、晶胞堆積圖見圖2和圖3，扭轉(zhuǎn)角信息見表3。

由圖2可知，3-位和4-位的甲氧基呈對稱分布，且O(1)和O(2)兩個氧原子與C(8)和C(7)兩個碳原子均與苯環(huán)共平面。由表3可見，C(10)-O(4)-C(9)-O(3)扭轉(zhuǎn)角為-0.8(2)°，C(10)-O(4)-C(9)-C(2)扭轉(zhuǎn)角為179.46(11)°，C(9)-O(4)-C(10)-C(11)扭轉(zhuǎn)角為-179.40(13)°，由此可判斷，乙基部分與苯環(huán)幾乎共平面，整個分子在同一平面內(nèi)。

表2化合物Ⅱ的鍵長鍵角

Tab.2Bond lengths and bond angles of compound Ⅱ

Bondlengths[?]Bondangles[°]O(1)-C(6)1.3792(18)C(6)-O(1)-C(8)117.22(13)O(1)-C(8)1.429(2)C(5)-O(2)-C(7)117.78(11)O(2)-C(5)1.373(2)C(9)-O(4)-C(10)117.63(13)O(2)-C(7)1.434(2)C(6)-C(1)-C(2)120.82(13)O(3)-C(9)1.220(2)C(3)-C(2)-C(1)118.90(14)O(4)-C(9)1.346(2)C(3)-C(2)-C(9)122.24(13)O(4)-C(10)1.468(2)C(1)-C(2)-C(9)118.84(13)C(1)-C(6)1.382(2)C(2)-C(3)-C(4)120.74(13)C(1)-C(2)1.414(2)C(5)-C(4)-C(3)120.28(13)C(2)-C(3)1.395(2)O(2)-C(5)-C(4)125.23(12)C(2)-C(9)1.495(2)O(2)-C(5)-C(6)115.32(11)C(3)-C(4)1.400(2)C(4)-C(5)-C(6)119.45(14)C(4)-C(5)1.391(2)O(1)-C(6)-C(1)125.45(12)C(4)-H(3)0.943(16)O(1)-C(6)-C(5)114.75(13)C(5)-C(6)1.423(2)C(1)-C(6)-C(5)119.81(12)C(10)-C(11)1.499(3)O(3)-C(9)-O(4)122.97(15)O(3)-C(9)-C(2)124.65(14)O(4)-C(9)-C(2)112.39(13)O(4)-C(10)-C(11)107.02(14)

圖2　化合物Ⅱ的晶體結(jié)構(gòu)橢球圖 Fig.2　Crystal structure ellipsoid of compound Ⅱ

圖3　化合物Ⅱ的晶胞堆積圖 Fig.3　Unit cell packing diagram of compound Ⅱ

表3化合物Ⅱ的扭轉(zhuǎn)角

Tab.3Torsion angles of compound Ⅱ

Torsionangles[°]Torsionangles[°]C(6)-C(1)-C(2)-C(3)-0.02(19)C(2)-C(1)-C(6)-C(5)0.20(19)C(6)-C(1)-C(2)-C(9)178.41(11)O(2)-C(5)-C(6)-O(1)-0.03(17)C(1)-C(2)-C(3)-C(4)-0.1(2)C(4)-C(5)-C(6)-O(1)179.62(11)C(9)-C(2)-C(3)-C(4)-178.44(12)O(2)-C(5)-C(6)-C(1)-179.94(11)C(2)-C(3)-C(4)-C(5)0.0(2)C(4)-C(5)-C(6)-C(1)-0.30(19)C(7)-O(2)-C(5)-C(4)1.1(2)C(10)-O(4)-C(9)-O(3)-0.8(2)C(7)-O(2)-C(5)-C(6)-179.30(13)C(10)-O(4)-C(9)-C(2)179.46(11)C(3)-C(4)-C(5)-O(2)179.81(12)C(3)-C(2)-C(9)-O(3)171.98(14)C(3)-C(4)-C(5)-C(6)0.2(2)C(1)-C(2)-C(9)-O(3)-6.4(2)C(8)-O(1)-C(6)-C(1)2.90(19)C(3)-C(2)-C(9)-O(4)-8.33(18)C(8)-O(1)-C(6)-C(5)-177.01(12)C(1)-C(2)-C(9)-O(4)173.29(11)C(2)-C(1)-C(6)-O(1)-179.70(12)C(9)-O(4)-C(10)-C(11)-179.40(13)

3結(jié)論

以3,4-二甲氧基苯甲酸和溴乙烷為原料，在微波輻射下合成3,4-二甲氧基苯甲酸乙酯，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1HNMR和MS確證。該方法具有操作簡便、產(chǎn)率高、反應(yīng)條件溫和、環(huán)境友好等優(yōu)點，微波輔助大大縮減了反應(yīng)時間。得到了該化合物的單晶，通過X-射線單晶衍射法測定并解析了其晶體結(jié)構(gòu)，為進(jìn)一步研究該化合物的性質(zhì)提供了可靠的數(shù)據(jù)。

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Synthesis and Crystal Structure Analysis of 3,4-Dimethoxybenzoic Acid Ethyl Ester

FAN Wu-tu1,2，XU Jin-lin3，WU Xiang-long2，LIU Qi-xing1，WANG Hui1

(1.CollegeofBiologyandPharmacy，ChinaThreeGorgesUniversity，Yichang443002，China;

2.SchoolofLifeSciences，NorthwesternPolytechnicalUniversity，Xi′an710072，China；

3.DepartmentofPharmacy，LujiangCountyHospitalofTraditionalChinese

Medicine，Lujiang231500，China)

Abstract：Using 3,4-dimethoxybenzoic acid and bromoethane as materials,3,4-dimethoxybenzoic acid ethyl ester was synthesized with microwave irradiation.The structure was confirmed by 1HNMR and MS.The single crystal of 3,4-dimethoxybenzoic acid ethyl ester was obtained.The crystal structure was determined by single crystal X-ray diffraction.It provides reliable data to further study the properties of this particular compound.

Keywords：3,4-dimethoxybenzoic acid ethyl ester；pharmaceutical intermediate；synthesis；crystal structure