余 婕 晏向華（華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，生豬健康養(yǎng)殖協(xié)同創(chuàng)新中心，武漢430070）

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氨基酸調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1信號通路的分子機(jī)制

余 婕 晏向華?
（華中農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物科技學(xué)院，生豬健康養(yǎng)殖協(xié)同創(chuàng)新中心，武漢430070）

摘 要：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1（mTORC1）信號通路能夠感受一系列細(xì)胞內(nèi)外環(huán)境因素的變化，如氨基酸濃度、能量水平、生長因子等進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞生長。氨基酸不僅是合成蛋白質(zhì)的底物，也可作為信號分子激活mTORC1信號通路，促進(jìn)蛋白質(zhì)合成。溶酶體是氨基酸激活mTORC1信號通路過程中一個(gè)重要細(xì)胞器，mTORC1感應(yīng)氨基酸的上游信號通路需要溶酶體相關(guān)蛋白及胞漿蛋白的參與完成。本文綜述了氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1信號通路的分子機(jī)制，為營養(yǎng)因子調(diào)控蛋白質(zhì)合成的關(guān)鍵通路提供參考。

關(guān)鍵詞：哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1；Ragulator；Rag GTPase；GATOR；Sestrins；亮氨酰tRNA合成酶

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是存在于哺乳動(dòng)物中的一種進(jìn)化保守的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，它與其他一些蛋白質(zhì)形成的復(fù)合體包括2種形式，分別是哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體1（mammalian target of rapamycin complex 1，mTORC1）和哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白復(fù)合體2（mammalian target of rapa?mycin complex 2，mTORC2）。mTOR信號通路能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)重要的營養(yǎng)生物化學(xué)代謝途徑與過程，當(dāng)mTORC1被激活時(shí)將促進(jìn)細(xì)胞的合成代謝，如蛋白質(zhì)合成，且抑制分解代謝，如自噬。mTOR信號通路也參與機(jī)體內(nèi)的病理學(xué)過程，如腫瘤的發(fā)生、神經(jīng)退行性疾病、肥胖以及Ⅱ型糖尿病等。

1　mTOR信號通路

對于哺乳動(dòng)物而言，mTOR信號通路是調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成和蛋白質(zhì)降解、調(diào)控細(xì)胞生長和增殖的重要信號通路之一。mTORC1由 mTOR、具有底物識別功能的腳手架蛋白Raptor、負(fù)向調(diào)控蛋白PRAS40和DEPTOR、正向調(diào)節(jié)蛋白mLST8（又叫GβL）和調(diào)節(jié)mTORC1穩(wěn)定性的Tti1和Tel2組成。而mTORC2則由mTOR、DEP?TOR、mLST8、Tti1、Tel2，以及rictor、mSin1和pro?tor1／2等蛋白質(zhì)組成［1］。

mTORC1的上游信號通路可受糖、氨基酸、生長因子、氧化水平、能量水平等信號的調(diào)節(jié)。其中生長因子和能量水平調(diào)節(jié)mTORC1信號通路的分子機(jī)制已經(jīng)研究的較為清楚，但對于氨基酸作為信號分子如何傳遞至mTORC1尚待進(jìn)一步闡明［1］。mTORC1信號通路對來自于氨基酸的信號非常敏感，特別是細(xì)胞內(nèi)的亮氨酸和異亮氨酸。

mTORC1下游信號通路包含2個(gè)關(guān)鍵的底物，即70 ku的核糖體蛋白S6激酶（ribosomal S6 kinase，S6K）和真核翻譯起始因子4E（eIF4E）結(jié)合蛋白1（eukaryotic translational initiation factor 4E?binding protein 1，4E?BP1）。呈活化狀態(tài)的mTORC1能夠磷酸化激活S6K，磷酸化4E?BP1，從而解除對eIF4E的抑制，其通過啟動(dòng)和促進(jìn)轉(zhuǎn)錄過程合成新的蛋白質(zhì)，提高細(xì)胞增殖水平［1］。

2　氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1信號通路的相關(guān)機(jī)制

胰島素等生長因子可以通過激活磷脂酰肌醇3－激酶（phosphoinositide 3?kinase，PI3K），進(jìn)一步激活蛋白激酶B（protein kinase B／Akt），活化的Akt將會抑制結(jié)節(jié)性硬化復(fù)合物（tuberous sclerosis complex，TSC）1／2的活性，從而使Rheb（腦內(nèi)富集的Ras同源蛋白）攜帶三磷酸鳥苷（GTP）激活mTORC1，即：生長因子通過PI3K?Akt?TSC?Rheb通路激活mTORC1。然而，氨基酸激活mTORC1信號通路的機(jī)制不同于生長因子，并不經(jīng)過PI3K?Akt?TSC?Rheb通路。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞缺失TSC2時(shí)，氨基酸仍然能夠調(diào)節(jié)mTORC1的活性，但是生長因子卻不能對mTORC1的活性產(chǎn)生影響，表明氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1并不依賴于TSC2［2］。

2．1 Rag GTPase在氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1信號通路中的作用

Rag GTPase來源于Ras相關(guān)小GTP結(jié)合蛋白（Ras?related small GTP?binding protein）家族，哺乳動(dòng)物中有4種Rag蛋白，分別是RagA、RagB、RagC和RagD，其中RagA和RagB具有高度的相似性，RagC和RagD具有高度的相似性，通常Ra?gA或RagB與RagC或RagD形成異二聚體［3］。

研究發(fā)現(xiàn)干擾Rag GTPase的表達(dá)時(shí)會抑制氨基酸對mTORC1的激活效應(yīng)，并且當(dāng)細(xì)胞中表達(dá)GTP結(jié)合狀態(tài)的Rag GTPase時(shí)，盡管在無氨基酸刺激的情況下，mTORC1也會被激活［4］。當(dāng)細(xì)胞中表達(dá)與GTP結(jié)合的Rag蛋白時(shí)，它會與mTORC1發(fā)生強(qiáng)烈的相互作用［5－6］。氨基酸會促進(jìn)RagA／B與GTP的結(jié)合，進(jìn)而促進(jìn)Rag異二聚體與Raptor的相互作用，從而將mTORC1募集至溶酶體表面激活［5－6］。由此可見，Rag GTPase對于氨基酸激活mTORC1信號通路是必需的（圖1）。

圖1　氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1上游信號通路的機(jī)制Fig．1　The mechanism of amino acids sensing pathway upstream of mTORC1［7－12］

然而，研究發(fā)現(xiàn)谷氨酰胺激活mTORC1不依賴于Rag GTPase。在RagA和RagB基因敲除的穩(wěn)定細(xì)胞系中，谷氨酰胺仍然促進(jìn)mTORC1定位于溶酶體和激活mTORC1［13］，表明不同氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1信號通路的機(jī)制可能不同。

2．2 Ragulator在氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1信號通路中的作用

Ragulator最初被認(rèn)為是一種參與氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1信號通路的五聚體復(fù)合物，由MP1、p14、p18、HBXIP和C7orf59組成［6－7］。免疫共沉淀試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Ragulator是Rag GTPase的互作蛋白，且Ragulator只有以五聚體復(fù)合物的形式存在時(shí)才能與Rag GTPase發(fā)生強(qiáng)烈相互作用［7］。當(dāng)細(xì)胞中減少Ragulator的任一組分時(shí)，Rag GTPase不再定位于溶酶體表面，且氨基酸不能誘導(dǎo)mTOR定位于溶酶體和SK6的磷酸化［6－7］。Ragulator對于氨基酸誘導(dǎo)mTORC1信號通路的激活是必需的，因此，Ragulator?Rag所介導(dǎo)的mTORC1在溶酶體表面的定位是氨基酸激活mTORC1信號通路中的關(guān)鍵步驟（圖1）。

氨基酸能夠調(diào)節(jié)Ragulator與Rag GTPase之間的相互作用，在氨基酸的刺激下，Ragulator與Rag GTPase之間的相互作用變?nèi)酰?］。因此，Ragu?lator對Rag GTPase可能存在其他作用方式。最初在酵母中研究發(fā)現(xiàn)Vam6是Gtr1p的一種鳥嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)換因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF），Gtr1p是RagA和RagB在酵母中的同源物，Vam6對于氨基酸激活mTORC1信號通路是必需的［14］；在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中研究發(fā)現(xiàn)Ra?gulator是Rag GTPase的一種GEF，并且Ragulator只有以五聚體復(fù)合物形式存在時(shí)才能發(fā)揮其GEF的作用，在氨基酸的刺激下，Ragulator的GEF活性被激活，使RagA或RagB所攜帶的GDP轉(zhuǎn)換為GTP，RagC或RagD所攜帶的GTP轉(zhuǎn)換為GDP［7］。當(dāng)RagA或RagB攜帶GTP，而RagC或RagD攜帶GDP時(shí)，此異二聚體處于活化狀態(tài)，活化的Rag異二聚體結(jié)合Raptor從而將mTORC1募集到溶酶體表面激活［5］。

2．3 v?ATPase在氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1信號通路中的作用

v?ATPase是一個(gè)多亞基復(fù)合體，包含V0和V1 2個(gè)結(jié)構(gòu)域。研究發(fā)現(xiàn)，v?ATPase是mTORC1信號通路中的一個(gè)正向調(diào)節(jié)物，干擾v?ATPase將會抑制氨基酸誘導(dǎo)S6K的磷酸化以及mTOR定位于溶酶體，但并不能抑制RagB?GTP誘導(dǎo)的mTOR定位于溶酶體，表明v?ATPase在Rag GTPase的上游發(fā)揮作用［8］。此外v?ATPase通過與Ragulator 和Rag GTPase相互作用參與調(diào)節(jié)mTORC1，并提出氨基酸的感應(yīng)信號起始于溶酶體腔，即氨基酸必須先在溶酶體腔內(nèi)蓄積才能起始感應(yīng)信號［8］。v?ATPase對于氨基酸激活mTORC1信號通路是必需的，它在氨基酸與Rag GTPase之間發(fā)揮作用。但氨基酸是如何進(jìn)入溶酶體腔內(nèi)這一問題在當(dāng)時(shí)并未得到解答，直到近期SLC38A9的發(fā)現(xiàn)才使這一問題得到初步解答。

SLC38A9是位于溶酶體膜上的一個(gè)精氨酸的轉(zhuǎn)運(yùn)感受體，與Ragulator和Rag GTPase相互作用，過表達(dá)SLC38A9基因使mTORC1信號通路對精氨酸饑餓不敏感，缺失SLC38A9基因則抑制精氨酸激活mTORC1，SLC38A9在Rag GTPase的上游發(fā)揮作用，很可能是細(xì)胞內(nèi)感應(yīng)精氨酸濃度變化的感受器［9，15］。SLC38A9是mTORC1的正調(diào)節(jié)物，對于精氨酸激活mTORC1信號通路是必需的（圖1）。

2．4 GATOR在氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1信號通路中的作用

GATOR是一個(gè)與Rag GTPase相互作用的八聚體，包括GATOR1和GATOR2 2個(gè)子復(fù)合體，GATOR1由DEPDC5、Nprl2和Nprl3組成，GA?TOR2由Mios、WDR24、WDR59、Seh1L和Sec13組成，GATOR復(fù)合體對于氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1信號通路是必需的［10］。

GATOR1子復(fù)合體是RagA或RagB的GT?Pase激活蛋白，在氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1信號通路中發(fā)揮抑制作用，GATOR1的缺失導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)mTORC1對氨基酸饑餓不敏感；GATOR2在GA?TOR1的上游發(fā)揮作用，通過抑制GATOR1正向調(diào)節(jié)mTORC1［10］。因此，GATOR復(fù)合體是氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1信號通路中的一個(gè)重要調(diào)節(jié)物（圖1）。

2．5 Sestrins在氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1信號通路中的作用

p53是一種在應(yīng)激情況下激活的能夠抑制細(xì)胞增殖或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的轉(zhuǎn)錄因子，因而被認(rèn)為是一種重要的腫瘤抑制因子［16］。研究發(fā)現(xiàn)p53的靶基因?yàn)镾estrin1／PA26和Sestrin2／Hi95［17－18］。進(jìn)化保守的Sestrins家族在哺乳動(dòng)物中由3個(gè)成員組成，其中Sestrin1和Sestrin2是應(yīng)激誘導(dǎo)的且受p53的調(diào)節(jié)［17］。在細(xì)胞遭受DNA損傷和氧化應(yīng)激時(shí)，Sestrin1和Sestrin2基因被誘導(dǎo)表達(dá)，通過抑制細(xì)胞生長和增殖而發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)功能［19］。研究證實(shí)Sestrin1和Sestrin2通過激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）和TSC2的磷酸化負(fù)向調(diào)節(jié)mTOR，從而抑制細(xì)胞生長和增殖［20］。

近期研究發(fā)現(xiàn)Sestrins也參與了氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1信號通路，但并不通過AMPK?TSC通路，而是通過GATOR復(fù)合體。免疫共沉淀試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Sestrins與GATOR2之間的相互作用受氨基酸的調(diào)節(jié)，氨基酸饑餓時(shí)會加強(qiáng)Sestrins與GATOR2的互相作用，氨基酸刺激時(shí)相互作用則減弱［11］。Sestrin2的缺失導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)mTORC1對氨基酸饑餓不敏感，而過表達(dá)Sestrin2基因則抑制氨基酸激活mTORC1，Sestrins作為負(fù)調(diào)節(jié)物參與mTORC1感應(yīng)氨基酸的上游信號通路，它在GATOR1以及Rag GTPase的上游發(fā)揮作用［11］。因此，Sestrins對于氨基酸誘導(dǎo)mTORC1在溶酶體表面的定位是必需的（圖1）。

3　LeuRS在亮氨酸調(diào)節(jié)mTORC1信號通路中的作用

氨基酰tRNA合成酶（aminoacyl?tRNA syn?thetases，ARSs）在細(xì)胞內(nèi)的功能為催化氨基酸與其相應(yīng)的tRNA相連接［21］。研究發(fā)現(xiàn)亮氨酰tR?NA合成酶（leucyl?tRNA synthetase，LeuRS）參與了亮氨酸誘導(dǎo)mTORC1信號通路的激活，敲低LeuRS基因的表達(dá)將會抑制亮氨酸誘導(dǎo)S6K的磷酸化，以及mTOR和Raptor在溶酶體表面的定位［12］。敲低LeuRS基因表達(dá)并不能抑制RagB?GTP／RagD?GDP異二聚體誘導(dǎo)的mTORC1的激活，表明LeuRS在RagD的上游發(fā)揮作用［12］。LeuRS與RagD的相互作用依賴于亮氨酸，且LeuRS是RagD的GTPase激活蛋白，LeuRS作為細(xì)胞內(nèi)亮氨酸濃度的感受器通過感應(yīng)亮氨酸的濃度變化和促進(jìn)RagD的GTP水解為GDP，從而使無活性的Rag異二聚體轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问剑M(jìn)而激活mTORC1［12］。因此，LeuRS作為正向調(diào)節(jié)物參與了氨基酸激活mTORC1信號通路（圖1）。

4　運(yùn)用無細(xì)胞體系（cell?free system）有助于研究氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1信號通路的機(jī)制

cell?free system是指模擬細(xì)胞內(nèi)真實(shí)發(fā)生的生物學(xué)事件，利用來源于細(xì)胞的組份或結(jié)構(gòu)（如S? 100或細(xì)胞器等），構(gòu)建可以進(jìn)行正常生物學(xué)反應(yīng)所需要的物質(zhì)（如供能系統(tǒng)和酶反應(yīng)體系等）組成的體系。該體系具有快速、靈敏、穩(wěn)定、方便和批量研究等優(yōu)點(diǎn)，深受生物化學(xué)等領(lǐng)域的研究人員歡迎和運(yùn)用。

近年來，研究人員利用這一體系探討了許多細(xì)胞生命活動(dòng)中的營養(yǎng)學(xué)領(lǐng)域重要科學(xué)問題，如氨基酸對mTORC1信號通路以及自噬的調(diào)節(jié)機(jī)制。Zoncu等［10］通過分離溶酶體、提取含myc?Raptor的胞漿蛋白構(gòu)建了cell?free system，通過向該體系中添加氨基酸，證明了氨基酸的感應(yīng)信號起始于溶酶體腔。Yan等［22］通過分離自噬體、表達(dá)純化Barkor?Flag蛋白、提取S?100（胞漿蛋白）構(gòu)建了cell?free system，通過向該體系中添加L－亮氨基，證明了L－亮氨酸抑制自噬依賴于mTORC1。Moreau等［23］通過分離含有綠色熒光蛋白（GFP）標(biāo)記的Atg16L的去核上清（postnucle?ar supernatants，PNS）以及含有紅色熒光蛋白（mStrawberry）標(biāo)記的Atg16L的PNS構(gòu)建了cell?free system，證明了VAMP7介導(dǎo)了Atg16L囊泡的同型融合。因此，通過構(gòu)建cell?free system將有助于研究氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1信號通路的機(jī)制及其相關(guān)生物學(xué)事件。

5　小 結(jié)

mTORC1信號通路是細(xì)胞內(nèi)重要的調(diào)控蛋白質(zhì)代謝通路之一。氨基酸不僅是合成蛋白質(zhì)的底物，同時(shí)也作為一種信號分子參與調(diào)控mTORC1信號通路。溶酶體是氨基酸激活mTORC1信號通路的一個(gè)關(guān)鍵細(xì)胞器，溶酶體表面的v?ATPase、Ragulator、Rag GTPase等復(fù)合體為mTORC1在溶酶體上的定位提供停泊位點(diǎn)。氨基酸必須首先在溶酶體腔內(nèi)蓄積才能起始感應(yīng)信號，且是一種依賴于溶酶體氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)感受體SLC38A9的作用方式，上述研究結(jié)果有助于深入理解氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1信號通路的作用機(jī)制。

隨著研究的深入，參與氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1上游信號通路的調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)。Ses?terins、GATOR2、GATOR1均被發(fā)現(xiàn)參與調(diào)節(jié)此信號通路，但GATOR復(fù)合體對mTORC1的調(diào)節(jié)并不依賴于Ragulator。mTORC1上游信號通路的v?ATPase?Ragulator?Rag GTPase分支與Sesterins?GATOR?Rag GTPase分支之間的關(guān)系尚未研究清楚，這2條分枝間可能存在著對話機(jī)制。氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)感受器及其在細(xì)胞內(nèi)的定位一直吸引眾多研究者的關(guān)注，胞漿內(nèi)LeuRS被認(rèn)為可能是亮氨酸濃度的感受器，而溶酶體氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)感受體SLC38A9則可能是精氨酸的感受器。因此，氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1信號通路的未來研究重點(diǎn)將會是：1）鑒定和發(fā)現(xiàn)新的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)感受體（指細(xì)胞質(zhì)膜層面），并闡明其功能；2）結(jié)合串聯(lián)親和純化技術(shù)和質(zhì)譜技術(shù)鑒定和發(fā)現(xiàn)可以參與氨基酸調(diào)節(jié)mTORC1信號通路上游的新調(diào)節(jié)物（或蛋白質(zhì)）；3）在不同細(xì)胞器膜上鑒定和發(fā)現(xiàn)新的氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)感受體（指細(xì)胞器膜層面，如溶酶體膜或線粒體膜等），并闡明其作用機(jī)制。

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Molecular Mechanism of Amino Acids in Regulation of Mammalian Target of Rapamycin Complex 1 Signaling Pathway

YU Jie YAN Xianghua

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（責(zé)任編輯 王智航）

（College of Animal Sciences and Technology，Huazhong Agricultural University，Cooperative Innovation Center for Sustainable Pig Production，Wuhan 430070，China）

Abstract：Mammalian target of rapamycin complex1（mTORC1）signaling pathway regulates cell growth in response to multiple environmental cues，such as amino acids sufficiency，energy status，and growth factors．Amino acids are not only substrates for protein synthesis，but also signal molecules to activate mTORC1 signa?ling pathway and promote protein synthesis．Lysosome?associated machinery plays a vital role in regulating ami?no acids signaling to mTORC1．Several important lysosome?associated proteins and cytoplasmic proteins partici?pate in amino acids sensing pathway upstream of mTORC1．This review mainly summarized the molecular mechanism of mTORC1 activation in response to amino acids in order to delineate the key protein synthesis pathway in response to nutritional factors．［Chinese Journal of Animal Nutrition，2015，27（7）：2012?2017］

Key words：mTORC1；Ragulator；Rag GTPase；GATOR；Sestrins；LeuRS

Corresponding author?，professor，E?mail：xhyan＠m(xù)ail．hzau．edu．cn

通信作者：?晏向華，教授，博士生導(dǎo)師，E?mail：xhyan＠m(xù)ail．hzau．edu．cn

作者簡介：余 婕（1990—），女，湖北十堰人，碩士研究生，從事動(dòng)物分子營養(yǎng)學(xué)研究。E?mail：yujiehzau＠163．com

基金項(xiàng)目：國家“973”計(jì)劃項(xiàng)目（2013CB127305）；國家自然科學(xué)基金（31322053）

收稿日期：2015－02－03

doi：10．3969／j．issn．1006?267x．2015．07．005

文章編號：1006?267X（2015）07?2012?06

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

中圖分類號：S852．2