晏桂剛，張　茜，黃龍江

(青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島 266042)

螺[二氫吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮的合成

晏桂剛，張茜，黃龍江

(青島科技大學(xué)化工學(xué)院，山東 青島 266042)

摘要：以靛紅和氰乙酸甲酯為原料，經(jīng)克腦文蓋爾縮合、邁克爾加成、酯基水解脫羧、氰基水解、還原環(huán)化等反應(yīng)合成了螺[二氫吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮，反應(yīng)總收率64%；對(duì)工藝路線中的還原環(huán)化反應(yīng)條件進(jìn)行優(yōu)化后，此步收率提高到89%，產(chǎn)物純度達(dá)到99%。

關(guān)鍵詞：靛紅；螺[二氫吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮；還原環(huán)化

吲哚螺環(huán)類化合物廣泛存在于天然生物堿和醫(yī)藥化合物中，是一種重要的精細(xì)化工中間體，具有很多潛在的藥理活性，在醫(yī)藥、染料、農(nóng)藥等領(lǐng)域應(yīng)用廣泛[1-5]。而以螺[二氫吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮(化合物Ⅰ)為母核的衍生物因在過(guò)敏性炎癥方面具有重要的藥理活性而引起了廣泛關(guān)注[6-9]。目前有關(guān)化合物Ⅰ的合成報(bào)道很少，而關(guān)于其芳環(huán)類似物的合成報(bào)道均存在總收率低、產(chǎn)物純化困難等不足[10-11]，尤其是在關(guān)鍵的還原環(huán)化步驟中，不僅收率較低，只有46%[12]，而且環(huán)化產(chǎn)物純度只有77%，大大限制了其應(yīng)用。作者在文獻(xiàn)[10-12]的基礎(chǔ)上，以靛紅為原料，經(jīng)過(guò)一系列反應(yīng)合成了化合物Ⅰ(圖1)，并優(yōu)化了還原環(huán)化的反應(yīng)條件。

圖1目標(biāo)產(chǎn)物的合成路線

Fig.1Synthetic route of target compound

1實(shí)驗(yàn)

1.1　試劑與儀器

靛紅、氰乙酸甲酯，Sigma-Aldrich公司，使用前未經(jīng)任何處理；其它試劑和溶劑均為分析純，使用前均經(jīng)常規(guī)干燥處理。

AV 500 型核磁共振儀(CDCl3或DMSO為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo))。

1.2　方法

1.2.1氰基-(2-氧代-1,2-二氫-吲哚-3-亞基)-乙酸甲酯(Ⅲ)的合成

向1 L圓底燒瓶中加入30 g(0.2 mol)靛紅、500 mL甲醇、20 g(0.2 mol)氰乙酸甲酯和2 g(0.02 mol)哌啶，加熱回流反應(yīng)，在反應(yīng)過(guò)程中析出紅色固體，反應(yīng)5 h后，自然冷卻至室溫，然后冰水浴冷卻至0 ℃，過(guò)濾得紅色濾餅，所得濾餅用少量冷的甲醇洗滌，干燥后得紅色固體化合物Ⅲ39.6 g,收率85%。1HNMR (CDCl3,500 MHz),δ:3.81(s,3H)，6.88~7.50(m,4H)，8.00(s,1H);m.p.:116 ℃。

1.2.2氰基-(3-硝基甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)-乙酸甲酯(Ⅳ)的合成

向250 mL圓底燒瓶中加入20 g (87.7 mmol)化合物Ⅲ、0.43 g(5.1 mmol) 哌啶和120 mL的硝基甲烷，常溫下攪拌3 h，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)回收過(guò)量的硝基甲烷，所得殘留物經(jīng)石油醚和乙酸乙酯結(jié)晶得紅色固體化合物Ⅳ25 g,收率99%。1HNMR(CDCl3,500 MHz),δ:3.66(s,3H)，4.01(s,1H)，5.02(d,1H)，5.38(d,1H)，7.05~7.56(m,4H)，8.01(s,1H)。

1.2.3(3-硝基甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)-乙腈(Ⅴ)的合成

向1 L圓底燒瓶中加入25 g(82.5 mmol)化合物Ⅳ、300 mL甲醇、80 mL水和10 g(247.5 mmol)氫氧化鈉，加熱至30 ℃反應(yīng)2 h，反應(yīng)完全后自然冷卻至室溫，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇后加入300 mL水，慢慢加入稀鹽酸至pH值為2~3，用乙酸乙酯萃取2次，合并有機(jī)層，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液蒸干后加入200 mL DMF，加熱至160 ℃回流1 h，自然冷卻至室溫后倒入300 mL水中，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮至干，所得殘留物經(jīng)石油醚和乙酸乙酯結(jié)晶得白色固體化合物Ⅴ18 g，兩步收率95%。1HNMR(CDCl3,500 MHz),δ:2.74(d,1H)，2.77(d,1H)，4.99(s,2H)，7.00~7.45(m,4H)，8.01(s,1H)。

1.2.42-(3-硝基甲基-2-氧代-2,3-二氫-1H-吲哚-3-基)-乙酰胺(Ⅵ)的合成

向250 mL圓底燒瓶中加入17 g(73.6 mmol)化合物Ⅴ、140 mL四氫呋喃、42 mL水、19.5 g(331 mmol)乙酰胺和1.3 g(7.3 mmol)氯化鈀，常溫?cái)嚢柽^(guò)夜，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去四氫呋喃，用乙酸乙酯萃取3次，合并有機(jī)層，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌，經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濾液濃縮至干，所得殘留物經(jīng)石油醚-乙酸乙酯(2∶1)洗滌后得化合物Ⅵ16.5 g,收率90%。1HNMR (CDCl3,500 MHz),δ:2.72(d,1H)，2.75(d,1H)，5.03(d,1H)，5.30(d,1H)，5.40(d,1H)，5.43(d,1H)，5.67(s,1H)，7.06~7.11(m,4H)，8.00(s,1H)。

1.2.5螺[二氫吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮(Ⅰ)的合成

向500 mL圓底燒瓶中加入16.5 g(66.3 mmol)化合物Ⅵ、300 mL甲醇、60 mL醋酸和2 g 10%的Pd/C，常壓氫化反應(yīng)12 h，過(guò)濾回收Pd/C，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇后，加入乙酸乙酯和水，分出有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮,得目標(biāo)產(chǎn)物螺[二氫吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮(Ⅰ)12 g,收率89%。1HNMR(DMSO,500 MHz),δ:2.51(m,2H)，3.57(m,2H)，6.83~7.37(m,4H)，9.90(s,1H)，10.54(s,1H)；m.p.:246 ℃。

2結(jié)果與討論

2.1　還原環(huán)化反應(yīng)中還原方法的選擇

硝基還原常用的方法主要有金屬(鐵粉、鋅粉等)還原法、催化加氫還原法和硫化堿還原法等。文獻(xiàn)中采用的是鋅粉醋酸還原體系，本實(shí)驗(yàn)首先重復(fù)了文獻(xiàn)方法，發(fā)現(xiàn)不僅收率較低，只有45%，且產(chǎn)品提純非常困難。此外，還原過(guò)程中產(chǎn)生較大量的金屬?gòu)U棄物很難回收利用，不利于環(huán)保和工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。在綜合考慮環(huán)保、可操作性以及相關(guān)研究的基礎(chǔ)上，選用催化加氫還原法作為化合物Ⅵ還原環(huán)化的方法。

2.2　催化加氫還原體系中催化劑的選擇

硝基的催化加氫還原常用的催化劑有Pt/C、Pd/C、骨架鎳等。作者嘗試了價(jià)格較為便宜的雷尼鎳和Pd/C催化劑，發(fā)現(xiàn)采用雷尼鎳為催化劑加氫還原化合物Ⅵ時(shí)，收率約為50%，且產(chǎn)品分離較困難。而采用Pd/C作為催化劑加氫還原時(shí)，收率達(dá)到89%，產(chǎn)品非常易分離且純度高(達(dá)到99%)。綜合考慮，選用Pd/C作為催化劑。

3結(jié)論

以靛紅和氰乙酸甲酯為原料，經(jīng)克腦文蓋爾縮合、邁克爾加成、酯基水解脫羧、氰基水解、還原環(huán)化反應(yīng)合成了螺[二氫吲哚-3,3′-吡咯烷]-2,5-二酮，反應(yīng)總收率為64%。確定了還原環(huán)化反應(yīng)的較佳工藝條件為：采用Pd/C作為催化劑加氫還原，以甲醇和醋酸為溶劑，收率達(dá)到89%，產(chǎn)物純度達(dá)到99%，該方法選擇性高、分離難度低、環(huán)境友好。

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Synthesis of Spiro[indoline-3,3′-pyrrolidine]-2,5-dione

YAN Gui-gang，ZHANG Qian，HUANG Long-jiang

(CollegeofChemicalEngineering,QingdaoUniversityofScienceandTechnology,Qingdao266042,China)

Abstract：Using isatin and ethyl cyanoacetate as raw materials,spiro[indoline-3,3′-pyrrolidine]-2,5-dione was synthesized by a sequence of Knoevenagel condensation,Michael addition,hydrolyzing and decarboxylation of the ester group,cyano hydrolysis,reductive cyclization with overall yield of 64%.The yield reached to 89% and the purity of the product reached 99% after optimization of reaction conditions of reductive cyclization.

Keywords：isatin;spiro[indoline-3,3′-pyrrolidine]-2,5-dione;reductive cyclization

中圖分類號(hào)：O 626.32

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1672-5425(2015)05-0037-03

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2015.05.009

通訊作者：

作者簡(jiǎn)介：晏桂剛(1990-)，男，江西高安人，碩士研究生，研究方向：精細(xì)有機(jī)合成；黃龍江，副教授，E-mail：huanglj@qust.edu.cn。

收稿日期：2015-01-16

基金項(xiàng)目：山東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(ZR2014BL028)