非經(jīng)典Wittig反應(yīng)的最新進展

榮紅英，黃文華

(天津大學化學系，天津 300072)

摘要：綜述了非經(jīng)典Wittig反應(yīng)的最新進展，包括酯、酰胺、酰亞胺、酸酐、唑酮等非醛酮類羰基化合物的Wittig反應(yīng)。通過改變磷葉立德的結(jié)構(gòu)或設(shè)計成分子內(nèi)Wittig反應(yīng)，可合成各種雜環(huán)化合物和藥物前體。

關(guān)鍵詞：Wittig反應(yīng)；酯；酰胺；酰亞胺；酸酐；唑酮

基金項目：國家自然科學基金資助項目(21272170)

收稿日期：2015-05-29

作者簡介：榮紅英(1986-)，女，山東菏澤人，碩士研究生，研究方向：環(huán)狀α-烷氧基鹽的合成，E-mail：ronghongying@163.com；通訊作者：黃文華，副教授，E-mail：huangwh@tju.edu.cn。

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2015.10.001

中圖分類號：TQ 203.9O 621.3文獻標識碼：A

Wittig反應(yīng)[1]是有機合成中生成碳碳雙鍵最常用和最可靠的反應(yīng)之一,最經(jīng)典的形式是磷葉立德與醛或酮反應(yīng)生成烯烴(圖1)。磷葉立德又稱Wittig試劑，分為穩(wěn)定(R1和R2至少有一個為吸電子基)、半穩(wěn)定(R1或R2為芳基或烯基)和不穩(wěn)定(R1和R2為烷基或氫)的磷葉立德，反應(yīng)活性依次升高。從羰基的反應(yīng)性來講，醛的活性一般高于酮，因此穩(wěn)定磷葉立德一般不與酮發(fā)生Wittig反應(yīng)，但酮可以與不穩(wěn)定磷葉立德發(fā)生Wittig反應(yīng)。

圖1　經(jīng)典和非經(jīng)典Wittig反應(yīng)

鑒于此，作者對非經(jīng)典Wittig反應(yīng)的最新進展進行了綜述，擬為進一步拓展Wittig反應(yīng)的應(yīng)用領(lǐng)域提供幫助。

1 酯的Wittig反應(yīng)

Tsunoda等[3]報道，由三甲基膦衍生的穩(wěn)定磷葉立德Me3P=CHCN可以與一系列酯(化合物1)發(fā)生Wittig反應(yīng)，生成烯化產(chǎn)物2(圖2)。芳酸或烷基羧酸的甲酯或乙酯都可以反應(yīng)，烯化產(chǎn)物2的收率達61%~89%，但E/Z選擇性不是很好。苯甲酸叔丁酯幾乎沒有烯化產(chǎn)物2a生成，可能是受叔丁基的空間位阻影響；由三丁基膦衍生的穩(wěn)定磷葉立德Bu3P=CHCN，烯化產(chǎn)物收率下降，表明磷上取代基的空間位阻也可能影響到磷葉立德的反應(yīng)性；環(huán)狀的γ-或δ-內(nèi)酯也都能反應(yīng)，以93%的收率分別生成烯化產(chǎn)物2b和2c。這是通過改變磷葉立德結(jié)構(gòu)實現(xiàn)酯的Wittig反應(yīng)的很好的例子。

圖2　酯與Me 3P=CHCN的Wittig反應(yīng)

Wyatt小組報道，一種芐基保護的甘露糖1，5-內(nèi)酯(化合物3)可以與穩(wěn)定磷葉立德Bu3P=CHR發(fā)生Wittig反應(yīng)，生成烯化產(chǎn)物4[4](圖3)，收率82%~90%，主要為E式產(chǎn)物。若用類似的葡萄糖或半乳糖1，5-內(nèi)酯則得到Z式為主的產(chǎn)物[5]；三苯基膦衍生的穩(wěn)定磷葉立德Ph3P=CHCO2Et則不與化合物3反應(yīng)，可能是因為其反應(yīng)活性比Bu3P=CHR低，但是Ph3P=CHCO2Et卻可以與類似的葡萄糖或半乳糖1,5-內(nèi)酯反應(yīng)生成相應(yīng)的烯化產(chǎn)物，且是Z-構(gòu)型占優(yōu)勢[6]。表明，這類反應(yīng)底物的反應(yīng)性和產(chǎn)物的立體構(gòu)型不僅與所用磷葉立德有關(guān)，而且還受到環(huán)上羥基構(gòu)型的影響。

圖3　2,3,4,6- O-四芐基甘露糖-1,5-內(nèi)酯的Wittig反應(yīng)

圖4　通過分子內(nèi)酯Wittig反應(yīng)合成雜環(huán)化合物

Ghosh等[11]報道，由鄰甲基苯酚衍生的鹽12可在光照條件下發(fā)生分子內(nèi)酯Wittig反應(yīng)，生成苯并呋喃衍生物13(圖5)，而在無光照條件下反應(yīng)并不發(fā)生。因此，推斷該反應(yīng)可能是通過自由基途徑進行的，即先由鹽12生成磷自由基14，再與三乙胺自由基陽離子偶合，生成中間體15，隨后三乙胺攫取α-氫離去，生成磷葉立德16，再發(fā)生分子內(nèi)酯Wittig反應(yīng)生成苯并呋喃13。另外此反應(yīng)也可在微波輔助下進行。

Langer等[12]報道，由乙酰乙酸乙酯衍生的磷葉立德17在NaH作用下可以與順丁烯二酯反應(yīng)生成α,β-不飽和環(huán)戊烯酮衍生物18(圖6)。這是一個串聯(lián)反應(yīng)，即磷葉立德17先與順丁烯二酯進行邁克爾加成反應(yīng)，生成中間體19，其轉(zhuǎn)移一個質(zhì)子后生成中間體20，再發(fā)生分子內(nèi)酯Wittig反應(yīng)，水解后生成產(chǎn)物18， 產(chǎn)物以反式為主，順反比高于98∶2,但是收率較低，只有20%~42%。

圖5　光化學分子內(nèi)酯Wittig反應(yīng)

圖6　串聯(lián)的邁克爾加成-分子內(nèi)酯Wittig反應(yīng)

圖7　非對映選擇性的串聯(lián)邁克爾加成-分子內(nèi)酯Wittig反應(yīng)

Schobert等[14]報道，通過分子內(nèi)酯Wittig反應(yīng)與Claisen重排的串聯(lián)反應(yīng)，可以合成天然產(chǎn)物(圖8)。他們從(S)-乳酸甲基烯丙酯(化合物25)出發(fā)，通過一鍋煮的方法，先與磷葉立德Ph3P=C=C=O進行加成反應(yīng)，生成中間體26，隨后進行分子內(nèi)酯Wittig反應(yīng)生成α,β-不飽和-γ-內(nèi)酯27,其在微波輔助下進行Claisen重排生成化合物28，再氫化即可得到天然產(chǎn)物29[γ-lactone-(-)-3-epi-blastmycinolactol]，收率70%(92% ee)。

圖8　串聯(lián)的加成-分子內(nèi)酯Wittig反應(yīng)-Claisen重排

Berkes小組[15]報道，由α-氨基-γ-內(nèi)酯衍生物30通過一鍋煮的方法可以合成四胺酸衍生物31(圖9)。即化合物30先與鹽Ph3P+CH2CO2Et(Br-)在胺基上進行?；芍虚g體32，然后在三乙胺的作用下生成磷葉立德33，再進行分子內(nèi)酯Wittig反應(yīng)關(guān)環(huán)生成化合物31，收率49%~95%。該反應(yīng)條件相當溫和，α-碳及其上取代基碳的構(gòu)型在反應(yīng)中保持不變，β-位和γ-位手性碳也幾乎不發(fā)生消旋化。

2 酰胺的Wittig反應(yīng)

Stanforth[16]報道，含氟的酰胺34與穩(wěn)定的磷葉立德Ph3P=CHCO2Et可以發(fā)生Wittig反應(yīng)生成相應(yīng)的烯胺35，再部分異構(gòu)化生成亞胺36，收率84%~95%，烯胺與亞胺的比例為70∶30~95∶5(圖10)。含氟基團可能活化了酰胺的羰基，使得分子間的酰胺Wittig反應(yīng)得以順利進行。烯胺35可以通過Heck反應(yīng)轉(zhuǎn)變成吲哚衍生物37或4-吡啶酮衍生物38。

圖9　串聯(lián)的酰胺化-分子內(nèi)酯Wittig反應(yīng)

圖10　含氟酰胺的Wittig反應(yīng)

Kirby等[17]報道，結(jié)構(gòu)上類似于金剛烷的酰胺39,由于結(jié)構(gòu)上的剛性，氮上的孤對電子不能與羰基進行共軛，使得酰胺鍵嚴重扭曲，相應(yīng)的羰基的活性類似于酮羰基，因此可與不穩(wěn)定的磷葉立德Ph3P=CH2發(fā)生Wittig反應(yīng)生成相應(yīng)的末端烯烴40，收率64%(圖11)。

圖11　扭曲酰胺的Wittig反應(yīng)

Murphy小組報道，Weinreb酰胺41可以與現(xiàn)場生成的不穩(wěn)定磷葉立德反應(yīng)，經(jīng)四元環(huán)的中間體43，生成烯胺44，現(xiàn)場用酸水解即可得到醛或酮42[18-19]，收率42%~91%(圖12)，提供了一條由酰胺合成酮的新途徑。Weinreb酰胺之所以能反應(yīng)，可能與甲氧基的吸電子效應(yīng)致使酰胺的羰基活性升高有關(guān)。該法的缺點是不穩(wěn)定磷葉立德的生成需用強堿如BuLi或LDA，因而只能在強堿性條件下進行，半穩(wěn)定和穩(wěn)定磷葉立德不能反應(yīng)。

圖12　通過Weinreb酰胺的Wittig反應(yīng)合成酮

3酰亞胺的Wittig反應(yīng)

Tsunoda等[3]在研究酯與穩(wěn)定磷葉立德Me3P=CHCN的Wittig反應(yīng)時，發(fā)現(xiàn)酰亞胺45和47也可以發(fā)生Wittig反應(yīng)，分別生成烯化產(chǎn)物46和48(圖13)。一般的酰胺由于羰基活性較低，不能被穩(wěn)定磷葉立德烯化。

圖13　酰亞胺與Me 3P=CHCN的Wittig反應(yīng)

Tsolomitis等[21]報道，N-取代的琥珀酰亞胺53與半穩(wěn)定磷葉立德Ph3P=CHPh在二甲苯中回流發(fā)生

圖14　酰亞胺的分子內(nèi)Wittig反應(yīng)

Wittig反應(yīng)，生成烯化產(chǎn)物54，收率63%~77%，且只生成E-式構(gòu)型產(chǎn)物(圖15)。琥珀酰亞胺(R=H)本身不發(fā)生此反應(yīng)，烯化一個羰基以后，另一個羰基不會進一步被烯化，可能是由于，烯化一個羰基后使另一個羰基的活性降低，不能進一步反應(yīng)。

圖15　 N-取代的琥珀酰亞胺的Wittig反應(yīng)

Marquez小組報道，環(huán)狀的甲酰亞胺55與穩(wěn)定磷葉立德Ph3P=CHCO2Et在苯中加熱(80 ℃)反應(yīng)，其中甲酰基可被烯化生成相應(yīng)的烯胺56，收率37%~77%，且只有E-構(gòu)型產(chǎn)物生成[22](圖16)。開鏈的甲酰亞胺57也可以發(fā)生類似的反應(yīng)生成烯胺58，但反應(yīng)溫度較高(95 ℃)，收率可達65%~98%，產(chǎn)物還是以E-構(gòu)型為主，而且E/Z選擇性隨底物結(jié)構(gòu)變化而變化(51∶49～41∶1)。

圖16　 N-甲酰基內(nèi)酰胺和酰胺的Wittig反應(yīng)

Moharam小組報道，N-羥基鄰苯二甲酰亞胺59可以與穩(wěn)定磷葉立德Ph3P=CHCOR發(fā)生Wittig反應(yīng)生成烯化產(chǎn)物60[23](圖17)。氮上的羥基不但不妨礙烯化反應(yīng)，還可能由于其吸電子效應(yīng)致使酰亞胺的羰基進一步活化而促進反應(yīng)。反應(yīng)收率69%~73%，但E/Z選擇性未報道。

圖17　 N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的Wittig反應(yīng)

Ramazani小組報道，N′-酰胺基鄰苯二甲酰胺61與三苯基膦和1,4-丁炔二酯通過一鍋煮方法可以生成1,2-吡唑衍生物62[24](圖18)，收率50%~75%。反應(yīng)第一步是三苯基膦親核進攻1,4-丁炔二酯并從N′-酰胺基鄰苯二甲酰胺61中攫取一個質(zhì)子后生成化合物64，N′-酰胺基鄰苯二甲酰胺61則形成氮負離子化合物63，隨后化合物63親核進攻化合物64的雙鍵現(xiàn)場生成磷葉立德65，其發(fā)生分子內(nèi)Wittig反應(yīng)關(guān)環(huán)生成1,2-吡唑衍生物62。此反應(yīng)將三苯基膦與炔的親核加成反應(yīng)和分子內(nèi)Wittig反應(yīng)組合在一起，提供了一條新的合成1,2-吡唑衍生物的途徑。

圖18　 N′-酰胺基鄰苯二甲酰亞胺與現(xiàn)場生成的

4酸酐的Wittig反應(yīng)

酸酐與磷葉立德的Wittig烯化反應(yīng)的例子比較少，Miki等[25]報道，吲哚衍生的酸酐66在甲苯中回流可以與穩(wěn)定磷葉立德Ph3P=C(Me)CO2Et反應(yīng)生成烯化產(chǎn)物67，收率99%，且只有E-構(gòu)型產(chǎn)物生成(圖19)。而用穩(wěn)定磷葉立德Ph3P=CHCO2Et則只生成?；牧兹~立德68，收率90%。表明酸酐羰基的反應(yīng)性與所用的磷葉立德有關(guān)，在特定條件下也可以發(fā)生Wittig烯化反應(yīng)。

圖19　1-(苯磺?；?吲哚-2,3-二酸酐的Wittig反應(yīng)

圖20　5(4 H)- 唑酮的Wittig反應(yīng)

6 結(jié)論

參考文獻：

[1]MAERCKER A.Organic Reactions[M].New York:John Wiley & Sons,Inc,2004:270-490.

[2]MURPHY P J,LEE E S.Recent synthetic applications of the non-classical Wittig reaction[J].Journal of the Chemical Society,Perkin Transactions 1，1999,(21)：3049-3066.

[3]TSUNODA T,TAKAGI H,TAKABA D,et al.Cyanomethylenetrimethylphosphorane,a powerful reagent for the Wittig olefination of esters,lactones and imides[J].Tetrahedron Letters,2000,41(2)：235-237.

[4]COUMBARIDES G S,MOTEVALLI M,MUSE W A,et al.Stereoselective synthesis of (E)-mannosylidene derivatives using the Wittig reaction[J].J Org Chem,2006,71(20)：7888-7891.

[5]GASCON-LOPEZ M,MOTEVALLI M,PALOUMBIS G,et al.C-Glycosylidene derivatives (exo-glycals)：Their synthesis by reaction of protected sugar lactones with tributylphosphonium ylids,conformational analysis and stereoselective reduction[J].Tetrahedron,2003,59(47)：9349-9360.

[6]XIE J,MOLINA A,CZERNECKI S.Alkylidenation of sugar lactones and further transformatiom toC-glycosides[J].Journal of Carbohydrate Chemistry,1999,18(5)：481-498.

[7]SYU S,LEE Y T,JANG Y J,et al.Preparation of functional benzofurans,benzothiophenes,and indoles using ester,thioester,and amideviaintramolecular Wittig reactions[J].Org Lett,2011,13(11)：2970-2973.

[8]LEE Y T,JANG Y J,SYU S E,et al.Preparation of functional benzofurans and indolesviachemoselective intramolecular Wittig reactions[J].Chem Commun,2012,48(65)：8135-8137.

[9]TSAI Y L,FAN Y S,LEE C J,et al.An efficient synthesis of trisubstituted oxazolesviachemoselectiveO-acylations and intramolecular Wittig reactions[J].Chem Commun,2013,49(87)：10266-10268.

[10]FAN Y S,DAS U,HSIAO M Y,et al.Chemoselective intramolecular Wittig reactions for the synthesis of oxazoles and benzofurans[J].J Org Chem,2014,79(23)：11567-11582.

[11]GHOSH S,DAS J.A novel photochemical Wittig reaction for the synthesis of 2-aryl/alkylbenzofurans[J].Tetrahedron Letters，2011,52(10)：1112-1116.

[12]LANGER P,KRACKE B.Regio- and diastereoselective synthesis of functionalized cyclopentenones by domino Michael-ester-Wittig reactions of (3-alkoxycarbonyl-2-oxopropylidene)triphenylphosphoranes with maleic diesters[J].Synlett,2001,(11):1790-1792.

[13]NAGAO T,SUENAGA T,ICHIHASHI T,et al.Diastereoselective tandem Michael-intramolecular Wittig reactions of a cyclic phosphonium ylide with 8-phenylmenthyl enoates[J].J Org Chem,2001,66(3)：890-893.

[14]SCHOBERT R,DIETRICH M,MULLEN G,et al.Phosphorus ylide based functionalizations of tetronic and tetramic acids[J].Synthesis,2006,(22):3902-3914.

[15]DURIS A,ADAM D,BERKES D.Constrained tetramic acids,homostreptopyrrolidine,and their analogues based on unusual intramolecular Wittig olefination with phosphorus ylides[J].Synlett,2011,42(11)：1631-1637.

[16]STANFORTH S P.The Wittig reaction of fluorinated amides：Formation of enamine and imine tautomers[J].Tetrahedron,2001,57(9)：1833-1836.

[17]KIRBY A J,KOMAROV I V,FEEDER N.Synthesis,structure and reactions of the most twisted amide[J].J Chem Soc,Perkin Trans 2,2001,(4):522-529.

[18]HISLER K,TRIPOLI R,MURPHY J A.Reactions of Weinreb amides：Formation of aldehydes by Wittig reactions[J].Tetrahedron Letters,2006,47(35)：6293-6295.

[19]MURPHY J A,COMMEUREUC A G J,SNADDON T N,et al.Direct conversion ofN-methoxy-N-methylamides (Weinreb amides) to ketonesviaa nonclassical Wittig reaction[J].Org Lett,2005,7(7)：1427-1429.

[20]TAIRA S I,DANJO H,IMAMOTO T.A facile synthesis of 2-substituted indoles from (2-aminobenzyl)triphenylphosphonium salts[J].Tetrahedron Leters,2002,43(16)：2885-2888.

[21]TSOLOMITI G,TSOLOMITI K,TSOLOMITIS A.Stereoselective synthesis ofN-substituted 2-benzylidenepyrrolidin-5-onesviathe Wittig reaction of benzylidenetriphenylphosphorane on succinimides[J].Heterocycl Commun,2006,12(3-4)：179-182.

[22]VILLA M V J,TARGETT S M,BARNES J C,et al.An efficient approach to the stereocontrolled synthesis of enamides[J].Org Lett,2007,9(9)：1631-1633.

[23]MAIGALI S S,SOLIMAN F M,MOHARAM M E.Chemistry of phosphorus ylides.Part 36.Reactions of 2-hydroxyisoindole-,isoindoline-,and indane-1,3-dione with stable and active phosphonium ylides phosphorus[J].Sulfur Silicon Relat Elem,2013,188(5)：633-641.

[24]GANJEIE B,RAMAZANI A,KAZEMIZADEH A R.Synthesis of electron-poor pyrazole derivatives from in-situ generated stabilized phosphorus ylides[J].Phosphorus Sulfur Silicon Relat Elem,2007,182(8)：1703-1708.

[25]MIKI Y,HACHIKEN H,KAWAZOE A,et al.Reaction of 1-benzenesulfonylindole-2,3-dicarboxylic anhydride with Wittig reagents：Synthesis of pyrrolo[1,2-a]indoles and a cyclopent[b]indole[J].Heterocycles,2001,55(7)：1291-1299.

[26]HUANG W H,DONG G P,MIJITI Z.One-pot synthesis of 2,4,5-trisubstituted oxazoles fromN-acyl amino acids by a combination of cyclodehydration withN,N′-diisopropylcarbodiimide and Wittig olefination[J].Tetrahedron,2012,68(4)：977-981.

Recent Progress of Non-Classical Wittig Reaction

RONG Hong-ying，HUANG Wen-hua

(DepartmentofChemistry,TianjinUniversity,Tianjin300072,China)

Abstract：Recent progress of non-classical Wittig reaction was reviewed in this paper,including Wittig reaction of some non-aldehyde and non-ketone carbonyl compounds such as ester,amide,imide,anhydride,and oxazolone.Through modifying the structure of phosphorus ylide or designing an intramolecular reaction,a variety of heterocyclic compounds and drug precursors could be synthesized.

Keywords：Wittig reaction；ester；amide；imide;anhydride；oxazolone

版權(quán)聲明

為適應(yīng)我國信息化建設(shè)，擴大本刊及作者知識信息交流渠道，本刊已被《中國學術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫》及CNKI系列數(shù)據(jù)庫、《萬方數(shù)據(jù)——數(shù)字化期刊群》、《中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(全文版)》、《臺灣華藝數(shù)據(jù)庫》等收錄。如作者不同意論文被收錄，請在來稿時向本刊聲明，本刊將作適當處理。

《化學與生物工程》編輯部