1 臨床資料

例1患兒，男，7歲8個(gè)月，因發(fā)現(xiàn)身材矮小伴進(jìn)食少6年就診?；純好磕晟砀咴鲩L速率不詳。進(jìn)食量少，偏食，喜進(jìn)食有酸味或放醋的食物，進(jìn)食不當(dāng)常惡心嘔吐，乏力，易疲倦，不喜走路。無多飲多尿，大便干，小便正常，伴有手足搐搦。個(gè)人史：患兒為G1P1，足月順產(chǎn)，出生體重3.05 Kg，無窒息史，父母非近親婚配，否認(rèn)家族中類似病史，其父身高162 cm，其母身高162 cm，否認(rèn)頭顱外傷史。查體：身高103.8 cm，體重13 kg，血壓78/100 mmHg，體態(tài)勻稱，面色稍差，皮下脂肪0.6 cm，心肺（-），運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)系統(tǒng)無異常發(fā)現(xiàn)，睪丸1.5 ml，陰莖3 cm。骨齡5歲，患兒身高、體重低于同年齡同種族男孩身高的4個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差（-4SD），體態(tài)勻稱，但略顯消瘦。行輔助檢查：血常規(guī)正常，甲狀腺功能正常，空腹血糖正常，血鉀2.6 mmol/L↓，血鈉137 mmol/L，血氯95 mmol/L↓，血鎂0.51 mmol/L↓，血鈣2.24 mmol/L，肝腎功正常，肌酸激酶264 u/L↑；血?dú)夥治觯簆H7.51，實(shí)際剩余堿（BE）4.15，標(biāo)準(zhǔn)剩余堿（BBE）4.0；醛固酮10.64 ng/dL（正常值6～29.6 ng/dL），血管緊張素Ⅱ191.37 ng/mL↑（正常值55.3～115.3 ng/mL），腎素活性7.11 ng/nl↑（正常值0.93～655 ng/nl）。尿液分析：pH 7.0，比重1.015，白細(xì)胞（-），紅細(xì)胞（-），蛋白（-）；基因檢測：檢測到受檢者SLC12A3基因的一個(gè)雜合突變：C1262G>T.P（cys421phe）.未見文獻(xiàn)報(bào)道，生物信息學(xué)的方法預(yù)測認(rèn)為極可能致病。對(duì)受檢者父母親SLC12A3的C.1262位點(diǎn)進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)受檢者父親攜帶C.1262G>T.P（cy421phe）雜合突變。母親SLC12A3位點(diǎn)未見異常。診斷：Gitelman綜合征（變異的BS）。開始給予補(bǔ)充氯化鉀，確診后改用（匈牙利達(dá)瑞制藥公司生產(chǎn)）口服門冬氨酸鉀鎂片2片/次，3次/d，同時(shí)服螺內(nèi)酯1mg/kg/d。1個(gè)月后復(fù)查，食欲有所增加，乏力疲倦明顯好轉(zhuǎn)。血鉀3.3 mmol/l，血鈉142 mmol/l，血氯99 mmol/l，血鎂0.8 mmol/L，血?dú)夥治鰌H 7.466，BE2.5，BBE2.3；尿液分析：PH7.5，比重1.020.

例2男，2歲，因生長遲緩，納差1年多就診，患兒進(jìn)食少，偏食，不喜肉類食物，嗜鹽，乏力，常嘔吐，大便干秘，煩渴，每天飲水約1000 ml，多尿，時(shí)伴有手足搐搦。既往有輕微貧血史，G1P1，足月剖宮產(chǎn)，出生體重2.8 kg，身長46 cm，無抽搐史，常上感。查體：身高65.3 cm（-3SD），體重6.7 kg（-4SD），血壓60/90 mmHg，精神差，消瘦，皮下脂肪0.5 cm，心肺（-）。腹軟，肝脾未觸及，四肢肌張力正常，肌力Ⅳ級(jí)。輔助檢查：骨齡10月，血糖、甲功、肝腎功正常，血鉀2.0 mmol/L↓，血鈉128 mmol/L↓，血氯79 mmol/L↓，血鎂0.9 mmol/L，血鈣2.8 mmol/L，醛固酮24.38 ng/dL↑，血管緊張素Ⅱ135.82 ng/mL↑，腎素活性6.72 ng/nl↑。血?dú)夥治觯簆H 7.635，BE 5.9，BBE 5.5；尿液分析：pH 7.5比重1.025白細(xì)胞（-），紅細(xì)胞（-），蛋白（-）?；驒z測未做。診斷：Batter綜合征經(jīng)典型，立即靜脈補(bǔ)充氯化鉀，食欲改善后改為口服氯化鉀，同時(shí)加用吲哚美辛3 mg/kg/d，1 w后進(jìn)食增加，未再嘔吐，乏力好轉(zhuǎn)，血鉀3.0 mmol/L，血鈉142 mmol/L，血氯100 mmol/L，血鎂0.98 mmol/L，血鈣2.5 mmol/L，血?dú)夥治觯簆H 7.45，BE 2.3，BBE 2.2。

例3女，12歲4個(gè)月，生長遲緩4年就診，常訴腿疼，乏力。多飲多尿，喝水約1500～2000 ml/d，既往常上感。G1P1足月順產(chǎn)，出生體重3.0 kg，身長48 cm，無窒息史。查體：身高130.1 cm（-2SD），體重22 kg（-2SD），血壓75/100 mmHg，面色差，乳房發(fā)育為B2期，心肺（-），腹軟，肝脾未觸及，下肢肌力Ⅴ級(jí)，四肢關(guān)節(jié)無紅腫、變形。輔助檢查：骨齡11歲，肝腎功能、甲功、血糖正常，胰島素樣生長因子正常，血鉀2.2 mmol/L↓，血氯90mmol/L↓，血鈉137 mmol/l，血鎂0.92 mmol/L，血鈣2.23 mmol/L，醛固酮433.21 pg/ml↑，血管緊張素（未做），腎素活性32.37 ngol/nl↑，血?dú)夥治觯簆H 7.47，BE 3.6，BBE 3.8；尿液分析：pH 7.0，比重1.01，白細(xì)胞（-），紅細(xì)胞（-），蛋白（-）?；驒z測未做。診斷：Batter綜合征經(jīng)典型，口服氯化鉀，同時(shí)加用吲哚美辛3 mg/kg/d，1 w后食欲改善，腿痛緩解，血鉀3.3 mmol/L，血氯98 mmol/L，血鈉136 mmol/l，血鎂0.9 mmol/L，血鈣2.25 mmol/L，血?dú)夥治觯簆H 7.41，BE 2.8，BBE 2.77。

2討論

Bartter綜合征（Batter syndrome，BS）是一種發(fā)病率較低的遺傳性腎小管疾病，多于兒童期發(fā)病，最早發(fā)病可于胎兒期。兒童期無特異性的臨床表現(xiàn)，大多以生長遲緩，乏力，易疲勞，進(jìn)食少而就診。目前尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床基本特征均有明顯的、難于糾正的低鉀血癥和代謝性堿中毒，伴高腎素，高血管緊張素，高醛固酮血癥及血壓正?；蚱?，同時(shí)排除腎小管酸中毒，原發(fā)性醛固酮增高癥及繼發(fā)慢性嘔吐，腹瀉，甲亢、長期服用利尿劑，緩瀉劑等藥物所致的假性BS，即可診斷[1-2]。

1962年首先由Batter報(bào)道了一家2例病例[3]，故命名此病為BS，1966年Gitelman又報(bào)道了3例有BS相似的臨床表現(xiàn)，同時(shí)伴有低鎂血癥的患者[4]，故把此又命名為Gitelman綜合征（Gitelman syndrome，GS）。

臨床上根據(jù)不同的發(fā)病年齡及臨床表現(xiàn)，Bartter綜合征可分為：新生兒型BS、經(jīng)典型BS、新生兒型伴感音性耳聾的BS、新生兒型伴低血鈣的BS及GS。

20世紀(jì)90年代隨著分子生物學(xué)的不斷發(fā)展，證實(shí)了本病是由編碼腎小管的升支粗段（TALH）上皮細(xì)胞的離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因突變所引起，目前已發(fā)現(xiàn)有6種基因突變，不同的基因突變導(dǎo)致不同的發(fā)病機(jī)制。目前據(jù)基因突變不同分為6個(gè)亞型，即Ⅰ-Ⅴ型BS和GS。

Ⅰ型為Na+-K+-2Cl-聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)體基因（SLCL21）突變導(dǎo)致；此型屬于新生兒型，在胎兒期發(fā)病，胎兒多尿可引起羊水過多，早產(chǎn)，出生后多尿，喂養(yǎng)困難、嘔吐、低體重、嚴(yán)重脫水等[5]。Ⅱ型為ATP敏感的腎內(nèi)向調(diào)節(jié)K+通道基因（ROMK）異常導(dǎo)致；此型也屬于新生兒型，臨床表現(xiàn)與Ⅰ型相似[6]。Ⅲ型是由腎小管Cl-通道基因（CLCNKB）突變導(dǎo)致，此型屬于經(jīng)典型，發(fā)病年較晚，多在2歲以后發(fā)病，癥狀比Ⅰ、Ⅱ型較輕，以煩渴、多尿、嗜鹽、手足搐搦等為主要表現(xiàn)[7]。Ⅳ型為BSND基因突變所致Cl-通道依賴的Bartin蛋白異常引起，此型屬于新生兒型伴感音性耳聾BS，臨床表現(xiàn)較重與Ⅰ型相似；感音性耳聾因缺失Bartin蛋白而使耳蝸血管紋細(xì)胞異常所致[8]。Ⅴ型是由CASR基因的激活突變而引起；活化的CASR通過抑制ROMK來間接減少TALH上的Ca2+的重吸收，由于ROMK受抑制，故而出現(xiàn)Ⅱ型BS表現(xiàn)，并伴有低血鈣，歸于新生兒型伴低血鈣的BS[9]。GS是由腎遠(yuǎn)曲小管噻嗪敏感的Na+/Cl-聯(lián)合轉(zhuǎn)運(yùn)的SLC12A3基因突變所致。GS發(fā)病年齡較晚，癥狀較輕，最常見的為肌無力、疲勞、手足搐搦等[10]。

雖然不同的基因突變導(dǎo)致的發(fā)病機(jī)制不同，但共同導(dǎo)致Na+/Cl-在TALH或遠(yuǎn)曲小管（DCT）的再吸收減少，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），從而增加近遠(yuǎn)曲小管對(duì)Na+的再吸收，由于DCT是以Na+-K+，Na+-H+交換的形式再吸收Na+以代償，而K+、H+丟失增加，故加重了低鉀血癥及堿中毒。血管緊張素Ⅱ升高誘導(dǎo)的腎血管收縮以及低血鉀、高醛固酮導(dǎo)致的激肽釋放酶活性增高，導(dǎo)致反調(diào)節(jié)因子前列腺素E（PGE）水平升高，而前列腺素E升高后血管對(duì)血管緊張素不敏感，因而血壓正常。而GS引起低鎂血癥的機(jī)制目前認(rèn)為是由于遠(yuǎn)曲小管鈉依賴的鎂離子重吸收降低導(dǎo)致；但也有研究發(fā)現(xiàn)GS部分患者的血鎂為正常[10]。故臨床上不能以低鎂血癥與其它類型作為鑒別點(diǎn)。

該3例患兒僅有1例做了基因NGS測序，檢測到SLC12A3的一個(gè)雜合突變，突變的C，1262G>T。有文獻(xiàn)[10]研究顯示復(fù)雜雜合突變是導(dǎo)致GS的重要突變模式，70%的患者存在2個(gè)位點(diǎn)突變，1個(gè)突變點(diǎn)的47%的患者存在單個(gè)或多個(gè)外顯子的大片段缺失或重復(fù)突變。由于條件限制，該患者未做再進(jìn)一步檢查。但結(jié)合臨床表現(xiàn)及治療效果，可確診為GS。另2例患兒未做基因測序，據(jù)臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查診斷為經(jīng)典型BS，給予相應(yīng)治療后明顯好轉(zhuǎn)。

綜上所述，兒童Bartter綜合征的臨床表現(xiàn)無特異性，大多以生長遲緩就診，但詳細(xì)詢問病史后多伴有乏力，易嘔吐，納差，手足搐搦，多飲多尿等。臨床排除其他疾病導(dǎo)致的，出現(xiàn)頑固性、反復(fù)發(fā)生的、嚴(yán)重的低鉀血癥、代謝性堿中毒時(shí)，應(yīng)首先考慮本病。本病嚴(yán)重影響兒童生活質(zhì)量，早期、終身治療能取得明顯效果。兒科醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，避免漏診及誤診。

參考文獻(xiàn)：

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編輯/張燕