高 寧， 朱 平＊， 吳月俠， 秦正國(guó)， 李安平，2

（1.山西振東安特生物制藥有限公司，山西 晉中 030621；2.山西中醫(yī)學(xué)院，山西 晉中 030619）

阿爾茨海默癥（alzheimer’s disease，AD）是一種不可逆的、記憶力衰退的腦部疾病，主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性的認(rèn)知障礙，與行為和神經(jīng)的紊亂以及功能障礙相關(guān)聯(lián)。這種神經(jīng)退行性疾病是老年人常見(jiàn)的疾病之一［1］。目前，已經(jīng)證實(shí)全世界大約有3 560萬(wàn)人患有AD，這一數(shù)字預(yù)期到2030年將達(dá)到6 570萬(wàn)，到2050年更高達(dá)1.2億［1］。AD的治療藥物主要分為2類(lèi)：膽堿酯酶抑制劑和N－甲基－D－天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑［2］。其中，他克林（tacrine）、卡巴拉?。╮ivastigmine）、加蘭他敏（galantamine）和多奈哌齊（donepezil）（見(jiàn)圖1）是膽堿酯酶抑制劑，它們主要是增加腦部乙酰膽堿的濃度和興奮性［3］。美金剛（memantine）（見(jiàn)圖1）是NMDA受體拮抗劑，它主要減少興奮性谷氨酸的毒性作用［4］。鹽酸美金剛（memantine hydrochloride）是一種中低度親和力、電壓依賴性和非競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA受體拮抗劑，它是由德國(guó)Merz公司開(kāi)發(fā)的用于治療中重度AD的藥物，用以改善 AD患者的認(rèn)知和行為障礙［5－7］。隨著我國(guó)人口老齡化程度的不斷加深，AD的患病率也在逐年提高，因此，治療阿爾茨海默癥藥物鹽酸美金剛的研發(fā)顯示出很好的市場(chǎng)前景。本文對(duì)鹽酸美金剛的合成進(jìn)展進(jìn)行了綜述，以期得到環(huán)保安全的合成工藝，實(shí)現(xiàn)其規(guī)模化生產(chǎn)。

圖1 他克林（tacrine）、卡巴拉汀（rivastigmine）、加蘭他敏（galantamine）、多奈哌齊（donepezil）和美金剛（memantin）的結(jié)構(gòu)

1 合成方法

1.1 尿素法（合成路線見(jiàn)第26頁(yè)圖2中scheme③）

1，3－二甲基金剛烷經(jīng)溴化得到1－溴－3，5－二甲基金剛烷，此中間體與尿素發(fā)生取代反應(yīng)，得到N－3，5－二甲基金剛烷－1－基尿素，并經(jīng)乙二醇水解得美金剛胺，再酸化成鹽，為鹽酸美金剛［8］。這種方法的優(yōu)點(diǎn)在于原料尿素易得，所需試劑對(duì)環(huán)境毒害較小，尤其是1－溴－3，5－二甲基金剛烷的酰胺化和醇解反應(yīng)所得的中間產(chǎn)物無(wú)需分離，直接“一鍋法”反應(yīng)即可，簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)步驟［9］。但是，在1－溴－3，5－二甲基金剛烷與尿素酰胺化反應(yīng)過(guò)程中，由于空間位阻較大，所以，當(dāng)溴取代尿素中的氫時(shí)，反應(yīng)難度較大，從而導(dǎo)致反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，反應(yīng)收率較低，產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)成本較高。同時(shí)，在醇解過(guò)程中，脲類(lèi)化合物酰胺基團(tuán)中的碳原子形成C＋的活性較差，導(dǎo)致醇解效率降低，因而所需的反應(yīng)溫度較高，反應(yīng)條件苛刻，最終使反應(yīng)的總收率僅達(dá)31%，不適合規(guī)模化生產(chǎn)。

圖2 鹽酸美金剛的合成路線

1.2 格氏法（合成路線見(jiàn)圖2中scheme①）

1－溴－3，5－二甲基金剛烷與甲基鋰在超聲條件下反應(yīng)得到1－鋰－3，5－二甲基金剛烷。然后，將其與NH4Cl反應(yīng)得美金剛胺。最后，經(jīng)酸化成鹽，為鹽酸美金剛［10］。此法需要在無(wú)水無(wú)氧條件下進(jìn)行，且需要超聲設(shè)備，操作條件比較苛刻，對(duì)操作者要求較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

1.3 氯代法（合成路線見(jiàn)圖2中scheme④）

以無(wú)水AlCl3作為催化劑，1，3－二甲基金剛烷經(jīng)叔丁基氯氯化為1－氯－3，5－二甲基金剛烷，再進(jìn)行乙酰胺基化得到1－乙酰胺基－3，5－二甲基金剛烷，然后水解為美金剛胺，再酸化成鹽，得到鹽酸美金剛［11－12］。這種方法的總收率達(dá)到76.1%，適合工業(yè)化生產(chǎn)。但是，此法需在無(wú)水條件下進(jìn)行，且氯代過(guò)程中需不斷添加AlCl3。同時(shí)，由于叔丁基氯本身容易發(fā)生消去反應(yīng)，需要現(xiàn)場(chǎng)制備，不易操作，而氯代物1－氯－3，5－二甲基金剛烷自身活性又不高，導(dǎo)致反應(yīng)轉(zhuǎn)化率較低。在整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中，對(duì)反應(yīng)溫度要求比較嚴(yán)格，能耗較高。

1.4 甲酰胺法（合成路線見(jiàn)圖2中scheme⑥）［13］

1，3－二甲基金剛烷和甲酰胺進(jìn)行酰胺化反應(yīng)得到1－甲酰胺基－3，5－二甲基金剛烷，再酸化成鹽，為鹽酸美金剛。此法在反應(yīng)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生大量NO2氣體，導(dǎo)致后處理過(guò)程中需用大量的堿進(jìn)行中和。

1.5 直接氨化法（合成路線見(jiàn)圖2中scheme⑦）［14］

1，3－二甲基金剛烷在溴素和乙腈的作用下，一步完成溴的取代反應(yīng)和Ritter反應(yīng)。中間產(chǎn)物不經(jīng)分離，直接醇解和水解為美金剛胺，再酸化成鹽，得到鹽酸美金剛。這種方法的原料利用率不高，且這種“一鍋法”使多步反應(yīng)在同一容器中進(jìn)行，會(huì)產(chǎn)生較多的副產(chǎn)物，不易分離和控制。

1.6 硝化法（合成路線見(jiàn)圖2中scheme⑤）

以N－羥基鄰苯二甲酰亞胺（NHPI）為催化劑，1，3－二甲基金剛烷經(jīng)硝化得到1－硝基－3，5－二甲基金剛烷。然后，經(jīng)Pd／C催化氫化還原為美金剛胺。最后，經(jīng)鹽酸酸化成鹽，得到鹽酸美金剛。文獻(xiàn)［15］通過(guò)正交設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)法考察了溫度、反應(yīng)時(shí)間、溶劑和催化劑對(duì)反應(yīng)過(guò)程中硝化產(chǎn)量、還原產(chǎn)量以及總產(chǎn)率的影響。這種方法在硝化反應(yīng)中以NHPI為催化劑，反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化率高，不需要使用溴素，對(duì)設(shè)備要求不高，同時(shí)避免了使用較大毒性的試劑，中間體不需純化，雜質(zhì)可在最后除去。但是，此法在催化氫化時(shí)存在較大的危險(xiǎn)性，且還原時(shí)間較長(zhǎng)（24h～72h）。

1.7 乙腈法（合成路線見(jiàn)圖2中scheme②）

1，3－二甲基金剛烷在溴素作用下進(jìn)行取代得到1－溴－3，5－二甲基金剛烷，再經(jīng)乙酰胺基化得到1－乙酰胺基－3，5－二甲基金剛烷。然后，在堿性條件下水解。最后，酸化成鹽，為鹽酸美金剛。多篇文獻(xiàn)［16－17］報(bào)道了1，3－二甲基金剛烷的溴化過(guò)程，而1－溴－3，5－二甲基金剛烷是鹽酸美金剛合成過(guò)程中重要的中間體。文獻(xiàn)［18］改進(jìn)了其合成方法及后處理過(guò)程，發(fā)現(xiàn)了一種收率和純度較高的合成方法。在溴化過(guò)程中，如果反應(yīng)溫度過(guò)高，所需溴素量增加，生產(chǎn)成本提高；如果反應(yīng)溫度太低，所需反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，原料將有剩余。所以，在不加任何溶劑的情況下，選取40℃為最佳反應(yīng)溫度直接反應(yīng)。同時(shí)，在后處理時(shí)，如果直接旋蒸，將有一部分液溴殘留于反應(yīng)器中。通過(guò)篩選發(fā)現(xiàn)，加入正己烷能帶走殘留的溴素，且以2次為宜。這種后處理方法簡(jiǎn)單且能降低鹽酸美金剛的工藝成本。而文獻(xiàn)［19］在乙酰胺基化和水解反應(yīng)中，所用萃取溶劑為毒性大的苯，醇解溶劑為二甘醇，毒性較大且價(jià)格較為昂貴。同時(shí)，終產(chǎn)物在重結(jié)晶時(shí)所需試劑為易揮發(fā)、易燃的乙醇／乙醚混合溶劑，不易成規(guī)?；a(chǎn)。文獻(xiàn)［20］對(duì)其進(jìn)行了改進(jìn)，在制取1－乙酰胺基－3，5－二甲基金剛烷時(shí)，將反應(yīng)液倒入冰水中進(jìn)行過(guò)濾、水解等步驟，避免了苯的使用；在水解過(guò)程中，以水替代二甘醇的使用；同時(shí)，在后處理時(shí)，以氯仿替代苯作萃取溶劑；且在鹽酸美金剛的純化過(guò)程中，以氯仿替代乙醇／乙醚混合溶劑，所用氯仿可回收套用，降低了生產(chǎn)成本，反應(yīng)總收率達(dá)到67.8%。上述改進(jìn)雖然在一定程度上顯示出了很大的優(yōu)越性，但是還存在許多不足。例如，在酰胺化反應(yīng)進(jìn)行到一定程度時(shí)會(huì)劇烈放熱，且當(dāng)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行放大生產(chǎn)時(shí)，反應(yīng)不易控制，會(huì)發(fā)生危險(xiǎn)。同時(shí)，在水解反應(yīng)和鹽酸美金剛純化過(guò)程中，所用溶劑為毒性較大的氯仿。鑒于以上不足，文獻(xiàn)［21］在此基礎(chǔ)上又進(jìn)行了改進(jìn)，優(yōu)化了鹽酸美金剛的合成方法。該文獻(xiàn)在酰胺化過(guò)程中加入了一定量的有機(jī)酸，能有效地解決乙酰胺基化過(guò)程中劇烈放熱帶來(lái)的危險(xiǎn)。同時(shí)，在醇解過(guò)程中所用萃取溶劑為乙酸乙酯或二氯甲烷，減少了萃取溶劑對(duì)環(huán)境和人體的毒害。而在鹽酸美金剛粗產(chǎn)物的純化過(guò)程中，所用重結(jié)晶溶劑為極性溶劑和水的混合溶液，同樣也降低了溶劑對(duì)環(huán)境和人體的危害。

2 結(jié)論

綜上所述，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的鹽酸美金剛的合成方法主要有尿素法、氯代法、格氏法、甲酰胺法、直接氨化法、硝化法和乙腈法。由于該藥物在現(xiàn)有的合成路線中存在一些弊端，例如，所用試劑（苯）對(duì)環(huán)境和人體的毒害較大、酰胺化過(guò)程存在很大的危險(xiǎn)等，因此，開(kāi)發(fā)環(huán)保安全的合成工藝并實(shí)現(xiàn)其規(guī)?；a(chǎn)顯示出很好的市場(chǎng)前景。通過(guò)鹽酸美金剛合成進(jìn)展的綜述研究，得到文獻(xiàn)［18］和文獻(xiàn)［21］結(jié)合的合成工藝。該工藝不僅后處理方法簡(jiǎn)單，解決了酰胺化過(guò)程中劇烈放熱帶來(lái)的危險(xiǎn)，還提供了對(duì)環(huán)境和人體傷害較小的萃取和重結(jié)晶試劑，且降低了鹽酸美金剛的工藝成本，最適合工業(yè)化生產(chǎn)。

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