王 曼， 謝淑媛， 孟戎茜

（太原工業(yè)學(xué)院化學(xué)與化工系，山西 太原 030008）

引 言

諾氟沙星的問(wèn)世是喹諾酮類抗菌藥的重要進(jìn)展。諾氟沙星是一種抗菌譜廣、抗菌活性強(qiáng)的合成抗菌藥物［1-3］，由于其作用機(jī)制不同于其他抗生素，故與其他藥物間無(wú)交叉耐藥現(xiàn)象。但是，因諾氟沙星存在生物利用度小、血藥濃度較低（諾氟沙星口服400mg，生物利用度為35%～45%）［4］、引起體內(nèi)Ca2＋、Mg2＋、Fe2＋等金屬離子流失的缺點(diǎn)而影響其體內(nèi)療效。因此，改善其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、提高血藥濃度、增強(qiáng)其體內(nèi)抗菌活性是當(dāng)前該藥研究的重點(diǎn)。為此，我們依據(jù)喹諾酮類抗菌藥的構(gòu)效關(guān)系，對(duì)諾氟沙星的幾種（類）衍生物形成的可行性作了較全面的理論分析，為下一步衍生物的合成奠定堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

1 構(gòu)效關(guān)系［5］

諾氟沙星構(gòu)效關(guān)系見圖1。

2 諾氟沙星衍生物合成可行性分析

2.1 5—NH2取代衍生物

圖1 諾氟沙星構(gòu)效關(guān)系

據(jù)構(gòu)效關(guān)系，諾氟沙星5位引入氨基，抗革蘭氏陰性菌活性增加。因此，設(shè)計(jì)合成5—氨基衍生物。合成的方法為芳環(huán)上的硝化還原引入氨基。苯環(huán)上的π電子為芳香取代反應(yīng)供給電子，很多親電試劑E＋能與之反應(yīng)。芳環(huán)的π體系也在反應(yīng)中以中間體或過(guò)渡態(tài)的形式出現(xiàn)，有時(shí)是一種π絡(luò)合物，但它很快轉(zhuǎn)變成σ絡(luò)合物，后者以環(huán)上的某1個(gè)碳與親電試劑結(jié)合，這個(gè)碳也就是取代反應(yīng)發(fā)生的位置。σ和π絡(luò)合物的形成和解體是可逆的，反應(yīng)從絡(luò)合物上減退后才得到穩(wěn)定的芳香體系。究竟減退的是H還是E，要看哪一個(gè)易于被排除。σ絡(luò)合物是反應(yīng)活性和定位的關(guān)鍵。

硝化反應(yīng)作為不可逆親電取代反應(yīng)的代表，機(jī)理已經(jīng)證明，親電試劑是硝基正離子N。從硝酸離解出N是決定性的步驟［6］，見反應(yīng)式（1）。

在喹啉環(huán)上，2位受相鄰的吸電子的羧基、氮原子的影響，電子云密度大大降低，親核性也大大降低，同時(shí)也受到羧基和乙基空間效應(yīng)的影響，使得N很難對(duì)喹啉環(huán)2位作親電進(jìn)攻；8位受到相鄰雜環(huán)以及哌嗪環(huán)的空間效應(yīng)和電效應(yīng)的影響，使得N對(duì)8位親電進(jìn)攻的可能性減弱；酸性條件下的硝化反應(yīng)，N→N＋親電性增強(qiáng)，且和5位相鄰的氟原子為鄰對(duì)位定位基，5位比8位的空間位阻小、硝化活性高。因此，直接在喹啉環(huán)5位引入氨基是可行的。但5位相鄰的氟原子本身又是一個(gè)強(qiáng)的吸電子基團(tuán)，使得5位的硝化存在一定困難。因此，設(shè)計(jì)在喹啉環(huán)環(huán)合前引入氨基為我們下一步研究的課題。

2.2 8位引入—Cl和—OCH3

據(jù)構(gòu)效關(guān)系，8位引入氯原子、甲氧基可降低最效抑菌濃度。因此，設(shè)計(jì)合成8—氯、8—甲氧基衍生物。由于親電試劑對(duì)喹啉環(huán)作親電進(jìn)攻優(yōu)先進(jìn)攻5位，因此需要對(duì)5位保護(hù)后再脫保護(hù)。我們以據(jù)2.1理論合成的5—氨基衍生物為前體，對(duì)8位進(jìn)行取代，而后再脫除5位氨基。

2.2.1 8 位引入—Cl

用鹵化劑NCS對(duì)喹啉環(huán)作親電進(jìn)攻，鹵化劑提供的Cl＋對(duì)喹啉環(huán)8位進(jìn)行親電進(jìn)攻。而后，脫除氨基。

2.2.2 8 位引入—OCH3

以2.1合成的5—氨基衍生物為前體，對(duì)8位進(jìn)行磺?；A熔，得到酚鈉。而后，再用 Me2SO4甲基化即可，見反應(yīng)式（2）。最后，脫除氨基。

2.3 在N—4’位上引入脂溶性基團(tuán)

諾氟沙星在體內(nèi)比較穩(wěn)定，很少被代謝，影響其抗菌活性的主要因素是口服吸收度，而解決這一問(wèn)題的關(guān)鍵是適當(dāng)提高其脂溶性。研究表明，7位取代基對(duì)抗菌活性有很大影響，且與藥物對(duì)細(xì)菌細(xì)胞膜的滲透能力及對(duì)DNA的親和能力有關(guān)［7］。根據(jù)前藥原理，適當(dāng)提高其脂溶性，以改善藥物的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，在諾氟沙星7位的哌嗪環(huán)上引入脂溶性基團(tuán)，并將抗菌機(jī)制不同于喹諾酮類、價(jià)格低廉的藥物或藥物中間體引入喹諾酮的哌嗪環(huán)上，有可能賦予諾氟沙星某些新的性質(zhì)，期望得到抗菌譜更廣、抗菌作用更強(qiáng)、毒副作用更小的藥物。為此，設(shè)計(jì)出以下諾氟沙星N—4’位上引入脂溶性基團(tuán)的衍生物。反應(yīng)機(jī)理均為脂溶性的親電基團(tuán)對(duì)哌嗪環(huán)作親電進(jìn)攻，形成N—4’衍生物。

2.3.1 N—4’位上引入對(duì)氨基苯磺?；?/p>

N—4’位上引入對(duì)氨基苯磺酰基后，形成對(duì)氨基苯磺酰胺的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)為磺胺類抗菌藥的抗菌活性的藥效團(tuán)，以期改善諾氟沙星的抗菌活性。同時(shí)，考察其藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)、活性，尋找性質(zhì)更優(yōu)良的新藥。見反應(yīng)式（3）。

2.3.2 N—4’位上引入甲硝唑

甲硝唑?yàn)閮r(jià)格低廉的抗菌藥，引入到哌嗪環(huán)上，有可能改善諾氟沙星的性質(zhì)。見反應(yīng)式（4）。

以價(jià)格低廉的水楊酸為原料，合成衍生物。見反應(yīng)式（5）。

此外，還可在諾氟沙星N—4’位引入正丁基、苯甲酰基、甲基、N，N—二甲基氨乙基等，形成系列諾氟沙星的衍生物，反應(yīng)機(jī)理同上。這些衍生物均可作為備選結(jié)構(gòu)，尋找性質(zhì)更優(yōu)良的藥物。

3 結(jié)束語(yǔ)

1）諾氟沙星5位引入氨基，抗革蘭氏陰性菌活性增加。直接在喹啉環(huán)5位引入氨基是可行的。但5位相鄰的氟原子本身為強(qiáng)的吸電子基團(tuán)，使得5位的硝化存在一定困難。因此，需要在喹啉環(huán)環(huán)合前引入氨基。

2）8 位引入氯原子、甲氧基可降低最效抑菌濃度。引入方法：對(duì)5位保護(hù)后再脫保護(hù)。我們以據(jù)2.1理論合成的5—氨基衍生物為前體，對(duì)8位進(jìn)行取代，而后再脫除5位氨基。

3）在諾氟沙星的N—4′位以烴化、?；确磻?yīng)引入脂溶性基團(tuán)的可行性最大。反應(yīng)機(jī)理為SN2或SN1反應(yīng)，N—4′烴化、?；磻?yīng)中，受到電子效應(yīng)及空間效應(yīng)的影響諾氟沙星中其他位置的副反應(yīng)幾乎不發(fā)生，因此，體系中雜質(zhì)主要為未反應(yīng)完全的原材料，分離提純較簡(jiǎn)單。實(shí)際應(yīng)用價(jià)值最大。

［1］ Byrskier A.Novelties in the field of fluoroquinolone［J］.Exp Open Invest Drugs，1997，6（8）：1227-1231.

［2］ Violetta Cecchetti，Sergio Clementi，Gabriele Cruciani，et al.6-Aminoquinolones；a new class of quinolone antibacterials［J］.J Med Chem，1995，38（6）：973-982.

［3］ Chu D T W，Plattner J J，Katz L.New directions antibacterial redarch［J］.J Med Chem，1996，39（20）：3874-3878.

［4］ 郭惠元，湯云，李卓榮，等.吡酮酸類抗菌藥物的研究［J］.藥學(xué)學(xué)報(bào)，1987，22（5）：373-376.

［5］ 鄭虎.藥物化學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：284.

［6］ 裴文.高等有機(jī)化學(xué)［M］.杭州：浙江大學(xué)出版社，2006：302.

［7］ Hirosato Kondo，F(xiàn)umio Sakamoto，Kiyotaka Kawakami，et al.Studies on prodrugs 7：Synthesis and antimicrobial activity of 3-formylquinolone derivatives［J］.J Med Chem，1988，31（1）：221-227.