減低劑量的地西他濱聯(lián)合CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征及難治性白血病的療效

梁亮吳國才聶麗容熊丹林斌楊志剛

(廣東醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東湛江524001)

摘要〔〕目的觀察減低劑量的地西他濱聯(lián)合CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征(MDS)及難治性白血病的療效和安全性。方法7例中高危MDS及難治性白血病患者應(yīng)用減低劑量的地西他濱聯(lián)合CAG方案治療1個(gè)療程〔地西他濱15 mg·m-2·d-1，靜脈滴注第1~3天，Ara-C 10 mg/m2，靜脈滴注，1次/12 h；ACR 5 mg·m-2·d-1，靜脈滴注，第1~7天；集落刺激因子(G-CSF)200 μg·m-2·d-1，皮下注射，第1~12天〕，觀察患者療效及不良反應(yīng)。結(jié)果5例獲完全緩解，1例獲血液學(xué)進(jìn)步，總有效率為85.7%。1例疾病進(jìn)展，最后因急性腹膜炎死亡。結(jié)論減低劑量的地西他濱聯(lián)合CAG方案治療MDS及難治性白血病有較好的療效及安全性。

關(guān)鍵詞〔〕地西他濱；CAG方案；骨髓增生異常綜合征；急性髓系白血??；難治性白血病

中圖分類號〔〕R73〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A〔

基金項(xiàng)目：廣東省科技計(jì)劃資助項(xiàng)目(No.2011B031700064)；東莞市醫(yī)療衛(wèi)生科技計(jì)劃重點(diǎn)項(xiàng)目(No.2012105102031)；廣東醫(yī)學(xué)院科技創(chuàng)新基金項(xiàng)目(No.STIF201111)

通訊作者：楊志剛(1965-)，男，博士，教授，主要從事血液病免疫機(jī)制及腫瘤甲基化調(diào)控研究。

第一作者：梁亮(1977-)，女，碩士，主治醫(yī)師，主要從事血液病學(xué)研究。

約20%骨髓增生異常綜合征(MDS)患者最終轉(zhuǎn)化為急性髓系白血病(AML)。由MDS轉(zhuǎn)化來的AML患者由于高齡、合并心肺基礎(chǔ)疾患等而難以耐受常規(guī)及強(qiáng)烈化療，治療相關(guān)死亡率高，且緩解率低，預(yù)后極度不良，因此臨床將其歸屬于難治性白血病。表觀遺傳學(xué)——DNA甲基化異常參與了MDS發(fā)生發(fā)展。以地西他濱為代表的DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMTs)抑制劑在MDS治療中取得良好的療效。本研究觀察減低劑量的地西他濱聯(lián)合阿糖胞苷(Ara-C)+阿克拉霉素+重組人粒細(xì)胞生長因子(CAG)方案治療中高危MDS及難治性白血病患者的療效和不良反應(yīng)。

1資料與方法

1.1一般資料2011年1月至2013年12月本院住院患者7例，其中男2例，女5例，年齡54～80歲，中位年齡61.57歲。按WHO(2008)分型診斷標(biāo)準(zhǔn)〔1〕，其中難治性貧血伴原始細(xì)胞增多RAEB-Ⅱ型1例，慢性粒單核細(xì)胞白血病(CMML)1例，MDS/骨髓增殖性腫瘤(MPN，未能分類)1例，按照國際預(yù)后評分系統(tǒng)(IPSS)〔2〕評分屬中高危組；難治性白血病4例，其中MDS轉(zhuǎn)化AML 3例(M2a、M5b、M6)，M5b早期復(fù)發(fā)1例。3例為初治，4例曾分別接受沙利度胺聯(lián)合小劑量潑尼松和安特爾、小劑量Ara-C、CAG、柔紅霉素+Ara-C(DA)及大劑量Ara-C序貫化療。

1.2外周血象白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)增高2例，兩系血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少3例，三系血細(xì)胞計(jì)數(shù)減少4例，中位白細(xì)胞計(jì)數(shù)22.67(1.5~107)×109/L，中位血紅蛋白值83.57(54.00~115.00)g/L，中位血小板計(jì)數(shù)48.85(7.00~81.00)×109/L。

1.3骨髓象骨髓原始細(xì)胞比例5%～10%1例，10%～20%1例，>20%4例，原始細(xì)胞比例為3%的MDS/MPN患者骨髓伴有粒、紅兩系病態(tài)造血。中位骨髓原始細(xì)胞比例為24.64%(3.00%~72.00%)。

1.4遺傳學(xué)分析3例患者行染色體核型檢查，均為正常核型。未行染色體核型檢查患者經(jīng)間期熒光原位雜交(iFISH)檢測未發(fā)現(xiàn)BCR-ABL、AML-ETO融合基因、MLL基因重排、5q-、20q-、7q-及+8熒光信號。MPN患者RT-PCR檢測P190、P210、ETV6-PDGFRβ及FIP1L1/PDGFRα均為陰性；RAEBⅡ型患者同時(shí)行RT-PCR檢測多藥耐藥基因(MDR)1陽性。

1.5治療方案地西他濱15 mg/m2，1次/d，第1～3天，Ara-C每次10 mg/m2，靜脈滴注，每12 h 1次，第1~12天；ACR 5 mg·m-2·d-1，靜脈注射，第1~7天；集落刺激因子(G-CSF)200 μg·m-2·d-1，皮下注射，第1~12天。當(dāng)WBC>20×109/L時(shí)，G-CSF暫?；驕p量。外周血WBC增高者予白細(xì)胞單采術(shù)、羥基脲口服、堿化尿液、降血尿酸等相應(yīng)處理，待WBC降至10×109/L左右開始予地西他濱聯(lián)合CAG方案治療。完成1個(gè)療程后評估療效。

1.6實(shí)驗(yàn)室檢查及毒副反應(yīng)觀察指標(biāo)①治療前常規(guī)進(jìn)行血象、骨髓象以及心、肺、肝、腎等臟器功能檢查；②觀察期間隔日檢查血象；③外周血象恢復(fù)時(shí)或化療結(jié)束后4 w行骨髓涂片分類檢查；④每周進(jìn)行1次心、肝、腎功能檢查；⑤嚴(yán)密觀察由化療引起的胃腸道反應(yīng)、黏膜炎、脫發(fā)等現(xiàn)象。

1.7療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)MDS療效評價(jià)參照國際工作協(xié)作組(IWG)2006年MDS療效修訂標(biāo)準(zhǔn)〔2〕，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、血液學(xué)進(jìn)步(HI)、輕微反應(yīng)(MR)、無效(SD)。急性髓細(xì)胞白血病診斷、分型及療效評價(jià)則參照法國、美國、英國聯(lián)合制訂的AML分型標(biāo)準(zhǔn)(FAB)診斷、分型及緩解標(biāo)準(zhǔn)。

2結(jié)果

2.1臨床療效完成第1個(gè)療程后評價(jià)，7例中有5例獲得CR。其余2例中1例為AML M2a轉(zhuǎn)化，但取得HI脫離輸血依賴，因拒絕進(jìn)一步化療而接受1個(gè)療程減低劑量的地西他濱5 d方案治療(15 mg ·m-2·d-1，第1～5天)，現(xiàn)仍帶病生存；另1例為M5b復(fù)發(fā)，最后因疾病進(jìn)展死于急性腹膜炎、感染性休克。臨床總有效率85.7%(6/7)。4例CR后繼續(xù)用藥3或5個(gè)療程，其中M5b轉(zhuǎn)化患者末次化療后并發(fā)腸道感染、敗血癥死亡，3例持續(xù)緩解至今，生存期為8～30個(gè)月?；颊吲R床資料、治療前后血象及骨髓原始細(xì)胞比例見表1、表2。

表1　7例中高危MDS及難治性白血病患者的臨床資料

表2　治療前后外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)及骨髓原始細(xì)胞比例比較

2.2不良反應(yīng)7例患者治療過程中均出現(xiàn)了Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，粒細(xì)胞最低中位數(shù)0.06(0~0.2)×109/L，血小板最低中位數(shù)7.85(3~13)×109/L，多出現(xiàn)在治療后5~12 d。骨髓抑制期間有5例出現(xiàn)肺部感染，1例出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，除1例為肺曲霉菌感染并出現(xiàn)多器官衰竭而死亡，其余5例經(jīng)積極抗感染治療后癥狀和體征消失。1例骨髓抑制期間未出現(xiàn)任何感染跡象而順利渡過抑制期。均有不同程度的非造血系統(tǒng)不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為惡心、口腔潰瘍、便秘和肛周不適，經(jīng)對癥處理后癥狀或體征消失；均無明顯脫發(fā)及嘔吐表現(xiàn)。1例既往有冠心病、動(dòng)脈硬化性腎病等基礎(chǔ)疾患，治療后6 w死于肺曲霉菌感染引發(fā)心肺衰竭，其余6例無嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能受損。

3討論

MDS是一種具有異質(zhì)性的惡性克隆性干/祖細(xì)胞疾病，其病因及具體發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，因此臨床上主要依據(jù)IPSS危險(xiǎn)度采取分層治療：低危和中危-1患者以刺激骨髓造血、成分輸血等支持治療為主，旨在改善生活質(zhì)量；中危2和高?；颊咭罁?jù)年齡、體質(zhì)狀態(tài)及配型情況可選擇G-CSF聯(lián)合CAG方案以延緩向AML轉(zhuǎn)化時(shí)間、延長生存期，或細(xì)胞毒藥物的聯(lián)合化療、異基因造血干細(xì)胞以根除惡性克隆、治愈疾病。上述治療措施雖取得一定的療效，但因緩解率低、復(fù)發(fā)率高，或治療相關(guān)死亡率高，其長期生存仍不容樂觀〔3〕。

目前已明確抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)的CpG島異常高甲基化參與了MDS和白血病的發(fā)生發(fā)展〔2〕，因此恢復(fù)抑癌基因正常甲基化狀態(tài)成為MDS及難治性白血病治療的新靶點(diǎn)。地西他濱又稱5-雜氮2’-脫氧胞苷，是一種脫氧核苷類似物，在體內(nèi)體外均能與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(DNMT)1相結(jié)合，不可逆地抑制DNMT1活性。低劑量時(shí)能使抑癌基因恢復(fù)正常去甲基化狀態(tài)，激活沉默失活的抑癌基因，促使細(xì)胞恢復(fù)正常的分化及凋亡的演變過程，高劑量時(shí)則有細(xì)胞毒作用〔4〕。地西他濱治療中高危MDS及老年AML獲得了肯定的療效并體現(xiàn)了較高的安全性，部分患者還取得細(xì)胞遺傳學(xué)緩解〔5,6〕，美國FDA及歐盟相續(xù)批準(zhǔn)地西他濱應(yīng)用于治療中高危MDS，推薦方案為3 d(15 mg/m，3次/d，第1～3天，靜脈持續(xù)滴注3 h，6 w為1個(gè)療程)或5 d方案(20 mg ·m-2·d-1，第1～5天，靜脈滴注1 h，4 w為1個(gè)療程)。目前普遍認(rèn)為5 d方案用量較3 d方案少、治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)小、安全性好〔7,8〕。Steensma等〔7〕報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)Ⅲ期臨床研究結(jié)果：5 d方案的CR率、總體改善率、改善持續(xù)時(shí)間、進(jìn)展為AML及死亡時(shí)間、無進(jìn)展生存時(shí)間及能否脫離輸血依賴均優(yōu)于3 d給藥方案，且增加地西他濱治療的療程數(shù)可進(jìn)一步提高療效。但一項(xiàng)針對60歲以上年齡的初發(fā)AML患者進(jìn)行地西他濱誘導(dǎo)治療的Ⅱ期研究結(jié)果顯示，予地西他濱10 d方案(20 mg ·m-2·d-1，第1～10天，4 w為1個(gè)療程)治療,58%患者達(dá)到CR或CRi〔8〕。吳倩等〔9〕認(rèn)為在地西他濱5 d方案基礎(chǔ)上延長治療1～3 d有助于增加療效。由于地西他濱價(jià)格昂貴，增加地西他濱劑量意味增加患者治療費(fèi)用，而我國大多數(shù)患者因經(jīng)濟(jì)條件限制難以承受。故國內(nèi)減低劑量的地西他濱聯(lián)合化療治療中高危MDS及難治性白血病研究主要集中在個(gè)案報(bào)道。張秀群等〔10〕應(yīng)用地西他濱(5 mg·m-2·d-1，第1～3天)聯(lián)合CAG方案(阿柔比星7 mg ·m-2·d-1，第4～7天，阿糖胞苷10 mg/m2，1次/12 h 第4～7天,G-CSF 300 μg/d，第4～10天)治療4例RAEBⅡ和MDS轉(zhuǎn)化的AML患者，1個(gè)療程后評估療效，2例獲得骨髓CR，2例獲得HI。劉真真等〔11〕采用減低劑量的地西他濱3 d方案(20 mg ·m-2·d-1，第1～3天，4 w為1個(gè)療程)治療3例MDS-難治性血小板減少患者，其中2例有效，均脫離輸注血小板。徐瑜等〔12〕報(bào)道了一組小樣本臨床研究結(jié)果：地西他濱(15 mg ·m-2·d-1，第1～3天，4 w為1個(gè)療程)聯(lián)合CAG方案(阿克拉霉素10 mg ·m-2·d-1，隔天使用共5次；阿糖胞苷12.5 mg/m2，1次/12 h皮下注射，第1～10天)治療10例MDS及AML患者，3例(30%)獲得CR，4例(10%)獲得PR，1例(40%)獲得mCR，總有效率為80%。主要不良反應(yīng)為可耐受的骨髓抑制。本研究中3例接受地西他濱治療前為小劑量化療或刺激骨髓造血、免疫調(diào)節(jié)治療失敗，提示本治療方案的有效性與低劑量地西他濱的去甲基化效應(yīng)密切相關(guān)。國外多個(gè)臨床研究已證實(shí)低劑量的地西他濱(5 mg·m-2·d-1或15 mg/m2×3 d)即可發(fā)揮去甲基化效應(yīng)及表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)作用〔13~16〕。治療失敗的M5b患者為末次大劑量化療后1個(gè)月復(fù)發(fā)，盡管使用地西他濱聯(lián)合CAG治療未獲骨髓CR或血液學(xué)改善，但治療后骨髓原始細(xì)胞比例下降50%，提示如能繼續(xù)第2、3個(gè)療程治療可能獲得骨髓CR。

與研究報(bào)道相似〔5~13，17，18〕，本研究治療方案的主要不良反應(yīng)為Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制及感染，中性粒細(xì)胞及血小板最低時(shí)間在用藥后5～12 d，中性粒細(xì)胞恢復(fù)時(shí)間在用藥后14 d左右，經(jīng)積極抗細(xì)菌治療后大部分患者感染控制，其余不良反應(yīng)發(fā)生率較低。本研究唯一死亡病例為80歲高齡患者，治療前已確診冠心病、心功能2級及動(dòng)脈硬化性腎病，骨髓抑制期間合并肺部曲霉菌感染，但在粒細(xì)胞恢復(fù)后進(jìn)展(粒缺時(shí)間持續(xù)7 d)，死亡時(shí)間發(fā)生在治療后6 w?？紤]與地西他濱無直接關(guān)系，死亡原因?yàn)榉吻咕腥疽l(fā)的重癥肺炎、心肺衰竭。亦提示地西他濱聯(lián)合化療治療高齡MDS/AML患者時(shí)應(yīng)注意一般狀況及體能評分，酌減蒽環(huán)類等細(xì)胞毒性藥物的使用，盡可能縮短粒缺時(shí)間，同時(shí)加強(qiáng)免疫支持治療也是必需的。

地西他濱的最佳給藥方案目前尚無定論，MDS治療應(yīng)遵循腫瘤個(gè)體化治療原則選擇合適的劑量，在提高緩解率的同時(shí)降低早期治療相關(guān)死亡率，以達(dá)到延緩向AML轉(zhuǎn)化時(shí)間、延長生存期、改善生活質(zhì)量目的。綜合本研究及徐瑜等〔12〕的報(bào)道結(jié)果，減低劑量的地西他濱3 d(15 mg/m2×3 d)聯(lián)合CAG方案化療治療中高危MDS/AML，不良反應(yīng)少，安全性較高，患者耐受性良好，在保證療效的同時(shí)進(jìn)一步降低了治療費(fèi)用、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，具有一定的應(yīng)用前景。但具體給藥劑量、療程尚未統(tǒng)一，其有效性及安全性還缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)論，因此有必要開展多中心臨床隨機(jī)對照研究。

4參考文獻(xiàn)

1Vardiman JW，Thiele J，Arber DA，etal.The 2008 revision of the World Health Organization(WHO) classification of myeloid neoplasms and acute leukemia:rationale and important changes〔J〕.Blood，2009;114(5)：934-51．

2Cheson BD，Greenberg PI,Bennett JM，etal.Clinical application and proposal for modification of the International Working Group (IWG) response criteria in myelodysplasia 〔J〕.Blood，2006;108(2)：419-25．

3隗佳，陳燕．老年骨髓增生異常綜合征患者的臨床特點(diǎn)和預(yù)后分析〔J〕．中國老年學(xué)雜志，2009;6(29)：727-30．

4Solomon PR，Munirajan AK，Tsuhida N，etal．Promoter hypermethylation analysis in myelodysplastic syndrome：diagnostic&prognostic implication〔J〕．Indian J Med Res，2008;127：52-7．

5Kantarjian H，Issa JP，Rosenfeld CS,etal.Decitabine improves patient outcomes in myelodysplastic syndromes:results of a phase Ⅲ randomized study〔J〕.Cancer,2006;106(8)：1794-803．

6Kantarjian H，Oki Y，Gareia-manero G，etal．Results of a randomized study of 3 schedules of low-dose decitabine in higller-risk myelodysplatic syndromes and chronic myelomonoeytie leukemia〔J〕.Blood，2007;109(1)：52-7．

7Steensma DP，Baer MR，Slack JL，etal．Multi-center study of decitabine adrnjrIistered daily for 5 days every 4 weeks to adults with myelodysplastic syndromes：the alternative doseing for outpatient treatment(ADOPT) trial〔J〕．J Clin Oncol，2009;27(23)：3842-8．

8Blum WG，Klisovic R，Liu S．Efficacy of a novel schedule of decitabine in previously untreated AML，age 60 or older〔J〕.J Clin Oncol,2009;27：15s.

9吳倩，何廣勝，吳德沛,等.增加地西他濱劑量治療高危組骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病20例分析〔J〕.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2012;32(8)：621-5．

10張秀群，鄧銀芬，張磊,等.地西他濱序貫半量CAG方案治療中高危骨髓增生異常綜合征及白血病轉(zhuǎn)化四例〔J〕.白血病·淋巴瘤，2012;21(7)：433-5．

11劉真真，何廣勝，吳德沛,等.減低劑量的地西他濱治療骨髓增生異常綜合征-難治性血小板減少〔J〕.臨床血液學(xué)雜志，2013;26(3)：165-70．

12徐瑜,沙穎豪,謝彥暉,等.地西他濱聯(lián)合小劑量化療治療老年中高危骨髓增生異常綜合征及急性髓系白血病的臨床觀察〔J〕.老年醫(yī)學(xué)與保健，2013;19(1)：31-3．

13Cashen A，Schiller G，Larsen JS，etal．Phase Ⅱ study of low-dose decitabine for the first line treatment of older patients with acute myeloid leukemia(AML)〔J〕．J Clin Oncol,2010;28(4)：556-61．

14Lübbert M1,Suciu S,Baila L,etal.Low-dose decitabine versus best supportive care in elderly patients with intermediate- or high-risk myelodysplastic syndrome (MDS) ineligible for intensive chemotherapy:final results of the randomized phase Ⅲ study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer Leukemia Group and the German MDS Study Group〔J〕．J Clin Oncol,2011;29(15)：1987-96．

15RZ,Rickki E,Juersivich JA,etal.Non-cytotoxic differentiation therapy based on mechanism of disease produces complete remission in myelodysplastic syndromes (MDS) with high risk cytogenetics〔J〕.Blood (ASH Annual Meeting Abstracts),2012；120(21)：1696．

16Liu Y,Tabarroki A,Billings S,etal.Successful use of very low dose subcutaneous decitabine to treat high-risk myelofibrosis with Sweet’s syndrome that was refractory to 5-azacitidine〔J〕.Leuk Lymphoma,2014;55(2):447-9.

17Mund C，Hairkanson B，Stresemann C,etal．Characterization of DNA demethylalion effects induced by 5-aza-2-deoxycytidine patients with myelodysplastic syndrome 〔J〕.Cancer Res,2005;6(16)：7086-90．

18Issa JP，Garcia-Madero G，Giles FJ，etal.Phase 1 study of low-dose prolonged exposure schedules of the hypomethylating agent 5-aza-2-deoxycytidine (decitabine) in hematopoietic malignancies〔J〕.Blood,2004;10(35)：1635-40．

〔2013-11-29修回〕

(編輯苑云杰)