本刊記者 嚴永紅

李奇淵：架起轉化醫(yī)學的橋梁

本刊記者 嚴永紅

2013年初，《細胞》（Cell）雜志的一篇文章引起了學術界的廣泛關注。文中首次報道了多個與乳腺癌風險位點密切關聯的癌基因表達，并且證實了遺傳多態(tài)性通過“順-反作用”機制調控基因表達的分子生物學機制?！都毎诽丶s評論員認為，該研究“照亮了癌癥易感性位點的生物學機制”。更令人注意的是，這項研究的絕大多數工作，是在計算機上完成的。

這項工作的研究者，就是廈門大學醫(yī)學院副教授李奇淵。數年來，他每走一步，都是在為了架起轉化醫(yī)學的橋梁而努力。他也希望能夠借此吸引越來越多的力量共同投身其中，攜手并進。

用大數據戰(zhàn)勝腫瘤

腫瘤是人類健康的主要威脅，也是全球醫(yī)學界面臨的主要難題之一。

過去10年，全基因組關聯分析（GWAS）發(fā)表了大量和腫瘤發(fā)生有顯著相關性的遺傳多態(tài)性位點。但直到目前，學術界對遺傳多態(tài)性（SNP）與腫瘤風險之間關系的認識也僅限于統計相關性，腫瘤風險位點的生物學功能還是一個懸而未決的問題。

“傳統生物學一般是通過單個實驗的積累來得到結論。系統生物學的著眼點卻不同?！崩钇鏈Y解釋道，“它更注重從整體水平為生物學的大數據建模并進行分析?！?/p>

隨著高通量技術在生物醫(yī)學研究中的應用，科學家可以一次檢驗出幾萬個基因的表達，或者整個基因組、轉錄組的序列。

“這種數量級的數據，已經完全超越了傳統研究的維度。每一分鐘都有大量的新數據生成，等待著足夠多，足夠優(yōu)秀的大腦?！崩钇鏈Y和他的團隊便是適逢其會。

他們對美國國家癌癥中心數據庫里（TCGA）的腫瘤遺傳多態(tài)性，體細胞變異，甲基化和基因表達進行了系統建模分析，證實了若干乳腺癌風險位點與乳腺癌細胞基因表達之間的決定關系；進而借助表觀遺傳學數據（ENCODE），發(fā)現乳腺癌風險位點位通過影響相應轉錄因子的表達繼而改變下游基因的轉錄效率，并提出了遺傳多態(tài)性的“順-反作用”。

“順-反作用”的發(fā)現對解釋腫瘤風險位點的生物學機理，腫瘤的發(fā)生和臨床異質性都具有潛在的意義。而中大數據的建模分析更為深入研究腫瘤發(fā)生的遺傳學決定因素提供的有力的研究手段。

目前，他和他的團隊正集中精力對TCGA數據庫中其他常見腫瘤進行大規(guī)模的系統性分析，而相關成果必將為我們深入認識腫瘤的遺傳學決定因素提供更為全面和豐富的線索。

享受科研之趣

“我們希望把現有的大數據庫整合起來，把整個腫瘤基因組各個層次分子水平的變化繪制成一個完整的地圖，給生物學家和醫(yī)學家的研究建立一個指導性的完整的圖譜。”李奇淵說。

他舉例道：腫瘤細胞基因組會發(fā)生各種各樣的突變、缺失、重排、拷貝數變化，在這個基礎上，會出現各種基因組的修飾，以及表觀遺傳學的變化。所有這些變化會影響microRNA分子的轉錄，轉錄出來的分子又會受到不同的轉錄后的調控，轉錄后的調控還會受到各種蛋白質的影響。

紛繁復雜的相互作用之下，如果把所有基因調控和不同分子水平的變異都容納進來，將會形成一個非常復雜的網絡。以現有的計算能力和數學模型，根本無法對其進行完整的描述和仿真。這就需要一大批科學家在這個層次上進行大量的工作。

“如何將復雜的工作簡化成一個相對比較容易理解的體系，如何在這個大的體系中找到關鍵的基因和關鍵的調控途徑，又如何把不同層次上看到的變化和表型的變化聯系起來，找到背后的生物學調控機制？”在李奇淵看來，這個龐大的工作并非枯燥晦澀，而是一個“尋寶”的過程。他們要做的就是用不同層次的高通量數據把這個細胞癌變的過程從零時間點再現出來。

對他來說，思考是一種享受，科研是一種樂趣。他認為“科研不等人”，習慣每天投入12個小時進去，喜歡與不同領域的青年科學家交流。而這種充滿熱情與開拓的過程，足以令他滿足。

“一只手牽著最前沿的實驗技術；另一只手牽著系統建模和計算機技術?！睂钇鏈Y來說，由于系統生物學是一個交叉學科，團隊也應該具有多學科的背景。

結束了在丹麥生物大學和哈佛大學的工作，2013年初剛回到廈門大學的李奇淵，想要組建一支同樣年輕的多學科隊伍，并不容易。令他尤為感激的是，下到醫(yī)學院和廈門大學，上達廈門市的各級相關部門都給予了他充分的支持。

獨樂樂不如眾樂樂。李奇淵也將自己在科研中的滿足與享受帶給了這支成長中的團隊。在他的計劃中，2014年不過是第二階段，一切剛起步，可對于剛剛誕生就拿到國家自然科學基金和青年千人計劃支持的他們來說，這又是一個意味著良好的開端。

眾人拾柴方為長遠之計

“轉化醫(yī)學是基礎研究和臨床研究之間的橋梁，我們的工作就是在大數據水平上分析，解決臨床和實驗科學家希望解決的問題，為他們提供有臨床價值的具有導向性的建議和結果?！庇美钇鏈Y的話說，他們更像是“蜜蜂”，從紛繁復雜的數據中采集“有用”信息來幫助醫(yī)生和患者戰(zhàn)勝腫瘤。

作為醫(yī)學研究中最為熱門的領域，轉化醫(yī)學的重要意義在學術界已經獲得了廣泛的認同，成為高校、科研院所以及商業(yè)機構備受青睞的對象。尤其是近幾年來，我國對轉化醫(yī)學的需求已經提上日程，轉化醫(yī)學不再流于膚淺，越來越多的有識之士開始呼喚一個完整的機制和體系。

在李奇淵看來，我國當前大多數的基礎醫(yī)學研究仍然與臨床相去甚遠，在通往轉化醫(yī)學的道路上，空白還有很多?！拔覀兛吹絻蛇呍谙蛭覀冋惺郑蔷嚯x還很大，需要有各種各樣的才智來填補。僅從研究上看，就會涉及到統計、計算機、分子生物學、化學、細胞模型、制藥等諸多學科。正是因為需要龐大的資源，TCGA計劃才以美國政府行為為注腳。非一人一隊之力能為。”

這種差距使“快速轉化”變得十分遙遠，李奇淵卻覺得只要一步一個腳印地去做，目標就會無限接近。幸好，如今廈門大學醫(yī)學院已經在努力建設轉化醫(yī)學中心。

“我們不能總跟著人家走。只有從國家層次上對中國人的遺傳數據、病理數據進行全面數字化采集，建立大數據庫，才能站到和其他先進國家同樣的層次上，讓中國的患者享受到第一流的治療，而我國的病理學、藥學等研究也會站到一個新的臺階上?！崩钇鏈Y相信，隨著更多青年科學家的成熟，轉化醫(yī)學將為我國醫(yī)學發(fā)展迎來一個全新的時代。