文·鄭瑞丹 楊寶燕（福建省漳州市正興醫(yī)院肝病內(nèi)科）

淺談他汀類藥物造成肝功能損害的防治

文·鄭瑞丹 楊寶燕（福建省漳州市正興醫(yī)院肝病內(nèi)科）

我國已逐漸步入老年化社會(huì)，心腦血管疾病的發(fā)病率呈不斷上升的趨勢。血脂異常對(duì)心腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展與預(yù)后均起著重要作用。他汀類藥物（包括辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他丁、阿托伐他汀等）臨床上常被用于治療高膽固醇血癥，從而達(dá)到抗動(dòng)脈粥樣硬化和預(yù)防心血管疾病的目的。然而，隨著他汀類藥物的普遍應(yīng)用及劑量的加大，臨床上與他汀類藥物相關(guān)的肝損害屢見報(bào)道。那么，影響他汀類藥物造成肝損害的因素有哪些，又如何防治呢？

一、他汀類藥物造成肝損害的影響因素

1、服用劑量：他汀類藥物所致肝損害的發(fā)生與服用劑量有一定的關(guān)系，每天服用20毫克的劑量，一般不引起轉(zhuǎn)氨酶升高，但如劑量增加至40毫克或大劑量80毫克時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)以轉(zhuǎn)氨酶升高為特征的肝損害。因此，他汀類藥物每天服用的劑量如大于40毫克，則需注意加強(qiáng)對(duì)肝功能的監(jiān)測。

2、服用療程：為預(yù)防心腦血管疾病的發(fā)生，往往需長期服用他汀類藥物?，F(xiàn)有臨床證據(jù)表明，每天小于20毫克的劑量，長期服用他汀類藥物是安全的。盡管臨床上肝損害與療程的關(guān)系不大，但對(duì)于長期服用他汀類藥物治療的患者，尤其是服用超過半年的患者而言，每3個(gè)月監(jiān)測肝功能是必要的。

3、聯(lián)合用藥：聯(lián)合用藥是他汀類藥物所致肝損害的重要危險(xiǎn)因素。臨床一些藥物如氯吡格雷、阿奇霉素、胺碘酮、羅紅霉素、非諾貝特、氟他胺、曲格列酮等與他汀類藥物聯(lián)合應(yīng)用，可促進(jìn)他汀類藥物所致肝損害。因此，臨床如需聯(lián)合上述藥物，則應(yīng)加強(qiáng)對(duì)肝功能的監(jiān)測。

4、性別與年齡：他汀類藥物所致肝損害，在男性和老年患者中發(fā)生率較高，主要是由于男性和老年患者心血管病發(fā)生率高，使用他汀類藥物幾率更高。臨床上如轉(zhuǎn)氨酶升高的同時(shí)伴有膽紅素升高等，或者轉(zhuǎn)氨酶高于10倍正常值上限，則認(rèn)為出現(xiàn)了他汀類藥物的肝毒性，需停藥并加強(qiáng)保肝藥物的治療。一般來說，停藥后2～3個(gè)月內(nèi)，轉(zhuǎn)氨酶可恢復(fù)正常。

5、乙肝病毒感染：乙肝病毒感染者在病情恢復(fù)（轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素降至正常）以前不宜服用他汀類藥物。已有證據(jù)表明，乙肝病毒感染者，特別是慢性乙型肝炎患者服用他汀類藥物可明顯增加肝損害的發(fā)生率，因此提示這類人群應(yīng)用他汀類藥物應(yīng)慎重，對(duì)服用者應(yīng)加強(qiáng)肝功能監(jiān)測，且服用也應(yīng)該以小劑量為主。

二、他汀類藥物誘導(dǎo)的肝酶異常的預(yù)防

高劑量、聯(lián)合用藥、有肝病史是他汀類藥物誘導(dǎo)的肝酶異常的危險(xiǎn)因素，預(yù)防他汀類藥物誘導(dǎo)的肝損害主要有以下幾點(diǎn)。

1、嚴(yán)格掌握用藥指征：非酒精性脂肪肝患者可應(yīng)用他汀類藥物，慢性乙型肝炎或代償性肝硬化患者應(yīng)慎用，失代償性肝硬化者則禁用。慢性乙型、丙型病毒性肝炎、酒精性與非酒精性脂肪肝和代償性肝硬化等慢性肝病患者應(yīng)用他汀類藥物后若出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶大于3倍正常值上限，應(yīng)立即停藥并采取保肝治療。

2、嚴(yán)格掌握用藥劑量：治療應(yīng)從一般劑量開始，在無效或效果不佳且無肝損害的情況下謹(jǐn)慎增加劑量。

3、盡量避免聯(lián)合用藥，尤其要避免與對(duì)乙酰氨基酚、四環(huán)素類、氯吡格雷、噻氯吡啶、胺碘酮、非諾貝特、曲格列酮、唑類抗真菌藥、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等聯(lián)合使用。用藥期間禁酒。

4、服用期間加強(qiáng)肝功能的監(jiān)測：服用他汀類藥物治療前，應(yīng)先查肝功能：如果谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶在1～2倍正常值上限之間，可繼續(xù)每天服用10～20毫克的劑量而不必停用；如果谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶超過3倍正常上限，應(yīng)隨訪并重復(fù)肝功能檢查，如黃疸進(jìn)行性加深，轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)升高，有他汀類藥物引起肝臟損傷的客觀證據(jù)，則需停用他汀類藥物，并加強(qiáng)對(duì)肝功能的監(jiān)測。乙肝病毒感染者開始治療后，每2周監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶1次，轉(zhuǎn)氨酶大于3倍正常值上限應(yīng)停藥；轉(zhuǎn)氨酶正?；騼H輕度升高可繼續(xù)用藥，但應(yīng)每月監(jiān)測轉(zhuǎn)氨酶1次，連續(xù)3個(gè)月，然后每3個(gè)月監(jiān)測1次。

三、他汀類藥物所致肝損害的治療

一旦發(fā)生他汀類藥物所致肝損害，要根據(jù)其嚴(yán)重程度采取不同的處理措施：可選用還原型谷胱甘肽、門冬氨酸鉀鎂、復(fù)方維生素B、甘草酸苷、熊去氧膽酸、茵梔黃等保肝治療；嚴(yán)重他汀類藥物所致肝損害患者應(yīng)立即停藥，同時(shí)采用上述保肝降酶、利膽降黃等綜合治療措施。

發(fā)生他汀類藥物所致肝損害的患者通過減量或停藥及保肝降酶、利膽退黃等綜合治療，肝功能一般可在2～4周后恢復(fù)正常，導(dǎo)致嚴(yán)重后果者極為罕見。