肝博士雜志社

慢性乙型肝炎患者健康全程管理專家意見（三）

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22、慢性乙肝治療的目標(biāo)是什么？

乙肝防治的目標(biāo)：通過疫苗預(yù)防接種，阻斷傳播途徑，積極有效抗病毒治療，最終控制并消除HBV感染。

慢性乙型肝炎治療的目標(biāo)是最大限度地長期抑制病毒復(fù)制，改善和恢復(fù)肝功能，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死和肝纖維化，延緩和減少終末期肝病如失代償性肝硬化、肝細(xì)胞癌及其他并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長生存時(shí)間。

所以，目前來講，抗病毒治療是臨床治療慢性乙肝的關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，就應(yīng)當(dāng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。

23、為什么說抗病毒治療是慢乙肝治療的關(guān)鍵？

乙型肝炎病毒感染人體后疾病的進(jìn)展，主要由人體的免疫功能狀態(tài)和病毒本身的生物特性決定，其他因素如勞累、飲酒和藥物等會(huì)加重病情，使病情復(fù)雜化。病毒在體內(nèi)持續(xù)復(fù)制，激發(fā)機(jī)體對病毒的免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝臟受損。如果免疫反應(yīng)強(qiáng)而有效，有利于病毒清除；如果免疫反應(yīng)較弱，不能清除病毒，引起炎癥反應(yīng)，則會(huì)導(dǎo)致肝組織反復(fù)損傷，纖維組織增生，最終導(dǎo)致肝臟的形態(tài)發(fā)生改變，形成肝硬化，少許患者甚至發(fā)展成肝癌。

因此，病毒持續(xù)復(fù)制是慢性乙肝疾病進(jìn)展的根本原因。如果在恰當(dāng)時(shí)機(jī)進(jìn)行抗病毒治療，通過長期抑制病毒復(fù)制，可以減少免疫反應(yīng)對肝臟的損傷，阻止或延緩疾病的進(jìn)展。

既往研究證據(jù)已表明，通過抗病毒治療，可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)肝硬化，減少肝癌，但還不能完全阻止肝癌的發(fā)生。

24、什么情況下需要抗病毒治療？

理論上來講，感染HBV后，如果能夠檢測到病毒都是乙肝病毒感染者，都應(yīng)該抗病毒治療。但是，由于現(xiàn)有抗病毒治療藥物作用局的限性，只能抑制病毒且靶點(diǎn)單一，還達(dá)不到徹底清除HBV的效果。在臨床實(shí)際工作中也發(fā)現(xiàn)，ALT持續(xù)正常的患者，抗病毒效果差，且容易出現(xiàn)耐藥。因此，存在持續(xù)或反復(fù)ALT升高，同時(shí)HBV DNA陽性的患者，應(yīng)該積極抗病毒治療。

抗藥病毒治療的一般適應(yīng)癥包括：（1）HBVDNA≥104拷貝/ml；（2）肝生化指標(biāo)異常，ALT大于2倍正常值上限；如用干擾素治療，ALT應(yīng)小于10倍正常值上限，血清總膽紅素應(yīng)小于2倍正常值上限；如果ALT小于2倍正常值上限，但肝組織學(xué)顯示炎癥壞死或纖維化分級在2級以上。

對持續(xù) HBV DNA陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療。（1）ALT持續(xù)正常但年齡較大者（＞40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢或FibroScan等無創(chuàng)性肝纖維化檢查；如果肝組織學(xué)顯示炎癥壞死或纖維化程度較重，應(yīng)積極給予抗病毒治療。如果患者有肝硬化、肝細(xì)胞癌等終末期肝病家族史，則更應(yīng)積極抗病毒治療。（2）對ALT大于正常值上限且年齡＞40歲者，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行抗病毒治療。

但是在開始治療前應(yīng)排除由藥物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時(shí)性正常。由于慢性乙型肝炎抗病毒治療情況復(fù)雜，專科特性強(qiáng)，建議乙肝患者到正規(guī)醫(yī)院的?？七M(jìn)行檢測和治療。

25、幾種抗病毒治療藥物都有什么特點(diǎn)？

目前的抗病毒治療藥物可分為兩大類，即干擾素和核苷（酸）類藥物。

干擾素有直接抗病毒和免疫調(diào)節(jié)雙重作用，遠(yuǎn)期療效較好，療程相對固定，但其副作用較突出，需要注射給藥，肝功能失代償和肝衰竭患者禁用。

核苷（酸）類藥物的優(yōu)點(diǎn)是服用方便，抑制乙肝病毒作用快，不良反應(yīng)較少，肝功能失代償患者也可以使用；缺點(diǎn)是服用時(shí)間長，長期服用可致病毒耐藥變異，盲目停藥使病情加重，停藥復(fù)發(fā)率高。

拉米夫定抗病毒作用較強(qiáng)，安全性良好，可用于2歲以上兒童，但耐藥率高；阿德福韋酯耐藥率相對不高，但抗病毒作用較弱，對高病毒載量者效果差，長期應(yīng)用時(shí)需注意其潛在的腎毒性風(fēng)險(xiǎn)，要隨訪腎功能指標(biāo)，對腎功能衰竭或存在潛在腎功能損害的患者尤其要加強(qiáng)監(jiān)測；替比夫定安全性良好，抗病毒作用較強(qiáng)，但耐藥率偏高，臨床應(yīng)用中曾有個(gè)別病例可能發(fā)生橫紋肌溶解、周圍神經(jīng)炎，應(yīng)密切監(jiān)測；恩替卡韋抗病毒作用強(qiáng)，耐藥率低，長期應(yīng)用安全性好；替諾福韋酯的抗病毒作用強(qiáng)，耐藥率極低，但有骨軟化癥、潛在腎毒性等不良反應(yīng)。所以，強(qiáng)效低耐藥的恩替卡韋和替諾福韋酯已成為重要的首選口服抗病毒藥物。

拉米夫定、替比夫定、替諾福韋酯在與患者及家屬充分溝通情況下可用于孕期治療。

26、如何根據(jù)病情和藥物特點(diǎn)選擇適合的藥物？

患者具有抗病毒治療適應(yīng)證時(shí)，應(yīng)根據(jù)病情、藥物的安全性、有效性、耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)、患者的偏好、治療藥物的可及性等進(jìn)行綜合分析，選擇合適的治療方案。

（1）有干擾素抗病毒治療指征，患者愿意使用干擾素，而條件允許的情況下，盡可能考慮聚乙二醇干擾素抗病毒治療。

（2）若患者不愿使用干擾素，則可考慮選用核苷（酸）類藥物抗性病毒治療。

（3）患者處于肝功能失代償狀態(tài)，如失代償性肝硬化、肝衰竭，選擇核苷（酸）類藥物抗病毒治療。

（4）核苷（酸）類藥物需要長期治療，恩替卡韋、替諾福韋酯的抗病毒活性最高，耐藥性發(fā)生率很低，可作為初始治療患者的一線治療藥物，特別是病毒載量高的患者，更應(yīng)首選。在實(shí)際臨床過程中，如果選擇了替比夫定、拉米夫定等容易耐藥的藥物，則應(yīng)注意隨訪監(jiān)測，使用優(yōu)化治療方案，提高療效，降低耐藥。

27、哪些初治患者適宜選用干擾素抗病毒治療?

干擾素同時(shí)具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)的作用，可以提高乙肝病毒e抗原和表面抗原轉(zhuǎn)陰率,停藥后復(fù)發(fā)率低。對于初治患者，以下幾種情況適宜選用干擾素抗病毒治療：

（1）相對年輕的患者，計(jì)劃在2～3年內(nèi)有生育要求的患者，希望在較短時(shí)間內(nèi)完成治療的患者。

（2）初次接受抗病毒治療的患者，若ALT水平≥2倍正常值上限，但≤10倍正常值上限（注意排除由藥物，酒精和其他因素所致的ALT升高）；總膽紅素水平≤2倍正常值上限，適宜干擾素治療。

（3）病程短，非母嬰傳播者更適合干擾素治療。

（4）沒有精神分裂癥、甲狀腺病、心臟病、 癲癇、自身免疫病、嚴(yán)重神經(jīng)衰弱、抑郁癥等基礎(chǔ)疾病。

28、干擾素的療效和安全性如何？

現(xiàn)有的干擾素分為普通及Peg（即長效）兩種，Peg干擾素療效優(yōu)于普通干擾素，應(yīng)該盡量選擇。干擾素治療方案必須強(qiáng)調(diào)個(gè)體化，結(jié)合患者的年齡、性別、肝臟炎癥程度、乙肝病毒基因型和病毒水平，治療過程中的病毒下降程度等確定劑量和療程。治療前HBV DNA水平、HBsAg水平及治療過程中（12周、24周）的降低幅度對療效有較好的預(yù)測作用，總體治療有效率為30%左右。干擾素治療雖然有較多的副作用，但總體來說還是比較安全的，通過按期隨訪可以發(fā)現(xiàn)少數(shù)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，及時(shí)調(diào)整干擾素的劑量、加用一些針對性措施，可以有效避免危及生命的情況發(fā)生，保證按計(jì)劃完成治療，從而達(dá)到預(yù)期效果。

因此，在治療前醫(yī)生和患者應(yīng)充分溝通，討論目前的疾病狀態(tài)、進(jìn)行治療的必要性、可以選擇的治療方案、干擾素治療的療效、治療過程中可能出現(xiàn)的問題及解決辦法、定期隨訪的重要性等，達(dá)成一致意見后再開始治療，提高患者的依從性，盡量保證按預(yù)定方案進(jìn)行治療、隨訪，提高療效。

29、如何對待干擾素的不良反應(yīng)？

（1）治療初期，最常見的是流感樣證候群如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等，服用解熱鎮(zhèn)痛藥，即可減輕癥狀。

（2）外周血中性粒細(xì)胞和血小板減少主要發(fā)生在開始治療1～3個(gè)月以后，前者可用粒細(xì)胞集落刺激因子，后者可用巨噬細(xì)胞集落刺激因子。中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)≤0.75×109/L，血小板＜30×109/L時(shí)，則應(yīng)停藥。

（3）精神異常主要為抑郁、妄想癥、重度焦慮等。用藥前應(yīng)評估患者的精神狀況，治療過程中應(yīng)密切觀察?？挂钟羲幙删徑獯祟惒涣挤磻?yīng)，但對癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)及時(shí)停用。

（4）誘發(fā)自身免疫性疾病如皮疹、甲狀腺疾病、糖尿病、關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡樣綜合征等，嚴(yán)重者應(yīng)停藥。有精神分裂癥病史或有血緣關(guān)系的家族成員中有精神分裂癥患者的，禁用干擾素。

（5）其他少見的不良反應(yīng)包括腎臟損害、心血管并發(fā)癥、視網(wǎng)膜病變、聽力下降和間質(zhì)性肺炎等，必要時(shí)應(yīng)停藥。

30、通過哪些指標(biāo)可以預(yù)測干擾素的療效？

我們主要通過HBV DNA定量水平的變化和HBeAg、尤其是HBsAg的定量水平變化預(yù)測干擾素的療效，治療中的檢測時(shí)間點(diǎn)可分別為干擾素治療后的第4、12、24、36、48周。

（1）治療前因素：HBeAg陽性慢性乙肝，抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的預(yù)測因素為病毒載量低（HBV DNA＜2×108IU/ml），血清ALT水平高（＞2～5倍正常值上限），HBV基因型和肝活檢顯示活動(dòng)性評分高。HBeAg陰性慢性乙肝，還沒有強(qiáng)有力的治療前病毒學(xué)應(yīng)答的預(yù)測因素。

（2）治療期間：HBeAg陽性慢性乙肝，在12周時(shí)HBV DNA下降至＜20 000 IU/ml，有50%的機(jī)會(huì)出現(xiàn)抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換。12周時(shí)HBsAg水平下降低于1500 IU/ml是出現(xiàn)抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換強(qiáng)有力的預(yù)測因素，而在12周時(shí)HBsAg水平＞20 000 IU/ml或沒有下降，則隨后出現(xiàn)抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換的機(jī)率非常低。在24周時(shí)HBeAg水平也可預(yù)測抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

HBeAg陰性慢性乙肝，在12周時(shí)HBV DNA下降至＜20 000 IU/ml，據(jù)報(bào)道有50%的機(jī)會(huì)出現(xiàn)持續(xù)的治療后應(yīng)答。在歐洲D(zhuǎn)基因型的HBeAg陰性患者，HBsAg無下降同時(shí)HBV DNA下降幅度＜2 lg IU/ml是無應(yīng)答的預(yù)測因素。

31、干擾素治療效果不好怎么辦？

為了使患者在干擾素治療過程中取得最大獲益，選擇優(yōu)勢患者十分重要。其中包括年齡、性別、病程、感染途徑、ALT水平、HBV DNA和HBsAg水平等因素。治療過程中應(yīng)進(jìn)行包括不良反應(yīng)和療效指標(biāo)的監(jiān)測，治療初期以監(jiān)測不良反應(yīng)為主，治療1個(gè)月以后應(yīng)結(jié)合療效指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測。

療效監(jiān)測指標(biāo)應(yīng)包括ALT、HBV DNA、HBeAg或HBsAg定量或半定量檢測，應(yīng)關(guān)注這些指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化。不同患者發(fā)生病毒學(xué)應(yīng)答的模式不同，早期應(yīng)答可出現(xiàn)在治療后3個(gè)月之內(nèi)、延遲應(yīng)答可出現(xiàn)在治療后6個(gè)月，甚至6個(gè)月以上。對于未出現(xiàn)早期病毒學(xué)應(yīng)答的患者，應(yīng)在繼續(xù)治療過程中更加嚴(yán)密觀察，關(guān)注HBV DNA的動(dòng)態(tài)變化，關(guān)注是否可能發(fā)生延遲應(yīng)答。對于治療過程中HBV DNA下降，繼續(xù)治療時(shí)又再次上升1個(gè)lg以上，應(yīng)及時(shí)復(fù)查，排除檢測誤差者可能提示治療失敗，再考慮是否改變治療方案。

目前的臨床研究結(jié)果表明，干擾素治療6個(gè)月時(shí)，患者的HBV DNA無下降，同時(shí)HBsAg、HBeAg也無下降者，繼續(xù)單用干擾素治療的療效很差，可以加用阿德福韋酯或替諾福韋酯聯(lián)合治療，或停用干擾素，改用核苷（酸）類藥物治療。

32、哪些初治患者適宜選用核苷（酸）類藥物抗病毒治療?

核苷酸類藥的優(yōu)點(diǎn)是應(yīng)用方便，每天只需服一片藥；安全性好，很少不良反應(yīng)，抑制病毒復(fù)制的作用很強(qiáng)，能較快改善病情。對于任何有抗病毒適應(yīng)證的初治患者，原則上均可選擇核苷（酸）類口服藥物，以下幾種情況適宜首先選用核苷（酸）類抗病毒治療：

（1）不適宜使用干擾素治療的患者：①患者存在嚴(yán)重的其他疾??；②肝功能失代償、肝衰竭和失代償性肝硬化患者；③肝功能失代償發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較高，總膽紅素升高大于30 umol/L，或ALT、AST大于正常值上限的10倍；④患者不愿接受干擾素治療。

（2）早期肝硬化：這類患者既可用干擾素，亦可用核苷（酸）類抗病毒藥。但由于部分患者對干擾素的耐受性較差，甚至有發(fā)生肝功能失代償（誘發(fā)肝衰竭）的可能，干擾素治療存在風(fēng)險(xiǎn)，故除非全面評估，慎重權(quán)衡利弊，確定哪些早期肝硬化患者比較適合干擾素治療外，其余患者還是使用核苷（酸）類藥物抗病毒治療更加安全。當(dāng)然，肝功能失代償期抗病毒治療只能選擇核苷（酸）類藥物。

（3）乙肝患者妊娠期出現(xiàn)肝炎發(fā)作，ALT明顯升高，且病毒載量高，必須抗病毒治療，可選核苷（酸）類藥物中的替比夫定或替諾福韋酯，這樣既能控制母親的肝臟炎癥，同時(shí)又可通過降低或清除病毒而阻斷母嬰傳播。

33、核苷（酸）類藥物的療效和安全性如何？

核苷（酸）類藥物的療效明確，可以有效抑制HBV復(fù)制，長期治療有效的患者，肝臟的炎癥、纖維化程度逐漸減輕，可有效阻止或延緩疾病的進(jìn)展。臨床研究已觀察到部分早期肝硬化患者中，治療3～5年后，肝硬化逆轉(zhuǎn)為肝纖維化的現(xiàn)象。而且可應(yīng)用于治療肝衰竭、失代償性肝硬化患者，長期應(yīng)用后，患者肝功能可由失代償改善為代償期，可以減少患者肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率，穩(wěn)定病情，大幅度提高患者的生存質(zhì)量。

核苷（酸）類藥物耐受性良好，可以長期服用，但長期服用要注意幾個(gè)問題：腎功能損害、骨密度下降及范可尼綜合征、肌病而引起的肌酸激酶升高、嚴(yán)重肝病患者使用發(fā)生的乳酸酸中毒、肝脂肪變性等，因此，治療前應(yīng)評估患者是否存在潛在的風(fēng)險(xiǎn)因素。治療期間須密切監(jiān)測，每3個(gè)月隨訪評估療效及不良反應(yīng)。

34、核苷（酸）類藥物都有哪些不良反應(yīng)？

核苷（酸）類藥物的不良反應(yīng)較少，最常見的不良反應(yīng)有乏力、暈眩、呼吸道感染樣癥候群、頭痛、腹部不適、腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、脫發(fā)、骨質(zhì)疏松等；較嚴(yán)重的不良反應(yīng)有乳酸性中毒、腎功能損害、嚴(yán)重的肌酸激酶（CK）升高、急性胰腺炎、周圍神經(jīng)炎等。應(yīng)當(dāng)在專科醫(yī)生處定期隨訪，監(jiān)測嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生，及時(shí)進(jìn)行相應(yīng)的治療方案調(diào)整和處理。核苷（酸）類似物治療效果不好的患者要分三種不同的情況來區(qū)別處理。

35、核苷（酸）類似物治療效果不好怎么辦？

（1）有的患者治療初始時(shí)，僅僅只有HBV DNA定量高，而ALT正常且無早期肝硬化表現(xiàn)，治療后HBV DNA無明顯下降。對于這類患者一般暫時(shí)不需要藥物治療，可以停藥觀察，定期監(jiān)測病毒定量和ALT。停藥前最好能行肝穿刺肝組織活檢檢查，或行FibroScan等無創(chuàng)肝纖維化檢測，了解肝臟的炎癥及纖維化程度，準(zhǔn)確判斷是否需要繼續(xù)抗病毒治療。

（2）確實(shí)具有抗病毒治療指征而治療效果不好的患者，首先需要尋找原因，排除依從性不好、誤買假藥等情況。若無上述原因，就需要進(jìn)一步行耐藥基因檢測明確是否出現(xiàn)耐藥。

（3）對于已發(fā)生核苷（酸）類藥物耐藥的患者，治療方案的調(diào)整思路包括：①單用某種核苷（酸）類似物耐藥的患者，可與無交叉耐藥位點(diǎn)的另一種核苷（酸）類似物聯(lián)合，如既往使用的是拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋，也可換用替諾福韋酯；②在沒有干擾素使用禁忌證的情況下，也可采用與干擾素聯(lián)合、序貫或者換用的方案進(jìn)行下一步的抗病毒治療。

（4）優(yōu)化治療策略可提高核苷（酸）類藥物治療效果：①拉米夫定、替比夫定單藥治療6個(gè)月時(shí)，患者HBV DNA仍為陽性，可加用阿德福韋酯，提高HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，減少耐藥發(fā)生率；②阿德福韋酯單藥治療12個(gè)月以上，HBV DNA仍為陽性，可加用拉米夫定、替比夫定，或換用恩替卡韋，可提高HBV DNA轉(zhuǎn)陰率，減少耐藥發(fā)生率。