劉 寧，馬 歡，楊遠(yuǎn)友，廖家莉

四川大學(xué) 原子核科學(xué)技術(shù)研究所，輻射物理及技術(shù)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 610064

α核素較β核素有更高的能量和較短的射程，理論上認(rèn)為α核素靶向治療（TAT）藥物針對(duì)微小腫瘤、散在性癌和微轉(zhuǎn)移癌有良好的應(yīng)用前景。雖然α核素達(dá)百多種，但是能應(yīng)用到放射免疫藥物上的并不多，僅包括211At、213Bi、212Bi、225Ac、223Ra等少數(shù)α核素，其性質(zhì)列入表1［1］。適用于放射免疫藥物的核素理想半衰期應(yīng)在30min～10d，但大部分α核素的半衰期過長(zhǎng)或過短，另外研究所需高核純的α核素生產(chǎn)困難，使這些核素的價(jià)格相對(duì)昂貴。α核素發(fā)出的α射線能量高，傳能線密度值（LET）為80～100keV／μm，與輻射治療的最佳LET值（100keV／μm）非常接近［2］；發(fā)出的α粒子射程短，在軟組織中的射程一般小于100μm，僅相當(dāng)于5～10個(gè)腫瘤細(xì)胞的直徑［3］，醫(yī)護(hù)人員的輻射防護(hù)措施實(shí)施較容易；相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)（RBE）高，能引起DNA雙鏈不可修復(fù)的斷裂［4］；引起的細(xì)胞毒性作用幾乎和劑量率與含氧量無關(guān)，可以有效地殺死乏氧癌細(xì)胞?；谝陨蟽?yōu)點(diǎn)，近年來有關(guān)α核素放射免疫藥物的研究取得了相當(dāng)進(jìn)展，特別對(duì)微小腫瘤、散在性癌和微轉(zhuǎn)移癌的靶向治療顯示出可喜的應(yīng)用前景［5］。如果將α核素與對(duì)腫瘤細(xì)胞具有特異性親和力的載體相結(jié)合，是治療腫瘤、特別是微小轉(zhuǎn)移癌和散在性癌的一條有效的途徑。不過，由于α粒子的這些特點(diǎn)，也給α核素放射免疫藥物的研究提出了更嚴(yán)格的要求，即必須采用對(duì)腫瘤細(xì)胞具有高親和性的載體，載體的生物半衰期要與標(biāo)記所用核素的半衰期相匹配，且制得的放射免疫藥物在體內(nèi)應(yīng)有足夠的穩(wěn)定性。否則，所制得的放射免疫藥物難以達(dá)到在最大程度地殺死腫瘤細(xì)胞的同時(shí)降低對(duì)正常細(xì)胞損傷的療效。本文介紹了目前國內(nèi)外一些研究比較活躍的α治療核素用于腫瘤靶向治療的新進(jìn)展，對(duì)于面臨的問題、現(xiàn)狀及臨床應(yīng)用前景也進(jìn)行了探討。

表1 適用于靶向治療的α核素性質(zhì)［1］Table 1 Properties ofα-radioactive nuclide suitable for TAT［1］

1 α核素放射性藥物研究進(jìn)展

從20世紀(jì)40—50年代開始［6］，就有學(xué)者開始研究α核素211At在鼠、猴及人體中的藥代動(dòng)力學(xué)和細(xì)胞毒性［5］，為211At放射免疫藥物的研究奠定了基礎(chǔ)。進(jìn)入70年代以后，211At、213Bi、212Bi、225Ac、223Ra等α核素用于腫瘤靶向治療的研究先后引起了國內(nèi)外學(xué)者的重視，取得了相當(dāng)?shù)倪M(jìn)展，并已進(jìn)入臨床研究階段。特別是美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）與歐盟藥品管理局（EMA）已將223Ra-dichloride批準(zhǔn)用于臨床治療（表2）。關(guān)于α核素放射性藥物的研究大多集中在通過偶聯(lián)劑將α核素與單克隆抗體及其片段或多肽連在一起，考察其體內(nèi)外穩(wěn)定性、生物分布及臨床與臨床前試驗(yàn)。下面就幾種適用于靶向治療的α核素的研究進(jìn)展簡(jiǎn)要加以介紹。

表2 α核素靶向治療的進(jìn)展Table 2 Progress in TAT

1．1 211At

At是重鹵族元素，化學(xué)性質(zhì)與I相似，但具有I所沒有的輕金屬性，可與芳環(huán)上的碳原子較穩(wěn)定地結(jié)合［7］。211At衰變綱圖示于圖1，其能釋放出近100%的α射線，射線平均能量為6．78MeV，其LET為98．84keV／μm；在軟組織中的射程約為6～8個(gè)細(xì)胞的范圍（55～88μm），就放射治療而言，它是除硼中子俘獲治療外僅有的高傳能線密度體系［6］。

圖1 211 At衰變綱圖Fig．1 Decay chain of 211 At

211At一般通過α粒子引起的核反應(yīng)209Bi（α，2n）211At來制備，但應(yīng)控制照射到Bi靶上的α射線能量，當(dāng)α射線能量高于28MeV時(shí)就會(huì)產(chǎn)生210At（T1／2＝8．3h），210At的 子 體210Po（T1／2＝133．38d）也為α輻射體，對(duì)骨髓具有極強(qiáng)的毒性［8］。為此，國內(nèi)外一般采用能量為22．0～28．5MeV的α粒子照射Bi靶來制備211At，在滿足高211At產(chǎn)量的同時(shí)盡量減小210At的含量。20世紀(jì)90年代，Larsen等［9］將外靶照射改為內(nèi)靶照射后，極大地提高了211At的產(chǎn)率，這讓211At標(biāo)記藥物向臨床應(yīng)用邁了一大步。此外IBA公司于2010年在法國南特大學(xué)投建了一個(gè)能量可達(dá)70MeV的加速器（ARRONAX）用于211At等醫(yī)用同位素的生產(chǎn)，以實(shí)現(xiàn)211At的商業(yè)供應(yīng)，這對(duì)211At放射免疫藥物的研究來說無疑是一個(gè)振奮人心的好消息。

從20世紀(jì)70年代211At放射免疫藥物的研究受到國內(nèi)外重視開始，除了利用211At標(biāo)記一些對(duì)腫瘤有親和力的小分子化合物外，更多的集中在211At標(biāo)記偶聯(lián)單克隆抗體及其片段的放射免疫藥物上［10-14］。在國內(nèi)，除20世紀(jì)80年代初劉伯里等［15］曾開展過211At標(biāo)記化合物的初步探討，以及最近合肥工業(yè)大學(xué)林輝等［16］進(jìn)行了211At在細(xì)胞群模型的劑量分布模擬計(jì)算外，僅本課題組對(duì)此進(jìn)行了長(zhǎng)期且系統(tǒng)的研究工作［14，17-18］。

近年來，有關(guān)211At靶向藥物的研究更加細(xì)致與深入。關(guān)于211At靶向藥物涉及到偶聯(lián)劑、標(biāo)記方法、靶向藥物生物分布、肝／腎臟及血液學(xué)毒性、α射線造成的DNA損傷應(yīng)答和生物學(xué)后果及對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的影響等，還有211At放射免疫藥物與化療藥物、外科手術(shù)、β核素標(biāo)記藥物聯(lián)用的研究日漸豐富［19-23］。

α核素有高的相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)，對(duì)DNA雙鏈的破壞力較其他類型核素強(qiáng)。Lyckesv?rd等［4］比較了發(fā)射γ射線的60Co和發(fā)射α射線的211At對(duì)不同細(xì)胞周期狀態(tài)下的正常甲狀腺細(xì)胞的DNA損傷與修復(fù)情況。在24h內(nèi)各細(xì)胞的γ-H2AX水平均出現(xiàn)下降的趨勢(shì)，但之后除了經(jīng)211At照射的處于分裂周期中的細(xì)胞，其他細(xì)胞都完成了修復(fù)。細(xì)胞的pChk2值變化趨勢(shì)再次證明了α射線較γ射線能對(duì)細(xì)胞造成更強(qiáng)的不可逆?zhèn)Α?/p>

對(duì)放射免疫藥物的制備過程來說，放化產(chǎn)率和放化純度的分析必不可少。Lindegren等［24］將高效液相色譜（HPLC）和NaI（Tl）探測(cè)器聯(lián)合起來，以211At為分析對(duì)象，在線量化分析放化產(chǎn)率和放化純度。該裝置的主要優(yōu)點(diǎn)是操作簡(jiǎn)單、速度快和精度高，特別是對(duì)短半衰期放射性核素來說，這種組合型分析系統(tǒng)的出現(xiàn)將十分有利于放射免疫藥物研究工作的開展。

在α核素放射免疫藥物的研究進(jìn)程中，如何提高標(biāo)記率一直困擾著研究人員。美國華盛頓大學(xué)的Wilbur研究了各種用于211At標(biāo)記的偶聯(lián)劑來提高標(biāo)記率和靶向藥物在體內(nèi)的穩(wěn)定性［19-20］。本課題組嘗試用巢狀碳硼烷化合物TCP為雙功能偶聯(lián)劑通過B—At鍵實(shí)現(xiàn)了牛血清蛋白（BSA）的211At標(biāo)記（其標(biāo)記偶聯(lián)路線示于圖2），并與以偶聯(lián)劑N-琥珀酰亞胺-3-三正丁基錫-苯甲酸酯（ATE）、5-（三正丁基錫）-3-吡啶甲酸-N-琥珀酰亞胺酯（SPC）為中間體進(jìn)行的211At標(biāo)記的BSA進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果表明，以TCP為雙功能偶聯(lián)劑的標(biāo)記時(shí)間短、標(biāo)記率有所提高，且所得的標(biāo)記物在小鼠甲狀腺的放射性攝取最低、體內(nèi)穩(wěn)定性最高，適合于小分子蛋白及多肽的標(biāo)記［25］。本課題組還以雙功能偶聯(lián)劑SPC為中間體將211At和二膦酸鹽類化合物相結(jié)合得到標(biāo)記物211At-SAPC-ABP，其在體內(nèi)外具有較高的穩(wěn)定性且標(biāo)記物對(duì)小鼠骨骼也具有明顯的親和性［18］。

圖2 TCP標(biāo)記偶聯(lián)路線圖［25］Fig．2 Radioastatination scheme of BSA using TCP as linker［25］

在高劑量下，標(biāo)記率一直難以提高，有學(xué)者認(rèn)為這是由于高劑量下211At發(fā)射的α粒子引起的中間體輻射分解而造成的結(jié)果。211At衰變放出α粒子時(shí)，母核會(huì)受到一個(gè)反沖的作用力，這個(gè)作用力大于211At與偶聯(lián)劑之間的鍵能。如果211At與質(zhì)量較大的物質(zhì)相連，那么這個(gè)反沖速度減小，反沖能量也就顯得微乎其微了。近期本課題組擬改變標(biāo)記與偶聯(lián)的順序，先偶聯(lián)再對(duì)偶聯(lián)物進(jìn)行標(biāo)記，希望可以降低標(biāo)記過程中的輻解效應(yīng)提高標(biāo)記率。

放射免疫藥物的高效靶向性是研究人員所一直追求的，在殺死腫瘤細(xì)胞的過程中都希望能盡量少傷害正常細(xì)胞，對(duì)各器官的毒性要降到最低，但大多數(shù)實(shí)驗(yàn)的生物分布數(shù)據(jù)都有待完善。Gothenburg大學(xué)有課題組致力于研究預(yù)定位靶向治療，希望能將放射性藥物更大程度的載帶到腫瘤部位。目前的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示預(yù)定位靶向治療與靶向治療有同樣的療效，同時(shí)預(yù)定位靶向治療可以降低肝／腎臟的毒性［26］。

211At放射免疫藥物的臨床前研究除了單獨(dú)考察該藥物的療效外，還聯(lián)合其他腫瘤治療方式對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。有研究人員將曲妥珠單抗與211At標(biāo)記的曲妥珠單抗聯(lián)合使用在卵巢癌裸鼠模型上，先注射400kBq211At標(biāo)記的曲妥珠單抗，7d后再分別注射5、50、500μg的曲妥珠單抗。其中50μg組的腫瘤質(zhì)量比5μg組減少78%，500μg組的裸鼠腫瘤已被治愈［27］。華盛頓大學(xué)的Orozco等［28］在裸鼠急性髓性白血病模型中將造血干細(xì)胞移植與211At-anti-CD45靶向藥物聯(lián)合使用，有效地延長(zhǎng)了裸鼠的存活時(shí)間。注射0、444、740、888kBq劑量的裸鼠存活期分別為37、61、101、123d。造血干細(xì)胞移植兩周后白細(xì)胞最低計(jì)數(shù)大于2 000／μL，使毒性降到了最低。

Zalutsky等［29］進(jìn)行的臨床Ⅱ期試驗(yàn)中，18個(gè)腦腫瘤復(fù)發(fā)患者在手術(shù)切除創(chuàng)建空腔內(nèi)注射211At-ch81C6，隨后接受補(bǔ)救性化療。對(duì)治療后的病人連續(xù)24h用γ相機(jī)觀察并做血液學(xué)檢查，96．7%±3．6%的211At標(biāo)記藥物在空腔內(nèi)發(fā)生衰變，6個(gè)病人在6周內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)毒性，隨后5個(gè)病人痊愈，接受治療的病人中并未出現(xiàn)三級(jí)及以上的神經(jīng)毒性?；级嘈涡猿赡z質(zhì)細(xì)胞瘤、間變型星型細(xì)胞瘤及少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤的平均存活時(shí)間分別為54、52與116周。Andersson等［30］將211At-MX35F（ab）′2用于婦女復(fù)發(fā)卵巢癌臨床Ⅰ期實(shí)驗(yàn)中，考察其藥代動(dòng)力學(xué)與劑量學(xué)指標(biāo)。9位患者在接受治療前先做腹腔鏡檢查，排除肉眼可見腫瘤存在及粘連的情況。通過腹膜透析管給病人灌輸含211At-MX35F（ab）′2的透析液，6h內(nèi)用γ相機(jī)與單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（SPECT）觀察，檢測(cè)病人48h內(nèi)的血液、尿液及腹水，并連續(xù)23個(gè)月跟進(jìn)病人的血液學(xué)指標(biāo)、腎臟與甲狀腺功能。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示腹水中的放射性濃度在24h內(nèi)下降了50%，45h時(shí)血清中的放射性濃度上升6%，甲狀腺中的放射性濃度在20h上升127%±63%，而之前對(duì)甲狀腺有阻塞只上升了20%不到，其他器官無明顯攝取，患者也沒有出現(xiàn)不良反應(yīng)。

目前，有關(guān)211At標(biāo)記藥物的研究正在如火如荼的進(jìn)行中，有許多臨床前實(shí)驗(yàn)有望向臨床試驗(yàn)發(fā)展。

1．2 212Bi

212Bi可以從228Th天然衰變而得，半衰期較短為60．6min，一般通過224Ra發(fā)生器來制備，以彌補(bǔ)因其短半衰期帶來的不便。212Bi衰變綱圖示于圖3，衰變時(shí)放出2個(gè)α和2個(gè)β-粒子，平均衰變能量為7．8MeV，在軟組織中的射程為40～100μm。212Bi衰變還會(huì)放出2．6MeV的γ射線，因此，患者與醫(yī)護(hù)人員的輻射防護(hù)工作將給212Bi的臨床應(yīng)用帶來一定的困擾。

圖3 212Bi衰變綱圖Fig．3 Decay chain of 212Bi

有關(guān)212Bi靶向藥物的偶聯(lián)劑有SCN-Bz-DTPA、CHX-A″-DTPA和Mx-DTPA，實(shí)驗(yàn)表明通過CHX-A″-DTPA偶聯(lián)的靶向藥物在體內(nèi)有最好的穩(wěn)定性［31］。

20世紀(jì)80年代后212Bi放射免疫藥物的研究開始受到重視，特別是在淋巴瘤、白血病等腫瘤模型中顯示了良好的療效。然而近年來關(guān)于212Bi的研究報(bào)道并不多，取而代之的是它的同位素213Bi。

1．3 213Bi

213Bi衰變綱圖示于圖4，在可用于放射治療的α核素中，其半衰期最短，只有46min，但213Bi可從225Ac／213Bi發(fā)生器制取，也有研究人員將之作為體內(nèi)發(fā)生器用在靶向藥物中。與212Bi類似，213Bi靶向藥物常用的偶聯(lián)劑是CHX-A″-DTPA。值得注意的是，由于213Bi衰變時(shí)還會(huì)放出440keV的γ射線，因此可在治療過程中進(jìn)行顯像，這將有利于生物分布、藥代動(dòng)力學(xué)和劑量學(xué)研究工作的開展。

圖4 213Bi和225Ac衰變綱圖Fig．4 Decay chain of 213Bi and 225Ac

作為α核素，213Bi發(fā)出的高能α射線有極強(qiáng)的細(xì)胞毒性作用。Wulbrand等［32］考察了213Bianti-EGFR-MAb對(duì)乏氧細(xì)胞和正常含氧細(xì)胞的殺傷力，結(jié)果表明α粒子可以殺死β和γ粒子不能殺死的乏氧細(xì)胞。Wild等［33］用人前列腺癌裸鼠模型比較了α核素213Bi和β核素177Lu標(biāo)記藥物的療效，特別是比較了177Lu-DOTA-PESIN、213Bi-DOTA-PESIN和213Bi-AMBA三 種 靶 向 藥物的最大耐受量、生物分布和劑量學(xué)。對(duì)照組不做處理或者用175Lu-DOTA-PESIN處理，實(shí)驗(yàn)表明，213Bi-DOTA-PESIN和213Bi-AMBA的最大耐受量是25MBq而177Lu-DOTA-PESIN的最大耐受量是112MBq，213Bi-DOTA-PESIN組的裸鼠存活時(shí)間大于15周，比177Lu-DOTA-PESIN組的5倍還長(zhǎng)。Chérel等［34］用小鼠多發(fā)性骨髓瘤模型研究了213Bi標(biāo)記抗mCD138的療效，3．7MBq和7．4MBq的劑量能明顯延長(zhǎng)小鼠的存活時(shí)間。此外，213Bi靶向藥物還在膀胱癌、乳腺癌和前列腺癌轉(zhuǎn)移等腫瘤中有臨床前研究。

Gouard等［35］用裸鼠多發(fā)性骨髓瘤模型比較了傳統(tǒng)的美法侖化療法和213Bi標(biāo)記藥物的放射免疫療法的療效?？瞻讓?duì)照組有一半裸鼠在接種骨髓瘤細(xì)胞63d后死亡，美法侖化療組并未見痊愈，只有使用200μg美法侖的裸鼠存活時(shí)間有延長(zhǎng)。在骨髓癌細(xì)胞接種22d后用213Bi標(biāo)記抗CD138抗體的放射免疫治療組有60%的存活率，在腫瘤細(xì)胞接種25d后再進(jìn)行放射免疫治療則沒有療效，可見α核素靶向治療適合于治療小體積的腫瘤。遺憾的是美法侖化療和213Bi標(biāo)記藥物靶向治療聯(lián)合起來也并沒有提高存活率。Milenic等［36］將213Bi-DTPA-F3與紫杉醇聯(lián)合起來用于裸鼠腹膜轉(zhuǎn)移癌模型中，聯(lián)合用藥對(duì)細(xì)胞的毒性作用增強(qiáng)，同時(shí)聯(lián)合用藥也比單獨(dú)用藥更有效地延長(zhǎng)了裸鼠的存活時(shí)間。

213Bi靶向藥物治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的臨床Ⅰ期實(shí)驗(yàn)用213Bi-DOTA-substance P治療精確定位的Ⅱ—Ⅳ期的5位患者，再用系列的SPECT／電子計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、核磁和血液學(xué)檢查來跟進(jìn)治療情況，臨床數(shù)據(jù)顯示α核素213Bi靶向藥物跟β核素靶向藥物有相同的療效而且α核素對(duì)周圍正常組織的損傷小，初期臨床試驗(yàn)證明了213Bi-DOTA-substance P治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤是很有希望的［37］。

213Bi靶向藥物在治療白血病上有可喜的進(jìn)展。213Bi標(biāo)記林妥珠單抗的臨床Ⅰ期實(shí)驗(yàn)證明該靶向藥物安全可行。在213Bi標(biāo)記林妥珠單抗的臨床Ⅰ／Ⅱ期實(shí)驗(yàn)中，31個(gè)急性髓性白血病患者接受了治療。連續(xù)給藥阿糖胞苷5d后，使局部癌細(xì)胞數(shù)目減少，再給病人于1～2d內(nèi)分次注射從18．5～46．25MBq／kg213Bi標(biāo)記的林妥珠單抗，所有的劑量均能有效的降低骨髓萎縮，臨床數(shù)據(jù)顯示人體內(nèi)最大承受劑量可達(dá)37MBq／kg，在用213Bi靶向藥物治療前，通過化療藥物使癌細(xì)胞數(shù)目減少是必要的，也就是說α核素靶向治療對(duì)小體積腫瘤有效［38］。

1．4 225Ac

225Ac衰變綱圖示于圖4，在可用于放射治療的α核素中［6］，其半衰期僅次于223Ra，為10．0d，因此有希望制成藥盒用于邊遠(yuǎn)地區(qū)。225Ac由長(zhǎng)壽命的229Th（T1／2＝7 430a）衰變而來，7 430a的半衰期可使229Th成為225Ac永久的母體源。225Ac是用于靶向治療中非常有潛力的核素之一，尤其是將225Ac作為213Bi的母體核素吸附到脂質(zhì)體上制成225Ac-213Bi的體內(nèi)發(fā)生器［39］。由于225Ac衰變可產(chǎn)生6個(gè)子體核素，每次衰變可以放出4個(gè)α粒子，因而較其它α核素的細(xì)胞毒性更強(qiáng)［40］。但其α核素衰變子體能否也在腫瘤組織中很好地濃集，而不分散到腫瘤組織外對(duì)正常組織造成損傷，則成為225Ac研究中必須要考慮的重要問題之一。

225Ac沒有穩(wěn)定的同位素，生產(chǎn)成本高，很大程度上限制了對(duì)其化學(xué)性質(zhì)的研究。225Ac靶向藥物所用的偶聯(lián)劑不僅要穩(wěn)固的結(jié)合225Ac，還要將225Ac衰變的子體也牢牢的結(jié)合住。Chappell等［41］研究了一種大環(huán)螯合劑1，4，7，10，13，16-六氮雜環(huán)十六烷-1，4，7，10，13，16-六乙酸（HEHA）來偶聯(lián)α核素與單克隆抗體，其與225Ac的粒子半徑很匹配，然而，HEHA與225Ac衰變子體的結(jié)合能力并不理想，會(huì)使衰變子體分布到腫瘤組織外。Sofou等［42］用DOTA來做偶聯(lián)劑，將225Ac制成納米體內(nèi)發(fā)生器，以提高其衰變子體在腫瘤組織的保留率。起初研究人員用脂質(zhì)體封裝225Ac，讓它的子體保留在病灶，可因?yàn)?25Ac大多結(jié)合在磷脂膜表面，實(shí)際上只有14%的子體是聚集在癌組織內(nèi)，之后又研究出一種多囊泡脂質(zhì)體（MUVEL），可以保留98%（質(zhì)量分?jǐn)?shù)）的225Ac、31%225Ac的子體。

Bandekar等［43］用脂質(zhì)體裝載225Ac，評(píng)估其對(duì)前列腺特異膜抗原的殺傷力。聚乙二醇化的脂質(zhì)體裝載著225Ac，再分別連上J591抗體和A10適配體，考察其對(duì)表達(dá)PSMA的前列腺癌細(xì)胞單分子膜和誘導(dǎo)表達(dá)PSMA的HUVEC單分子膜靶向選擇性、內(nèi)在化程度和殺傷力。標(biāo)記的J591抗體比標(biāo)記的A10適配體顯示更高水平的結(jié)合能力，細(xì)胞毒性研究表明，標(biāo)記的J591抗體的細(xì)胞毒性與半致死劑量值最大。裝有225Ac的抗PSMA靶向脂質(zhì)體能選擇性結(jié)合，并殺死PSMA表達(dá)細(xì)胞，包括誘導(dǎo)表達(dá)PSMA內(nèi)皮細(xì)胞。這些發(fā)現(xiàn)結(jié)合脂質(zhì)體的獨(dú)特能力，可以容易地調(diào)整脂質(zhì)體的大小和表面性能，用于優(yōu)化生物分布，推進(jìn)α核素靶向藥物的研究。

用225Ac標(biāo)記的E4G10在裸鼠前列腺癌和結(jié)腸癌模型中均能有效地抑制腫瘤的增長(zhǎng)延長(zhǎng)裸鼠的存活時(shí)間。Song等［44］用225Ac標(biāo)記的抗鼠HER-2抗體治療裸鼠乳腺癌轉(zhuǎn)移，徹底根除肺轉(zhuǎn)移達(dá)67%，使裸鼠生存時(shí)間延長(zhǎng)1a，比213Bi標(biāo)記的抗體61d的存活時(shí)間和90Y標(biāo)記的抗體50d的存活時(shí)間有明顯的優(yōu)勢(shì)。但生物分布分析結(jié)果顯示，接受225Ac治療后其子體核素聚集在腎臟，給腎臟造成了長(zhǎng)期的毒性作用。Essler等［45］比較了225Ac與213Bi標(biāo)記多肽對(duì)小鼠腹膜轉(zhuǎn)移癌的療效，在接種腫瘤細(xì)胞后對(duì)照組的存活時(shí)間為60d，接受6×1．85kBq225Ac-DOTA-F3治療組和6×1．85MBq213Bi-DTPA-F3組小鼠的存活時(shí)間分別為95、97d。225Ac和213Bi標(biāo)記的靶向藥物均能有效的延長(zhǎng)裸鼠的存活時(shí)間，且對(duì)腎臟的毒性在可以承受的范圍內(nèi)。225Ac-HuM195在食蟹猴實(shí)驗(yàn)中顯示了良好的藥代動(dòng)力學(xué)、劑量學(xué)和毒性作用。Jurcic等［46］進(jìn)行了225Ac-HuM195的臨床Ⅰ期試驗(yàn)，18位患者接受了18．5～148kBq／kg劑量的藥物，111kBq／kg和148kBq／kg劑量組分別有1名和2名患者出現(xiàn)劑量毒性，有10位患者的外周血癌細(xì)胞被清除，骨髓癌細(xì)胞減少33%甚至更多。

1．5 223 Ra

鐳在元素周期表中屬于堿土金屬，223Ra與鈣同族，具有良好的親骨性，可以模擬鈣與羥基磷灰石形成復(fù)合物，加快骨質(zhì)更新。223Ra可以通過227Ac／223Ra發(fā)生器制得，半衰期為11．43d，為生產(chǎn)和應(yīng)用之間提供了足夠的時(shí)間進(jìn)行運(yùn)輸，較長(zhǎng)的半衰期也可以使223Ra在大量衰變前就從軟組織中清除，降低軟組織的吸收劑量。223Ra發(fā)出的α粒子平均能量為5．78MeV，其高的LET值可以打斷DNA雙鏈，殺死癌細(xì)胞。

223Ra的臨床前實(shí)驗(yàn)表明，223Ra具有良好的親骨性，其衰變子體也沒有明顯的再分配，為223Ra的臨床研究奠定了基礎(chǔ)。二氯化鐳（223RaCl2）初期的臨床Ⅰ期實(shí)驗(yàn)單次注射46～250kBq／kg劑量的藥物，顯示了良好的生物學(xué)效應(yīng)，且沒有劑量限制性毒性，后期的臨床試驗(yàn)主要選擇分次給藥，Parker等［47］進(jìn)行的臨床Ⅲ期實(shí)驗(yàn)，治療的病人達(dá)上千人，每4周給病人注射一次50kBq／kg劑量的藥物，共注射6次，接受223Ra治療的患者比接受安慰劑治療的患者存活時(shí)間延長(zhǎng)了3．6個(gè)月，顯著的延遲了骨骼病變的發(fā)生，改善了患者的生存質(zhì)量。Lassmann等［48］還考察了氯化鐳在人體各正常器官的劑量學(xué)指標(biāo)，將有助于比較各種治療方式和評(píng)估器官的吸收劑量，并制定病人的用藥劑量，為該藥物在臨床上的應(yīng)用提供了有價(jià)值的參考?；谏鲜觫瘢颍笃谂R床試驗(yàn)，223Ra是第一個(gè)經(jīng)FDA及EMA批準(zhǔn)用于臨床治療的α核素，223RaCl2注射液用于治療伴有骨轉(zhuǎn)移癥狀但無內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的去勢(shì)抵抗性前列腺癌，商品名為Xofigo。

1．6 其它α治療核素

255Fm也是具有醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛力的α核素之一。20．1h的半衰期、63μm的射程和7．020MeV的α粒子能量對(duì)于放射免疫治療非常有利。149Tb衰變既放出3．97MeV的α粒子，還放出165keV能量的γ射線。因此可如213Bi一樣，在治療過程中同時(shí)進(jìn)行顯像，但其半衰期較短（4h），對(duì)加速器有依賴性。227Th半衰期18．7h，有研究人員將其作為223Ra的體內(nèi)發(fā)生器［6］。

2 α治療核素面臨的問題和前景

α核素靶向藥物的研究在過去的幾十年中有了長(zhǎng)足的發(fā)展。由最初的核素性質(zhì)、制備研究和藥物標(biāo)記方法的研究，到現(xiàn)在提高放化產(chǎn)量和標(biāo)記率，生物分布、藥代動(dòng)力學(xué)、劑量學(xué)研究等，甚至有些核素已進(jìn)入了臨床試驗(yàn)，并取得了初步的成效，如223Ra和213Bi的治療藥物，特別是223RaCl2（Xofigo）獲得FDA的批文及在臨床上的應(yīng)用，為α核素放射免疫藥物的發(fā)展開辟了廣闊的空間。

但就目前的研究結(jié)果來看，大部分α治療核素還停留在臨床前實(shí)驗(yàn)階段。其存在的問題主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面。

（1）α核素的來源。大部分能用于靶向治療的高核純?chǔ)梁怂厣a(chǎn)成本高，生產(chǎn)方式有限，限制了大量系統(tǒng)實(shí)驗(yàn)的開展。為此要對(duì)加速器生產(chǎn)核素的條件進(jìn)行優(yōu)化，摸索出能大批量生產(chǎn)所需核素的條件。

（2）標(biāo)記方法的完善。標(biāo)記方法需要進(jìn)一步完善來提高標(biāo)記率，合適偶聯(lián)劑與標(biāo)記路線的選擇有望將靶向藥物從小規(guī)模的實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)發(fā)展成免疫試劑藥盒的形式給臨床應(yīng)用帶來便利。

（3）靶向性的提高。α核素的性質(zhì)使其標(biāo)記藥物在體內(nèi)外必須具有足夠的穩(wěn)定性并要快速的濃集在腫瘤部位，提高靶／非靶比，因此特異性載體的研究還有待完善。

（4）核素靶向藥物劑量學(xué)研究有待加強(qiáng)。α治療核素要用于臨床，對(duì)各器官必須制定一個(gè)合理的劑量指標(biāo)來指導(dǎo)合理用藥，減少毒副作用，正確評(píng)價(jià)藥物療效和安全性。

隨著研究工作的不斷深入，α治療核素的放射性藥物的研究和應(yīng)用前景定會(huì)更加光明。

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