亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        1型糖尿病發(fā)病機(jī)制及治療研究

        2015-12-24 07:22:31陶桂香廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院科學(xué)研究院再生醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心實(shí)驗(yàn)室廣州510120
        中國(guó)免疫學(xué)雜志 2015年10期
        關(guān)鍵詞:人源胰島干細(xì)胞

        陶桂香 徐 洋(廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院科學(xué)研究院再生醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心實(shí)驗(yàn)室,廣州510120)

        ?

        1型糖尿病發(fā)病機(jī)制及治療研究

        陶桂香徐洋①
        (廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院科學(xué)研究院再生醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心實(shí)驗(yàn)室,廣州510120)

        [摘要]1型糖尿病是一種自身免疫性疾病,多由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo),胰島β細(xì)胞被攻擊破壞,引發(fā)炎癥,導(dǎo)致胰島素分泌絕對(duì)不足而發(fā)病,需外源胰島素終生治療。如果治療不當(dāng)或不及時(shí)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥而導(dǎo)致死亡,影響了患者的生活質(zhì)量,也讓患者家庭承受沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前研究認(rèn)為1型糖尿病的發(fā)生有遺傳因素,但其他因素像環(huán)境、病毒感染等的研究也越來(lái)越多,其復(fù)雜的發(fā)病機(jī)制一直是一個(gè)研究熱點(diǎn)。雖然目前沒(méi)有有效根治1型糖尿病的方法,但通過(guò)嚴(yán)格控制患者的血糖水平,防止并發(fā)癥的發(fā)生,可以提高患者的生存質(zhì)量,延長(zhǎng)其壽命。國(guó)外對(duì)于1型糖尿病的研究比較多,已有報(bào)道患者通過(guò)治療,不僅可以減少并發(fā)癥,改善生活質(zhì)量,使患者擁有正常的壽命。近年來(lái)干細(xì)胞治療1型糖尿病的研究越來(lái)越多,有望使1型糖尿病的根治成為可能,但其臨床研究中出現(xiàn)的免疫排斥及自身免疫反應(yīng)成為首要解決的問(wèn)題,而利用人源化鼠模型能加快其研究步伐,特別是通過(guò)免疫抑制通路來(lái)治療自身免疫性疾病及異體免疫排斥的研究迫在眉睫。

        [關(guān)鍵詞]1型糖尿病;自身免疫; T細(xì)胞;人源化鼠;免疫排斥

        ①南方醫(yī)科大學(xué)腫瘤研究所,廣州510515。

        陶桂香(1989年-),2013年畢業(yè)于安徽中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院中醫(yī)學(xué)專業(yè),同年師從徐洋教授攻讀中西醫(yī)結(jié)合基礎(chǔ)專業(yè),目前研究生二年級(jí),攻讀醫(yī)學(xué)碩士學(xué)位。主要從事自身免疫性疾病1型糖尿病的中藥免疫學(xué)作用機(jī)制研究,研究方向?yàn)楦杉?xì)胞與癌癥相關(guān)研究。

        徐洋(1970年-),1989年獲武漢大學(xué)生物系學(xué)士學(xué)位,1994年獲得哈佛大學(xué)博士學(xué)位,主攻免疫學(xué)方向; 1994~1997年于美國(guó)麻省理工學(xué)院(MIT)跟隨諾貝爾獎(jiǎng)獲得者Dr.David Baltimore從事博士后研究工作,主攻免疫學(xué)及癌癥研究。徐教授于1997年成為加州大學(xué)圣地亞哥分校(UCSD)生命科學(xué)院助理教授,于2008年晉升為終身職正教授。徐教授是再生醫(yī)學(xué)及癌癥研究領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物之一,在癌癥抑制基因的功能以及多能干細(xì)胞基礎(chǔ)研究及臨床運(yùn)用等領(lǐng)域取得了杰出的成果,其研究成果為干細(xì)胞治療、新藥開(kāi)發(fā)等奠定了基礎(chǔ)。徐教授在國(guó)際權(quán)威期刊如Nature、Nature Cell Biology、Cell Stem Cell等雜志發(fā)表論文70余篇,被引用次數(shù)達(dá)6 500余次。徐教授的科研工作獲得了美國(guó)聯(lián)邦政府和加州政府的大力支持,主持了美國(guó)聯(lián)邦政府(NIH、DOD)和加州再生醫(yī)學(xué)研究所(California Institute for Regenerative Medicine)等單位資助的15余項(xiàng)科研項(xiàng)目,在近五年共獲得近一千四百萬(wàn)美元的科研項(xiàng)目基金資助;近兩年來(lái)在國(guó)內(nèi)帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)成功申報(bào)干細(xì)胞相關(guān)的國(guó)家973課題、“十二五”項(xiàng)目,并獲得2014年國(guó)家自然科學(xué)基金委重點(diǎn)研究項(xiàng)目的資助。

        眾所周知,隨著現(xiàn)代生活水平的提高,加上全球經(jīng)濟(jì)建設(shè)中環(huán)境破壞對(duì)人類造成的影響,糖尿病已經(jīng)成為危害人類健康而不可忽視的疾病,根據(jù)不同的發(fā)病原因劃分為不同的類型,主要有1型和2型。國(guó)內(nèi)2型糖尿病的患者人數(shù)在不斷增加,所占人口比例較大。但是1型糖尿病患者也呈不斷上升趨勢(shì),并且1型糖尿病常見(jiàn)于青少年和兒童,國(guó)家在相關(guān)方面的研究投入近年來(lái)大幅增加。1型糖尿病是一種自身免疫性疾病,多由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo),胰島β細(xì)胞被攻擊破壞,引發(fā)炎癥,導(dǎo)致胰島素分泌絕對(duì)不足而發(fā)病,需外源胰島素終身治療。如果治療不當(dāng)或不及時(shí)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥而導(dǎo)致患者死亡,影響了患者的生活質(zhì)量,也讓患者家庭承受不小的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。近年來(lái)干細(xì)胞治療1型糖尿病的研究越來(lái)越多,有望使1型糖尿病的根治成為可能,但其研究和臨床中出現(xiàn)的免疫排斥問(wèn)題成為首要解決的問(wèn)題,而利用人源化鼠模型能加快其研究步伐。利用良好的動(dòng)物模型,通過(guò)免疫抑制通路來(lái)治療自身免疫性疾病及異體免疫排斥的研究迫在眉睫。

        1 國(guó)內(nèi)1型糖尿病(T1DM)的現(xiàn)狀

        1型糖尿病(T1DM)約占糖尿病患者的5%,為兒童及青少年最常見(jiàn)的內(nèi)分泌疾病。T1DM的發(fā)病率在全球呈顯著上升趨勢(shì)。根據(jù)2011年IDF統(tǒng)計(jì),在全球1.9億0~15歲的兒童中,T1DM患者約有490 100名,每年新診斷約77 800名,年增加率約為3.0%[1]。根據(jù)2000年WHO Diamond研究對(duì)15歲以下發(fā)病的T1DM調(diào)查,我國(guó)兒童T1DM的校正發(fā)病率為0.59/10萬(wàn)/年,按全國(guó)人口年齡構(gòu)成的標(biāo)化發(fā)病率為0.57/10萬(wàn)/年[2]。我國(guó)T1DM患者現(xiàn)狀不容樂(lè)觀,突出表現(xiàn)為:長(zhǎng)期存活者少;血糖控制差、并發(fā)癥多;接受糖尿病教育機(jī)會(huì)少;經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重,在升學(xué)、就業(yè)中遭遇阻力等?,F(xiàn)有局部研究提示,我國(guó)T1DM患者可能壽命更短[1]。一項(xiàng)針對(duì)廣東省近10年來(lái)3 002名T1DM住院患者的調(diào)查研究顯示,患者平均年齡中位數(shù)為33.1歲,20年以上病程的患者僅66名,占患者總數(shù)的2.2%,而同期研究顯示,美國(guó)患者近20%病程超過(guò)20年[3]。我國(guó)T1DM患者血糖控制差,超過(guò)1/3的患者每天注射胰島素的次數(shù)少于3次,只有約1/4的患者糖化血紅蛋白控制達(dá)標(biāo),各種急性、慢性并發(fā)癥多,且發(fā)病時(shí)間大大提前[3]。

        1.1兒童T1DM的發(fā)病率T1DM的發(fā)病人群主要在青少年和兒童,因此臨床上該病在這個(gè)年齡段的研究比較多。一份來(lái)自中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)科學(xué)院關(guān)于兒童T1DM發(fā)病率的長(zhǎng)達(dá)9年的前瞻性研究結(jié)果顯示,從1988年到1996年,被發(fā)現(xiàn)的發(fā)病年齡在15歲以下的患者中,有903例病患,涉及9個(gè)民族,年齡段在10~14歲的患者的發(fā)病率明顯高于年齡段在5~9歲的患者的發(fā)病率,女性患者的發(fā)病率高于男性患者的發(fā)病率,北方的發(fā)病率高于南方的發(fā)病率,并且遺傳與環(huán)境在發(fā)病過(guò)程中共同起作用[4]。還有一份來(lái)自北京兒童醫(yī)院的病例統(tǒng)計(jì)結(jié)果表明,從1995年到2010年間,患病年齡小于15歲的人群中,男孩病例的增長(zhǎng)速度加快,到2003年,增加了1.47倍,0~4歲的病例增加了1.89倍,在接下來(lái)的10年里新增病例將增加1.97倍,而高危人群仍在5~14歲這個(gè)年齡段[5]。然而來(lái)自上海的一份關(guān)于兒童T1DM發(fā)病率的調(diào)查顯示,從1997年到2011年,622例0~14歲的患者當(dāng)中,男孩與女孩的發(fā)病率沒(méi)有顯著的差別,但是男孩每年的增長(zhǎng)速度更快,按照這樣的增長(zhǎng)速度,預(yù)計(jì)2016年到2020年將增長(zhǎng)1倍,而到2025年將增長(zhǎng)6倍[6]。這些數(shù)據(jù)說(shuō)明我國(guó)兒童T1DM患者的發(fā)病率逐漸增加,新病例數(shù)量將快速增長(zhǎng)。

        1.2 T1DM的臨床特征與并發(fā)癥來(lái)自沈陽(yáng)某醫(yī)院的從2004年到2008年5年期間記錄的203名T1DM兒童的臨床資料顯示,兒童T1DM的發(fā)病率沒(méi)有明顯的季節(jié)差異,多表現(xiàn)煩渴、多尿、體重減輕,有85例約占41.9%的兒童患有酮癥酸中毒[7]。在患者出現(xiàn)癥狀到入院前病情的平均持續(xù)時(shí)間約24.5 d,而年齡偏小的兒童即0~4歲的兒童則只有17.1 d,該年齡組的C肽值和糖化血紅蛋白的水平低于其他年齡組[7]。對(duì)于伴有酮癥酸中毒的T1DM兒童,前期感染的風(fēng)險(xiǎn)較大,游離三碘甲狀腺氨酸和游離甲狀腺素偏低,白細(xì)胞計(jì)數(shù)較高[7]。這些臨床的數(shù)據(jù)提醒患者和醫(yī)生要早期識(shí)別癥狀,以防病情的加重和并發(fā)癥的發(fā)生。來(lái)自廣東的關(guān)于我國(guó)T1DM并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素的研究顯示,二次糖尿病酮癥酸中毒的重要危險(xiǎn)因素是女性性別,控制飲食,吸煙與血糖控制差;嚴(yán)重低血糖的風(fēng)險(xiǎn)因素包括男性性別,體重不足,控制飲食,神經(jīng)病變,吸煙和較低的糖化血紅蛋白[8]。臨床的這些研究證明T1DM有其特定的臨床特征,但也要與其他類型相鑒別,需早期診斷,積極治療,防止并發(fā)癥的發(fā)生。

        1.3 T1DM的預(yù)防與治療一項(xiàng)在北京和汕頭開(kāi)展的研究發(fā)現(xiàn),大部分T1DM患者缺乏健康的知識(shí)教育,醫(yī)療費(fèi)用給患者家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),而且患者的自我保健意識(shí)薄弱[9]。136例來(lái)自湖南省14個(gè)主要城市醫(yī)院的T1DM患者的調(diào)查結(jié)果顯示,我國(guó)該類患者與美國(guó)相比,自我管理能力弱,抑郁癥狀顯著,血糖控制與生活質(zhì)量欠佳,文化的干預(yù)可使患者盡快適應(yīng)生活和疾?。?0]。第49屆歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)年會(huì)上,中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院翁建平教授團(tuán)隊(duì)報(bào)告的一項(xiàng)研究指出,中國(guó)T1DM患者血糖、血壓和血脂的控制現(xiàn)況同指南目標(biāo)值相比較仍存在較大差距。該研究在廣東省21個(gè)城市開(kāi)展,調(diào)查了從2000年到2012年的T1DM患者,總計(jì)納入1 461例,女性患者較多,占51.5%[11]。這些研究無(wú)不說(shuō)明我國(guó)須建立針對(duì)T1DM患者的防治體系,減少該病并發(fā)癥的發(fā)生,提高病人的生活質(zhì)量和生存壽命。

        2 T1DM的發(fā)病機(jī)制

        T1DM以胰島β細(xì)胞永久性破壞為特征,病因迄今尚未闡明,但自身免疫異常是其最主要的致病因素[12]。目前認(rèn)為T1DM是T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病。以遺傳性為基礎(chǔ),在某些環(huán)境因素(微生物、化學(xué)物質(zhì)、食物成分)的作用下,誘發(fā)以胰島炎為病理特征的胰島β細(xì)胞自身免疫反應(yīng),損傷胰島β細(xì)胞使其喪失合成和分泌胰島素的功能,引起糖代謝紊亂。T1DM的遺傳學(xué)研究已有很大的進(jìn)展[13]。大量研究顯示在白人中,Ⅱ類人白細(xì)胞抗原HLADR3(DRB1* 0301-DQB1* 0201) /DR4(DRB1* 0401-DQB1* 0302) -DQ8的表達(dá)可極大地提高了T1DM的發(fā)病率,并且30%~50%的早期T1DM患病兒童表達(dá)HLADR3/4-DQ8[13]。在亞洲人群中,HLADR4(DRB1* 0405-DQB1* 0401)和DR9(DRB1 * 0901-DQB1* 0303)的表達(dá)和T1DM發(fā)病相關(guān)。其他可以增加T1DM患病風(fēng)險(xiǎn)的遺傳因子包括:胰島素基因位點(diǎn),cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4(CTLA4)基因位點(diǎn),酪氨酸磷酸酶,非受體型22(PTPN22)基因位點(diǎn)等等[13]。CTLA4的G等位基因(Ala17Thr)大大提高T1DM的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[13]。但是,這些提高T1DM風(fēng)險(xiǎn)的遺傳因素在白人和亞洲人群中并不一致。雖然這些提高T1DM發(fā)病率的遺傳因素可以用來(lái)預(yù)測(cè)個(gè)體的患病風(fēng)險(xiǎn),其導(dǎo)致T1DM的機(jī)制還不清楚。闡明該機(jī)制對(duì)T1DM的預(yù)防及治療有重大意義。

        2.1 T1DM的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制T1DM的發(fā)生機(jī)制涉及的免疫反應(yīng)的過(guò)程比較復(fù)雜,現(xiàn)代研究表明免疫系統(tǒng)起著主要作用,胰島內(nèi)自身抗原,免疫細(xì)胞中CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等共同參與了胰島β細(xì)胞的損傷而致?。?4]。在淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)胰腺組織,導(dǎo)致胰島損傷的過(guò)程中,細(xì)胞因子的作用也不可忽視,很多研究治療方法的思路來(lái)源于各種炎性因子的作用。

        2.1.1 T1DM的臨床免疫學(xué)診斷指標(biāo)胰島自身抗體的檢測(cè)對(duì)于T1DM的預(yù)測(cè)和診斷具有很重要的意義,常見(jiàn)的抗體有胰島素抗體(IAA),谷氨酸脫羧酶65(GAD65)抗體,胰島素瘤結(jié)合蛋白-2(IA-2)抗體,鋅轉(zhuǎn)運(yùn)子8(ZnT8)抗體,這也說(shuō)明胰島內(nèi)相應(yīng)抗原的存在[15]。IAA抗原特異性地表達(dá)在胰島β細(xì)胞,GAD表達(dá)在胰島β細(xì)胞的內(nèi)分泌顆粒中,IA-2分布于胰島細(xì)胞,ZnT8是胰島β細(xì)胞分泌的顆粒膜蛋白,這些T1DM胰島內(nèi)自身抗原在疾病的發(fā)展過(guò)程起重要作用,其抗體在患者外周血或血清中的檢出對(duì)于T1DM的早期診斷很有必要[15]。

        2.1.2 T、B淋巴細(xì)胞在T1DM中的作用根據(jù)T細(xì)胞表面CD分子表達(dá)情況及功能特點(diǎn),我們可以將T細(xì)胞分為CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞,CD4+T淋巴細(xì)胞主要參與細(xì)胞免疫應(yīng)答,對(duì)CD8+T淋巴細(xì)胞和B細(xì)胞的增殖與活化起重要輔助作用[15]。CD4+T淋巴細(xì)胞可以識(shí)別胰島素A鏈的N末端位點(diǎn),通過(guò)其分泌的細(xì)胞因子介導(dǎo)局部炎癥或激活凋亡機(jī)制而損傷胰島β細(xì)胞[15]。CD8+T淋巴細(xì)胞能夠通過(guò)分泌穿孔素,合成細(xì)胞因子,F(xiàn)as-FasL相互作用等途徑促進(jìn)胰島β細(xì)胞的死亡[15]。B淋巴細(xì)胞為重要的抗原遞呈細(xì)胞,不僅能生成抗B細(xì)胞的自身抗原的抗體,還能將抗原遞呈給抗原特異性T細(xì)胞。血液中的B細(xì)胞遷移到胰腺周圍淋巴結(jié),還有胰島中的B細(xì)胞都能促進(jìn)或活化的CD8+T淋巴細(xì)胞向CTL或CTL過(guò)渡狀態(tài)的轉(zhuǎn)變或存活,加速了T1DM的進(jìn)程[15]。

        2.1.3自然殺傷性細(xì)胞(NK)、樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)、巨噬細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞在T1DM中的作用NK細(xì)胞主要介導(dǎo)非損傷性胰島炎,直接損傷胰島β細(xì)胞,加速病程[16]。DC是體內(nèi)最強(qiáng)的抗原遞呈細(xì)胞,可以向胰腺及周圍淋巴結(jié)內(nèi)導(dǎo)致T1DM的T細(xì)胞呈遞胰島細(xì)胞相關(guān)抗原。樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞是最早浸潤(rùn)胰島的一群細(xì)胞,通過(guò)提高促炎因子和趨化因子的表達(dá)水平而致病[15]。

        2.1.4細(xì)胞因子在T1DM中的作用CD4+T淋巴細(xì)胞根據(jù)其分泌細(xì)胞因子的不同分為Th1、Th2、Th17和Tregs等。Th1細(xì)胞主要分泌IL-1(白細(xì)胞介素1)、IL-2、IFN-γ(干擾素γ)、TNF-α(腫瘤壞死因子α),介導(dǎo)局部炎癥,破壞胰島β細(xì)胞; Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-10等,輔助B細(xì)胞增殖產(chǎn)生抗體,參與體液免疫,抑制Th1的增殖; Th17主要分泌IL-17,在多種自身免疫性疾病中過(guò)量表達(dá)[15]。來(lái)自福建某醫(yī)院的研究人員收集臨床35例T1DM兒童和30例正常兒童血清進(jìn)行ELISA(酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定)檢測(cè),結(jié)果顯示T1DM兒童血清中細(xì)胞因子IL-1α、IL-6、IL-12、TNF-α和趨化因子MIP-1α、MIP-1β、MIP-1的表達(dá)水平明顯高于正常兒童,而免疫抑制的IL-10及Tregs表達(dá)水平反而較低[17]。

        2.2基因表達(dá)與T1DM的發(fā)生有研究者運(yùn)用已公布的RNA序列數(shù)據(jù)庫(kù),采用全基因組關(guān)聯(lián)研究手段檢測(cè)T1DM患者的胰島的基因表達(dá)情況,發(fā)現(xiàn)在857個(gè)基因中有336個(gè)基因表達(dá)異常[18]。也有研究者將來(lái)自于13個(gè)人研究的2 246例T1DM患者進(jìn)行薈萃分析,探究TAP1-I333V基因多態(tài)性與T1DM的關(guān)系,該基因增加了患病的風(fēng)險(xiǎn),所以V等位基因攜帶者易患T1DM[19]。研究結(jié)果證明表皮畸形自身調(diào)節(jié)因子1(Deaf1)和腺苷A1受體(Adora1)基因表達(dá)的減少會(huì)促進(jìn)T1DM的發(fā)生,而且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果與患者體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致,說(shuō)明基因表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)可促進(jìn)疾病發(fā)病機(jī)制的研究[20]。

        2.3環(huán)境因素在T1DM中的作用:環(huán)境因素在T1DM的發(fā)病中起著很重要的作用,只有不到10%遺傳易感人群最終發(fā)展成臨床疾病,近年來(lái)T1DM發(fā)病率的不斷增長(zhǎng)都說(shuō)明了這一點(diǎn)[21,22]。常見(jiàn)的環(huán)境因素包括病毒感染如輪狀病毒、腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、呼腸孤病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、腮腺炎病毒及風(fēng)疹病毒[23],牛奶喂養(yǎng)(尤其是出生后3個(gè)月以內(nèi)牛奶喂養(yǎng)者)過(guò)早攝食谷蛋白,硝酸鹽與亞硝酸鹽的攝入,飲食中缺少鋅、維生素E、維生素D,反復(fù)接觸某些毒物如四氧嘧啶、鏈脲霉素等,過(guò)多飲用咖啡或茶,肉食的增多等[24]。這些環(huán)境因素直接或間接地加速了疾病的發(fā)生。

        3 T1DM的治療手段

        隨著現(xiàn)代臨床與實(shí)驗(yàn)室研究水平的日益提高,治療T1DM的手段也越來(lái)越先進(jìn),從胰島素藥物及類似物的治療,到免疫抑制治療,基因治療,中藥干預(yù),胰腺和胰島移植治療,干細(xì)胞治療,胰島素泵等治療方式層出不窮,也說(shuō)明T1DM治療研究的日益成熟,如何找到最佳治療方法一直是研究者們攻克的目標(biāo),在未來(lái)有望完善人工胰島的研究,徹底治愈T1DM,遠(yuǎn)離并發(fā)癥,為患者及其家庭帶來(lái)福音。

        3.1胰島素治療胰島素是T1DM治療的支柱,臨床試驗(yàn)已表明強(qiáng)化胰島素治療可以降低相關(guān)血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[25]。然而,對(duì)大多數(shù)患者而言,胰島素治療不僅無(wú)法將患者血糖水平時(shí)刻維持在正常范圍內(nèi),還有發(fā)生急性低血糖的危險(xiǎn),更無(wú)法從根本上改善或終止T1DM的主要病因———免疫調(diào)節(jié)紊亂[25]。T1DM患者臨床治療至今,仍然離不開(kāi)外源胰島素的持續(xù)治療,為了避免患者出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床癥狀、微血管及大血管等急性并發(fā)癥,使患者盡可能地接近正常生活,每天就餐時(shí)單劑量注射治療或持續(xù)充足的胰島素供給治療必不可少[26]。

        3.2移植治療臨床胰島素治療出現(xiàn)了各種問(wèn)題,因此,研究與探討治療T1DM的新方法勢(shì)在必行。β細(xì)胞替代治療一直是臨床醫(yī)生和科研人員關(guān)注的焦點(diǎn),比較成熟的方法包括胰腺移植和胰島移植,但仍存在許多問(wèn)題,如供體短缺、遠(yuǎn)期療效差、需終身應(yīng)用免疫抑制劑等,從而限制了它們?cè)谂R床的普及[27]。

        3.3干細(xì)胞治療近幾年,干細(xì)胞成為了T1DM治療的一個(gè)研究熱點(diǎn),其治療優(yōu)勢(shì)主要有細(xì)胞供體來(lái)源豐富、可長(zhǎng)期補(bǔ)充β細(xì)胞、免疫原性低等[28]。常見(jiàn)的干細(xì)胞治療方法有胚胎干細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療、成體干細(xì)胞治療、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞為基礎(chǔ)的治療、臍血干細(xì)胞治療等[28]。從理論上講,干細(xì)胞移植可以修復(fù)受損的胰島,促進(jìn)血管再生,調(diào)節(jié)免疫平衡,分泌多種細(xì)胞生長(zhǎng)因子,促進(jìn)原位細(xì)胞生長(zhǎng),從根本上治愈1型糖尿?。?9]。多能干細(xì)胞[人類胚胎干細(xì)胞(hESCs)和誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(hiPSCs)]既具有無(wú)限的自我更新能力,又可以在特定條件下分化成具有功能性β細(xì)胞,具有可長(zhǎng)期補(bǔ)充β細(xì)胞等優(yōu)勢(shì),已成為T1DM細(xì)胞治療研究的熱點(diǎn)。將hESCs/ hiPSCs分化為胰島β細(xì)胞的技術(shù)已經(jīng)取得了顯著的進(jìn)步[30],進(jìn)一步支持了該策略的可行性。比如,近期研究顯示hESC可高效分化成β細(xì)胞的前體細(xì)胞,其移植后可分化成有功能的β細(xì)胞[31]。然而,這種充滿希望的細(xì)胞治療方法存在幾個(gè)主要的問(wèn)題,包括由于異體排斥反應(yīng)(hESC衍生的β細(xì)胞) 和T1DM患者的自身免疫反應(yīng)(hESC/iPSC衍生的β細(xì)胞)對(duì)植入胰島的破壞;同時(shí),持續(xù)使用免疫抑制劑可增加癌癥和感染風(fēng)險(xiǎn)[32]。另外,有研究強(qiáng)調(diào)iPS技術(shù)存在風(fēng)險(xiǎn),如iPS潛在的遺傳和表觀遺傳學(xué)異常、致瘤性及免疫原性等,這些都是嚴(yán)重的安全問(wèn)題[33-35]。

        4 人源化鼠模型研究干細(xì)胞免疫排斥反應(yīng)

        應(yīng)用小鼠作為體內(nèi)模型研究免疫系統(tǒng)對(duì)人多能干細(xì)胞及其衍生細(xì)胞的免疫反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)表明,小鼠接受hESC移植后產(chǎn)生針對(duì)異種hESC及其分化細(xì)胞的T細(xì)胞的體液免疫應(yīng)答[36]。但是,異種移植物可能也會(huì)誘導(dǎo)產(chǎn)生針對(duì)非MHC抗原和/或MHC共享表位(兩者不參與同種異體移植反應(yīng))異種免疫排斥反應(yīng)。因此,以普通動(dòng)物為宿主的異種體內(nèi)模型并不能反映人多能干細(xì)胞同種異體移植后的免疫原性及宿主對(duì)移植物的免疫反應(yīng)。

        人源化小鼠是指一類移植有人組織、器官或者組成性表達(dá)人基因的小鼠。在過(guò)去20多年間,科學(xué)家們?yōu)榱四茉谡w條件下研究人免疫反應(yīng),已經(jīng)建立了多種人源化小鼠模型[37]。在這些模型中,其中兩種非常值得關(guān)注。一種是給新生的免疫缺陷小鼠注射人CD34+造血干細(xì)胞建立的人源化小鼠[37]。雖然移植造血干細(xì)胞/祖細(xì)胞不能在成年小鼠體內(nèi)實(shí)現(xiàn)人T細(xì)胞充分發(fā)育,但是給新出生的免疫缺陷小鼠移植人CD34+細(xì)胞卻可以使人T細(xì)胞在小鼠胸腺發(fā)育[37]??墒牵@些小鼠的胸腺很小,不足免疫功能正常小鼠胸腺的1%,說(shuō)明這些小鼠的胸腺發(fā)育并不充分。這種小鼠往往無(wú)法產(chǎn)生T細(xì)胞依賴的抗體,這可能是由于在小鼠胸腺分化的人T細(xì)胞缺乏人HLA限制性抗原識(shí)別。

        另一種人源化小鼠是通過(guò)給免疫缺陷小鼠(如NOD/SCID)共移植人胚胎胸腺組織和CD34+胎肝細(xì)胞建立。在此人源化小鼠模型中,人T細(xì)胞在植入的人胸腺中發(fā)育,而且成熟的人T細(xì)胞在外周能與人抗原提呈細(xì)胞有效相互作用。由于人免疫細(xì)胞在受體小鼠體內(nèi)發(fā)育、成熟,所建立的人免疫系統(tǒng)對(duì)受體小鼠產(chǎn)生耐受,因此不產(chǎn)生移植物抗宿主反應(yīng)(GVHR)[38]。這些人源化小鼠有多系人淋巴造血細(xì)胞的重建和高度有功能的人免疫系統(tǒng),可產(chǎn)生強(qiáng)烈的抗原特異性T細(xì)胞和抗體反應(yīng),包括產(chǎn)生T細(xì)胞依賴性抗體及介導(dǎo)移植排斥和抗病毒免疫反應(yīng)[39-41]。目前,這種人源化小鼠被公認(rèn)為是一個(gè)非常有價(jià)值的活體研究人免疫功能的模型。我們近期首次證實(shí)此人源化小鼠可以免疫排斥同種異體hESC分化的細(xì)胞,并且利用人源化鼠開(kāi)發(fā)了抑制異體免疫反應(yīng)的新策略[42]。

        利用人源化鼠研究T1DM包括三方面的內(nèi)容:①干細(xì)胞分化為人類胰島干細(xì)胞和祖細(xì)胞;②人類胰島細(xì)胞移植排斥反應(yīng);③抑制人類免疫排斥和自身免疫[43]。T1DM的普通動(dòng)物模型的實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果并不能代表T1DM的臨床試驗(yàn)結(jié)果,因?yàn)檫@些模型不能全面反應(yīng)人的免疫功能,利用人源化鼠可以將人體內(nèi)研究與動(dòng)物模型研究聯(lián)系起來(lái),達(dá)成一致。利用人源化鼠研究移植排斥反應(yīng),需要相關(guān)的技術(shù)與方法,大量的免疫缺陷鼠,可進(jìn)行移植人的特殊的有功能的免疫細(xì)胞或組織[44],使得研究的動(dòng)物模型具有了人的免疫系統(tǒng)功能,符合人的免疫生物學(xué)研究。

        5 免疫抑制通路治療自身免疫疾病及異體免疫排斥

        臨床關(guān)于自身免疫性疾病的治療大多采用免疫抑制的方式,已有大量的免疫抑制途徑用于治療該類疾病。很多研究證明IL-6對(duì)抗在常規(guī)藥物難治的自身免疫性疾病中具有潛在的治療作用,如IL-6與其他信號(hào)通路的聯(lián)合抑制,可能會(huì)進(jìn)一步提高IL-6靶向治療人類的自身免疫性疾?。?5]。研究證明IL-22在許多自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要的作用,也具有潛在的治療作用[46]。最近的研究表明,Th9細(xì)胞和IL-9與一些自身免疫性疾病密切相關(guān),如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦炎(EAE)和系統(tǒng)性硬化癥(SSc),Th9對(duì)抗具有一定的治療作用[47]。近年來(lái),血紅素氧合酶(HO-1)由于其多種功能,具有保護(hù)細(xì)胞、抗氧化、抗凋亡、免疫抑制和抗炎的作用,所以對(duì)于自身免疫性疾病有潛在的治療作用[48]。蛋白激酶C-θ(PKC-θ)[49]是絲氨酸/蘇氨酸激酶這個(gè)大家庭的一個(gè)成員,參與不同的細(xì)胞功能。PKC-θ在T細(xì)胞的激活和生存中擔(dān)任重要角色,研究相關(guān)通路證明,抗病毒反應(yīng)的PKC-θ與T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病相關(guān)。PKC-θ缺陷小鼠模型顯示MS(多發(fā)性硬化癥),IBD(炎癥性腸病)、關(guān)節(jié)炎、哮喘的癥狀明顯減少,說(shuō)明選擇性地抑制PKC-θ,即PKC-θ抑制劑有可能阻止T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫而不影響抗病毒反應(yīng)。

        大量關(guān)于移植免疫學(xué)和自身免疫學(xué)的研究表明,CTLA4和PD-L1在抑制自身免疫性1型糖尿病小鼠模型的同種異體免疫排斥反應(yīng)和自身免疫反應(yīng)中具有關(guān)鍵性的作用[50]。PD-L1在腫瘤細(xì)胞和移植的鼠β細(xì)胞中的異位表達(dá)可以誘導(dǎo)免疫耐受[51,52]。IDO是一種色氨酸代謝酶,能降解體內(nèi)微環(huán)境中的色氨酸,而色氨酸是T細(xì)胞存活所需的關(guān)鍵氨基酸,因此IDO可以抑制T細(xì)胞免疫應(yīng)答[53]。最近的研究表明,IDO的異位表達(dá)能有效延遲小鼠胰島的同種異體移植免疫排斥[54]。以往的研究也表明,DR3,一種來(lái)源于腫瘤壞死因子受體家族的可溶性死亡誘餌受體,能保護(hù)非肥胖性糖尿病小鼠模型中同種異體移植的胰島不受自身免疫反應(yīng)的損傷,其作用機(jī)制可能是抑制了β細(xì)胞的凋亡和樹(shù)突細(xì)胞的成熟[55]。上述眾多關(guān)于1型糖尿病小鼠模型的研究,為保護(hù)β細(xì)胞不受自身免疫損傷的研究提供了潛在的策略。

        盡管目前相關(guān)的小鼠模型研究數(shù)據(jù)非常令人鼓舞,但是這些生物大分子諸如CTLA4-Ig在人體內(nèi)抑制同種異體移植排斥反應(yīng)及自身免疫性疾病的功效尚未清楚[56]。迄今為止,只有CTLA4-Ig被FDA批準(zhǔn)用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病人。因此,CTLA4-Ig、PD-L1、IDO和DR3抑制人類1型糖尿病中自身免疫反應(yīng)的功能,需要通過(guò)人類1型糖尿病相關(guān)模型進(jìn)行徹底的研究。

        我們的研究計(jì)劃將創(chuàng)建新型的T1DM人源化鼠模型,從而解決T1DM研究中的一個(gè)關(guān)鍵性挑戰(zhàn)。我們將利用這種人源化T1DM自身免疫模型研究T1DM的發(fā)病機(jī)理,以及保護(hù)hESC分化的β細(xì)胞或者內(nèi)源性β細(xì)胞不受T1DM自身免疫反應(yīng)損傷。因此,我們提出的研究方案在1型糖尿病治療方法的發(fā)展研究中具有重大的意義。

        參考文獻(xiàn):

        [1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中國(guó)1型糖尿病診治指南[J].糖尿病臨床,2013,7: 6-27.

        [2]Karvonen M,Viik-Kajander M,Moltchanova E,et al.Incidence of childhood type 1 diabetes worldwide[J].Diabetes Care,2000,23 (10) : 1516-1526.

        [3]翁建平.我國(guó)1型糖尿病現(xiàn)狀及防治體系的建立[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào),2013,28(23) : 11.

        [4]Li X H,Li T L,Yang Z,et al.A nine-year prospective study on the incidence of childhood type 1 diabetes mellitus in China[J].Biomed Environmental Sciences,2000,13(4) : 263-270.

        [5]Gong CX,Meng X,Saenger P,et al.Trends in the incidence of childhood type 1 diabetes mellitus in Beijing based on hospitalization data from 1995 to 2010[J].Horm Res Paediatr,2013,80(5) : 328-334.

        [6]Zhao ZH,Sun CJ,Wang CF,et al.Rapidly rising incidence of childhood type 1 diabetes in Chinese population: epidemiology in Shanghai during 1997-2011[J].Acta Diabetologica,2014,51(6) : 947-953.

        [7]Xin Y,Yang M,Chen X J,et al.Clinical features at the onset of childhood type 1 diabetes mellitus in Shenyang,China[J].J Paediatrics Child Health,2010,46(4) : 171-175.

        [8]Li J,Yang D Z,Yan J H,et al.Secondary diabetic ketoacidosis and severe hypoglycaemia in patients with established type 1 diabetes mellitus in China: a multicentre registration study[J].Diabetes Metab Res Rev,2014,30(6) : 497-504.

        [9]McGuire H,Kissimova-Skarbek K,Whiting D,Ji L N.The 3C Study: Coverage cost and care of type 1 diabetes in China-Study design and implementation[J].Diabetes Res Clin Pract,2011,94 (2) : 307-310.

        [10]Guo J,Whittemore R,Grey M,et al.Diabetes self-management,depressive symptoms,quality of life and metabolic control in youth with type 1 diabetes in China[J].J Clin Nurs,2013,22(1-2) : 69-79.

        [11]Yang D,Li J,Yan J,Weng J.Prevalence of inadequate metabolic control: results from a provincial wide survey in 1,461 patients with type 1 diabetes in China[J].Diabetologia,2013,56: S119-S120.

        [12]Jean-Franois Bach,Lucienne Chatenoud.A historical view from thirty eventful years of immunotherapy in autoimmune diabetes [J].Semin Immunol,2011,23(3) : 174-181.

        [13]Steck,Andrea K,Rewers,Marian J.Genetics of Type 1 Diabetes [J].Clin Chemistry,2011,57(2) : 176-185.

        [14]Szablewski L.Role of immune system in type 1 diabetes mellitus pathogenesis[J].Int Immunopharmacol,2014,22(1) : 182-191.

        [15]Li M,Song LJ,Qin XY.Advances in the cellular immunological pathogenesis of type 1 diabetes[J].J Cell Molec Med,2014,18 (5) : 749-758.

        [16]Grieco FA,Vendrame F,Spagnuolo I,et al.Innate immunity and the pathogenesis of type 1 diabetes[J].Semin Immunopathol,2011,33(1) : 57-66.

        [17]He JS,Xiel PS,Lue DS,et al.Role of immune dysfunction in pathogenesis of type 1 diabetes mellitus in children[J].Asian Pacific J Tropical Med,2014,7(10) : 823-826.

        [18]Storling J,Brorsson CA.Candidate genes expressed in human islets and their role in the pathogenesis of type 1 diabete[J].Current Diabetes Reports,2013,13(5) : 633-641.

        [19]Li YY,Gao W,Pang SS,et al.TAP1 I333V gene polymorphism and type 1 diabetes mellitus: a meta-analysis of 2248 cases[J].J Cell Mol Med,2014,18(5) : 929-937.

        [20]Yip L,F(xiàn)athman CG.Type 1 diabetes in mice and men: gene expression profiling to investigate disease pathogenesis[J].Immunologic Res,2014,58(2-3) : 340-350.

        [21]Knip M,Akerblom H K.Environmental factors in the pathogenesis of type 1 diabetes mellitus[J].Exp Clin Endocrinol Diabetes,1999,107: S93-S100.

        [22]Kondrashova A,Hyoty H.Role of viruses and other microbes in the pathogenesis of type 1 diabetes[J].Int Rev Immunol,2014,33(4) : 284-295.

        [23]朱海清,楊文英.腸道病毒與1型糖尿病相關(guān)性較明確,但機(jī)制需進(jìn)一步研究[J].英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志(中文版),2011,14 (5) : 261-262.

        [24]高琦,孫桂香.環(huán)境因素在1型糖尿病免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制中的研究[J].醫(yī)學(xué)綜述,2007,13(19) : 1491-1492.

        [25]Atkinson MA,Eisenbarth GS,Michels AW .Type 1 diabetes[J].Lancet,2001,383(9911) : 69-82.

        [26]Malik FS,Taplin CE.Insulin therapy in children and adolescents with type 1 diabetes[J].Pediatric Drugs,2014,16(2) : 141-150.

        [27]Barcala Tabarrozzi AE,Castro CN,Dewey RA,et al.Cell-based interventions to halt autoimmunity in type 1 diabetes mellitus[J].Clin Exp Immunol,2013,171(2) : 135-146.

        [28]肖瀟雨,李霞,周智廣.1型糖尿病細(xì)胞治療研究進(jìn)展[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版),2013,11: 6-10.

        [29]胡美君,潘興華,龐榮清,等.干細(xì)胞治療1型糖尿病的研究與應(yīng)用進(jìn)展[J].中國(guó)組織工程研究,2012,23: 4349-4353.

        [30]Pagliuca Felicia W,Melton Douglas A.How to make a functional β-cell[J].Development,2013,140(12) : 2472-2483.

        [31]Kroon Evert,Martinson Laura A,Kadoya Kuniko,et al.Pancreatic endoderm derived from human embryonic stem cells generates glucose-responsive insulin-secreting cells in vivo[J].Nat Biotech,2008,26(4) : 443-452.

        [32]van Belle Tom L,Coppieters Ken T,von Herrath Matthias G.Type 1 diabetes: etiology,immunology,and therapeutic strategies[J].Physiologic Rev,2011,91(1) : 79-118.

        [33]Ben-David U,Benvenisty N.The tumorigenicity of human embryonic and induced pluripotent stem cells[J].Nat Rev Cancer,2011,11(4) : 268-277.

        [34]Boyd Ashleigh S,Rodrigues Neil P,Lui Kathy O,et al.Concise review: immune recognition of induced pluripotent stem cells[J].Stem Cells,2012,30(5) : 797-803.

        [35]Ruiz Sergio,Diep Dinh,Gore Athurva,et al.Identification of a specific reprogramming-associated epigenetic signature in human induced pluripotent stem cells[J].Proc Natl Acad Sci,2012,109 (40) : 1619-16201.

        [36]Jeremy I Pearl,Andrew S Lee,Dennis B,et al.Short-term immunosuppression promotes engraftment of embryonic and induced pluripotent stem cells[J].Cell Stem Cell,2010,8(3) : 309-317.

        [37]Legrand Nicolas,Ploss Alexander,Balling Rudi,et al.Humanized mice for modeling human infectious disease: challenges,progress,and outlook[J].Cell Host&Microbe,2009,6(1) : 5-9.

        [38]Lan Ping,Tonomura Noriko,Shimizu Akira,et al.Reconstitution of a functional human immune system in immunodeficient micethrough combined human fetal thymus/liver and CD34+cell transplantation[J].Blood,2006,108(2) : 487-492.

        [39]Tonomura Noriko,Habiro Katsuyoshi,Shimizu Akira,et al.Antigen-specific human T-cell responses and T cell-dependent production of human antibodies in a humanized mouse model[J].Blood,2008,111(8) : 4293-4296.

        [40]Onoe Takashi,Kalscheuer Hannes,Danzl Nichole,et al.Human natural regulatory T cell development,suppressive function,and postthymic maturation in a humanized mouse model[J].J Immunol,2011,187(7) : 3895-3903.

        [41]Kalscheuer Hannes,Danzl Nichole,Onoe Takashi,et al.A model for personalized in vivo analysis of human immune responsiveness [J].Sci Translational Med,2012,4(125) : 125-130.

        [42]Rong Zhili,Wang Meiyan,Hu Zheng,et al.An Effective Approach to Prevent Immune Rejection of Human ESC-Derived Allografts [J].Cell Stem Cell,2014,14(1) : 121-130.

        [43]King M,Pearson T,Rossini AA,et al.Humanized mice for the study of type 1 diabetes and beta cell function[J].Ann N Y Acad Sci,2008,1150: 46-53.

        [44]Shultz LD,Brehm MA,Garcia-Martinez J V,Greiner D L.Humanized mice for immune system investigation: progress,promise and challenges[J].Nat Rev Immunol,2012,12(11) : 786-798.

        [45]Yao X,Huang JQ,Zhong HH,et al.Targeting interleukin-6 in inflammatory autoimmune diseases and cancers[J].Pharmacol Ther,2014,141(2) : 125-139.

        [46]Yang XY,Zheng SG.Interleukin-22: A likely target for treatment of autoimmune diseases[J].Autoimmunity Rev,2014,13(6) : 615-620.

        [47]Pan HF,Leng RX,Li XP,et al.Targeting T-helper 9 cells and interleukin-9 in autoimmune diseases[J].Cytokine Growth Factor Rev,2013,24(6) : 515-522.

        [48]Li BZ,Guo B,Zhang HY,et al.Therapeutic potential of HO-1 in autoimmune diseases[J].Inflammation,2014,37 (5 ) : 1779-1788.

        [49]Curnock A,Bolton C,Chiu P,et al.Selective protein kinase C theta (PKC theta) inhibitors for the treatment of autoimmune diseases[J].Biochemical Society Transactions,2014,42: 1524-1528.

        [50]Fife Brian T,Bluestone Jeffrey A.Control of peripheral T-cell tolerance and autoimmunity via the CTLA-4 and PD-1 pathways [J].Immunological Rev,2008,224 (1) : 166-182.

        [51]Del Rio Maria-Luisa,Buhler Leo,Gibbons Carrie,et al.PD-1/PDL1,PD-1/PD-L2,and other co-inhibitory signaling pathways in transplantation[J].Transplant International,2008,21 (11) : 1015-1028.

        [52]Tian Chaorui,Ansari Mohammed Javeed I,Paez-Cortez Jesus,et al.Induction of robust diabetes resistance and prevention of recurrent type 1 diabetes following islet transplantation by gene therapy [J].J Immunol,2007,179 (10) : 6762-6769.

        [53]Curti Antonio,Trabanelli Sara,Salvestrini Valentina,et al.The role of indoleamine 2,3-dioxygenase in the induction of immune tolerance: focus on hematology[J].Blood,2009,113 (11) : 2394-2401.

        [54]Nikolic Tatjana,Welzen-Coppens Jojanneke M C,Leenen Pieter J M,et al.Plasmacytoid dendritic cells in autoimmune diabetes-Potential tools for immunotherapy[J].Immunobiology,2009,214(9-10) : 791-799.

        [55]Mikael Knip,Heli Siljander.Autoimmune mechanisms in type 1 diabetes[J].Autoimmunity Rev,2008,7(7) : 550-557.

        [56]Romo-Tena Jorge,Gómez-Martín Diana,Alcocer-Varela Jorge.CTLA-4 and autoimmunity: New insights into the dual regulator of tolerance[J].Autoimmunity Rev,2013,12 (12) : 1171-1176.

        [收稿2015-03-05]

        (編輯倪鵬)

        ·啟事·

        本刊誠(chéng)聘特約審稿人

        《中國(guó)免疫學(xué)雜志》是中國(guó)免疫學(xué)會(huì)會(huì)刊,主要報(bào)道我國(guó)免疫學(xué)研究的各項(xiàng)國(guó)家科研課題,是全面反映中國(guó)免疫學(xué)整體水平的主流媒體。為了進(jìn)一步加快審稿速度,縮短稿件刊用周期,特誠(chéng)聘特約審稿人數(shù)名,組建審稿專家隊(duì)伍,詳情請(qǐng)登錄本刊網(wǎng)站,Web site: www.immune99.com; www.中國(guó)免疫學(xué).中國(guó)。

        《中國(guó)免疫學(xué)雜志》編輯部

        ·基礎(chǔ)免疫學(xué)·

        doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2015.10.001

        文章編號(hào)1000-484X(2015) 10-1297-07

        文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

        中圖分類號(hào)R392

        猜你喜歡
        人源胰島干細(xì)胞
        干細(xì)胞:“小細(xì)胞”造就“大健康”
        人源腎細(xì)胞(HEK293T)蛋白LGALS1真核表達(dá)載體的構(gòu)建
        造血干細(xì)胞移植與捐獻(xiàn)
        胰島β細(xì)胞中鈉通道對(duì)胰島素分泌的作用
        干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)的春天來(lái)了?
        人源性異種移植模型在胃腸道惡性腫瘤治療中的應(yīng)用
        人源性Rab38熒光融合蛋白表達(dá)載體的構(gòu)建及功能鑒定
        家兔胰島分離純化方法的改進(jìn)
        干細(xì)胞治療有待規(guī)范
        非編碼RNA在胰島發(fā)育和胰島功能中的作用
        亚洲精品国产老熟女久久| 亚洲av男人免费久久| 熟女人妻一区二区三区| 少妇真人直播免费视频| 免费99精品国产自在在线| 精品国产91天堂嫩模在线观看| 在线观看一区二区女同| 东京热东京道日韩av| 99e99精选视频在线观看| 野花社区视频在线观看 | 好吊妞人成免费视频观看| 扒开非洲女人大荫蒂视频| 中文字幕av长濑麻美| 亚洲综合在线一区二区三区| 日韩黑人欧美在线视频观看| 中文字幕一区,二区,三区| 中文字幕av人妻少妇一区二区| 国产一区二区三区乱码| 国内精品久久久久久久久齐齐| 国产熟女自拍视频网站| 国产一区二区三区特区| 少妇性俱乐部纵欲狂欢少妇| 黄色a级国产免费大片| 国产精品国产三级在线高清观看| 亚洲av中文字字幕乱码软件 | 亚洲av少妇一区二区在线观看| 久久99国产精品久久| 国产精品99久久久久久宅男| 国产日韩AV无码免费一区二区| 日韩午夜免费视频精品一区| 国色天香社区视频在线| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 亚洲电影久久久久久久9999| 国产美女高潮流白浆视频| 国产精品三级av及在线观看| 日本一区二区三区高清千人斩| 国产精品一卡二卡三卡| 日本免费大片一区二区三区| 国产精品妇女一二三区| 久久免费国产精品| av免费在线手机观看|