李麗華

（廣西梧州制藥〈集團(tuán)〉股份有限公司，廣西 梧州 543000）

實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）認(rèn)證是國家對藥品生產(chǎn)企業(yè)監(jiān)督檢查的一種手段，也是藥品監(jiān)督管理工作的重要內(nèi)容。同時(shí)GMP認(rèn)證后可以優(yōu)化企業(yè)的生產(chǎn)管理隊(duì)伍建設(shè)，培養(yǎng)大量的技術(shù)管理人員，改善落后管理模式、工作方式和生產(chǎn)觀念。因此，生產(chǎn)管理建設(shè)是一項(xiàng)長期性任務(wù)。

1 新版GMP 關(guān)鍵條款解讀

新版GMP 第一百三十八條至第一百四十八條里強(qiáng)調(diào)對驗(yàn)證文件管理方面的技術(shù)要求。在日常工作中，要做好驗(yàn)證和再驗(yàn)證工作的總體計(jì)劃，認(rèn)真開展工藝驗(yàn)證、公用設(shè)施和系統(tǒng)驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證等各項(xiàng)驗(yàn)證工作通過開展驗(yàn)證工作，保證工藝參數(shù)、操作程序、重要變量等的可靠性、穩(wěn)定性，減少產(chǎn)品返工和復(fù)檢次數(shù)，確保產(chǎn)品質(zhì)量。

2 加強(qiáng)原輔包材質(zhì)量的控制

原輔包材質(zhì)量的好壞是決定藥品質(zhì)量的關(guān)鍵。藥品的原輔包材如果發(fā)生變化，那么勢必會(huì)對藥品的質(zhì)量造成很大的波動(dòng)。因此，變更原輔包材時(shí)必須按照規(guī)定通過工藝的驗(yàn)證，以驗(yàn)證數(shù)據(jù)作支持，杜絕一切隨意的變更。如確需變更，應(yīng)按程序上報(bào)藥品監(jiān)督管理部門，使變更合法化、規(guī)范化和科學(xué)化。在驗(yàn)證的過程中，可以隨時(shí)根據(jù)具體條件調(diào)整工藝參數(shù)，直到驗(yàn)證結(jié)束。經(jīng)驗(yàn)證后的結(jié)果應(yīng)及時(shí)編訂成工藝文件，并安排到相關(guān)生產(chǎn)部門。如果在安排生產(chǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)原輔材料質(zhì)量存在問題，車間應(yīng)及時(shí)把相關(guān)信息反饋給上級部門，以避免危害的進(jìn)一步擴(kuò)大化，同時(shí)也有利于車間制定防控措施，減小經(jīng)濟(jì)損失。

3 結(jié)合質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在無菌藥品生產(chǎn)關(guān)鍵步驟

新版GMP 中質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估和管理的理念貫穿了整個(gè)無菌藥品的生產(chǎn)要求，這概念也逐漸為廣大藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理人員所接受。圖1為注射劑生產(chǎn)流程及關(guān)鍵點(diǎn)，其將無菌藥品生產(chǎn)的整個(gè)工藝過程的關(guān)鍵控制點(diǎn)進(jìn)行了羅列，體現(xiàn)出了整個(gè)無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的要點(diǎn)。

圖1 注射劑生產(chǎn)流程及關(guān)鍵點(diǎn)示意圖

整個(gè)工藝過程關(guān)鍵控制點(diǎn)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估方法可用風(fēng)險(xiǎn)評估矩陣，風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性（L），后果的嚴(yán)重性（S）,可檢測性（D）,風(fēng)險(xiǎn)等級（R）。具體表達(dá)式如下：

風(fēng)險(xiǎn)（R）=風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生的可能性（L）×后果的嚴(yán)重性（S）×可檢測性（D）

表1 風(fēng)險(xiǎn)等級對照及應(yīng)采取的措施

3.1 質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在無菌藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理中應(yīng)用實(shí)例

3.1.1 藥液配制的問題

表2

3.1.2 膠塞清洗的問題

表3

3.1.3 凍干工序的問題

表4

4 加強(qiáng)文件管理和人員培訓(xùn)

在GMP 管理認(rèn)證過程中，由于時(shí)間原因，再加上人手不夠，勢必會(huì)造成管理文件的編寫不周全。車間生產(chǎn)是連續(xù)的、不斷變化的，對于不周全的制度、程序等要及時(shí)加以完善并最終以文件的形式保留下來，以適應(yīng)GMP 管理的發(fā)展需求。所以通過認(rèn)證后更應(yīng)該嚴(yán)格執(zhí)行管理文件，執(zhí)行力度只能比認(rèn)證前更嚴(yán)格，對于無視制度的員工要做到批評教育，嚴(yán)重者需給予懲處。車間定期或不定期的組織相關(guān)人員對生產(chǎn)一線進(jìn)行檢查，檢查的內(nèi)容主要有：生產(chǎn)區(qū)域的衛(wèi)生維護(hù)情況；生產(chǎn)過程是否有防塵措施；操作間、容器、設(shè)備、物料品種要有明顯的狀態(tài)標(biāo)識；現(xiàn)場是否有明顯的崗位操作規(guī)程等。所以，車間的所有員工都要全面系統(tǒng)的進(jìn)行GMP 培訓(xùn)，務(wù)必使每個(gè)人都能了解生產(chǎn)全過程，認(rèn)識和理解自己崗位的角色定位和工作的重要性。對于新招入的員工或新轉(zhuǎn)崗人員要進(jìn)行專門的培訓(xùn)并考核，不達(dá)標(biāo)的必須進(jìn)行重新培訓(xùn)直到達(dá)標(biāo)為止，否則不準(zhǔn)參加相關(guān)的工作。對于個(gè)別認(rèn)識不深刻、工作出現(xiàn)問題較多或以往發(fā)生過事故的人員，進(jìn)行針對性的培訓(xùn)。培訓(xùn)過程可以結(jié)合案例進(jìn)行實(shí)際問題剖析，同時(shí)要總結(jié)出今后正確的工作方法。

5 總結(jié)與建議

車間應(yīng)當(dāng)對藥品生產(chǎn)運(yùn)行中可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行系統(tǒng)的識別,篩選出需要控制的關(guān)鍵影響因素,并根據(jù)導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)的根本原因制定預(yù)防措施和監(jiān)控措施。質(zhì)量監(jiān)督員應(yīng)當(dāng)明確需要監(jiān)督的具體風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)、可接受標(biāo)準(zhǔn)監(jiān)控方式和頻率,以此確定監(jiān)督員的職責(zé),亦可建立現(xiàn)場監(jiān)督員的報(bào)告制度。

［1］國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心.藥品GMP 指南:無菌藥品[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2011,8.

［2］李秋濤.論藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范認(rèn)證后的藥品生產(chǎn)管理[J].食品藥品監(jiān)督,2010.

［3］孫悅平.藥品生產(chǎn)的現(xiàn)場管理[C]//新版gmp 生產(chǎn)過程控制及現(xiàn)場管理務(wù)實(shí)培訓(xùn)班.2012,11.

［4］梅占軍.2013 年中國藥學(xué)會(huì)藥事管理專業(yè)委員會(huì)年會(huì)論文集[C].中國藥學(xué)會(huì),2013.