金靜思 賀巾釗 綜述 周黎明 審校

·綜 述·

非小細胞肺癌分子靶向治療藥物的現(xiàn)狀及進展

金靜思①賀巾釗②綜述 周黎明①審校

目前肺癌以高發(fā)病率、高死亡率居我國惡性腫瘤病死率的首位，嚴重威脅著人類的健康，其中非小細胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌的80%～90%。遺憾的是大多數(shù)患者就診時已為晚期，錯失了外科手術的機會，故內科治療成為NSCLC晚期患者的主要治療方法。近些年來分子靶向治療藥物取得了巨大的進展，為NSCLC晚期患者提供了新的治療手段。本文將就NSCLC的分子靶向藥物治療作一介紹，希望能對臨床上NSCLC晚期患者的個體化治療有所裨益。

非小細胞肺癌 分子靶向治療藥物 個體化治療

肺癌是一種起源于支氣管黏膜或腺體的惡性腫瘤。目前全球各國肺癌的發(fā)病率和死亡率均呈逐年上升趨勢，據(jù)世界衛(wèi)生組織WHO統(tǒng)計，肺癌的發(fā)病率已居惡性腫瘤之首，嚴重威脅著人類的健康。在美國，每年死于肺癌的男、女性分別占所有癌癥死亡人數(shù)的29%及26%［1］。伴隨著日益嚴重的空氣污染、不良的生活習慣及基因易感性等因素，近30年我國肺癌患者數(shù)大幅增長，早已取代肝癌成為我國惡性腫瘤病死率的首位［2］。肺癌按病理分型可分為小細胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），其中NSCLC約占肺癌的80%～90%。目前肺癌的治療主要采取以外科手術為主的綜合治療，但遺憾的是約80%的肺癌患者確診時已屬晚期，失去了手術機會，只能求助于內科治療。盡管經(jīng)過化療、放療等內科治療手段，晚期NSCLC患者的預后仍差強人意。5年生存率僅為15%。近年來，分子靶向治療藥物以其靶向性、安全性等優(yōu)點逐漸引起人們的重視，此領域的研究不斷涌現(xiàn)，為晚期NSCLC患者提供了新的治療手段，有益于個體化治療。

1 以表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）為靶點的藥物治療

EGFR是人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor，HER）家族成員之一，由胞外區(qū)、跨膜區(qū)及胞內區(qū)三部分組成。當表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）、轉化生長因子（trans?forming growth factor，TGF）等配體與EGFR胞外區(qū)結合后，信號沿跨膜區(qū)傳至胞內區(qū)，其內的酪氨酸激酶域活化，進而活化下游信號通路，如RAS/RAF/ MAPK、PI3K-Akt等，起到調控細胞生長、增殖、抗凋亡及遷移的作用。目前發(fā)現(xiàn)存在EGFR突變的優(yōu)勢人群是不吸煙、患肺腺癌的亞洲女性。其突變率約為70%～80%。進一步研究表明EGFR突變主要位于外顯子18～21，其中外顯子19的缺失突變（delE746-A750）和外顯子21的點突變（L858R）更為常見。由此可見，EGFR突變引起的酪氨酸激酶異?；罨罱K導致細胞生物學行為失控，形成NSCLC。

1.1 小分子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine ki?nase inhibitors，EGFR-TKIs）

臨床常見的EGFR-TKIs有gefitinib（Iressa）、erlo?tinib（Tarceva）、icotinib（凱美納）等，其中gefitinib是首個口服的EGFR-TKIs，于2003年經(jīng)美國FDA批準用于晚期NSCLC患者化療失敗后的二、三線用藥，在2005年進入我國臨床治療。上述EGFR-TKIs均選擇性地與EGFR胞內區(qū)酪氨酸激酶域的ATP結合位點結合，阻斷EGFR的自身磷酸化，抑制RAS/RAF/ MAPK、PI3K-Akt等下游信號通路，達到促腫瘤細胞凋亡的目的。SATURN［3］、IPASS［4］、EURTAC［5］等臨床試驗表明，不論從客觀緩解率（objective response rate，ORR）、無進展生存期（progression free survival，PFS）、不良反應還是生存質量方面來看，gefitinib、erlotinib均優(yōu)于標準化療，肯定了其在EGFR突變陽性患者中的療效，并被NCCN推薦作為EGFR突變陽性NSCLC患者的一線治療。其中icotinib是我國自主研發(fā)的小分子TKI，亦是亞洲首個EGFR-TKI。ICOGEN試驗［6］比較了icotinib與gefitinib治療未經(jīng)選擇NSCLC患者的療效及安全性，其結果示兩組的主要終點指標PFS無統(tǒng)計學差異，說明icotinib與gefitinib療效相當。鑒于ICOGEN試驗的結果，2011年CFDA批準icotinib上市，用于NSCLC晚期二、三線治療。隨后研究發(fā)現(xiàn)［7］EGFR突變陽性患者從ic?otinib治療中獲益更大，故icotinib被推薦為此類NSCLC患者的一線治療。

然而EGFR突變患者接受gefitinib或erlotinib治療約10個月后可產(chǎn)生耐藥，常見的原發(fā)性耐藥有KRAS突變、PI3K/AKt通路的過度激活、HER-2突變等。而獲得性耐藥機制更是多種多樣，其中60%是由T790M突變引起，即EGFR酪氨酸激酶域790位的蘇氨酸突變?yōu)榈鞍彼?，阻止EGFR-TKIs與其結合位點結合，導致治療失效。因此，afatinib、neratinib、ibrutinib等不可逆性EGFR-TKIs取得了全世界的廣泛關注，其研究更是絡繹不絕。一項臨床Ⅱb/Ⅲ期試驗［8］提示afatinib于患者的總生存期（overall survival，OS）無益，但可延長PFS。而試驗中也發(fā)現(xiàn)其不良反應較大，大多數(shù)患者出現(xiàn)皮疹、腹瀉等癥狀，限制了臨床應用。dacomitinib是輝瑞公司研發(fā)的全HER抑制劑，可與EGFR、HER2、HER4不可逆結合而達到緩解疾病的目的。一項非盲多中心Ⅱ期試驗顯示［9］，在未經(jīng)篩選患者中4個月的PFS約為76.8%，而在EGFR突變陽性患者中可達95.5%。該試驗表明dacomitinib臨床治療前景理想，可能超越gefitinib、erlotinib這些第一代EGFR-TKIs。但隨后的ARCHER 1009Ⅲ期臨床試驗結果不如人意［10］：與erlotinib相比dacomi?tinib于未經(jīng)篩選NSCLC患者中并未表現(xiàn)出更好的療效，中位PFS僅2.6個月，這表明不可逆EGFRTKIs的研究應專注于具有EGFR突變的患者。目前有多種新型EGFR-TKIs仍在臨床試驗中，如CO-1686、AZD 9291等。

1.2 抗EGFR單克隆抗體（anti-EGFR mAb）

cetuximab是一種人鼠嵌合的IgG1單克隆抗體，與EGFR胞外結構域結合而阻斷EGFR的自身磷酸化。一項Ⅲ期臨床試驗［11］顯示了cetuximab與標準化療聯(lián)用對EGFR突變陽性患者的良好療效，同時不良反應如皮疹、深靜脈血栓等也有所增加，而對未經(jīng)篩選患者來說cetuximab無效，且易產(chǎn)生不良反應。此外，matuzumab、necitumumab等anti-EGFR mAb也頗受學者關注，相關研究提示［12］其臨床療效不佳，并且不良反應較多。

2 以EML4-ALK融合基因為靶點的藥物治療

病理情況下EML4基因在不同位點發(fā)生斷裂后調轉方向，插入斷裂位點相對保守的ALK基因中，形成EML4-ALK融合基因，而融合后的ALK酪氨酸激酶被異?；罨?，刺激細胞生長、增殖。EML4-ALK融合基因陽性的NSCLC患者臨床特征為年輕、不吸煙或少量吸煙且EGFR、KRAS為野生型的肺腺癌患者。據(jù)報道ALK基因重排患者約占NSCLC的3%～5%，并且對EGFR-TKIs治療不敏感，故針對EML4-ALK融合基因的靶向治療顯得尤為重要。crizotinib是一種針對MET重排基因和ALK融合基因的具ATP競爭力的小分子口服抑制劑。已有臨床試驗［13］表明，crizotinib顯著延長了ALK融合基因陽性患者的PFS，ORR也較標準化療組明顯提高。2011年crizo?tinib被FDA批準上市，用于EML4-ALK融合基因陽性的晚期NSCLC患者的治療。隨后有研究發(fā)現(xiàn)［14］，crizotinib對ROS1重排陽性的患者亦有效。遺憾的是，ALK融合基因陽性患者應用crizotinib治療5個月后仍會產(chǎn)生耐藥，疾病向前進展。ceritinib作為第二代ALK抑制劑不僅對ALK融合基因陽性患者具顯著療效，對crizotinib獲得性耐藥患者亦有效，近期已被FDA批準用于治療已接受過crizotinib的ALK融合基因陽性患者［15］。

3 以ROS1融合基因為靶點的藥物治療

目前發(fā)現(xiàn)ROS1融合基因在NSCLC患者中發(fā)生率約為0.8%～2%，其優(yōu)勢人群特征與EML4-ALK融合基因相似，好發(fā)于不吸煙或輕度吸煙的年輕女性肺腺癌患者，同時與EGFR、KRAS、EML4-ALK相排斥。提示ALK融合基因抑制劑對ROS1重排有著良好的治療效果。此外，鑒于crizotinib對抑制ROS1重排的效果顯著，有學者建議NSCLC患者在治療前應先進行ROS1基因檢測［16］，以便更好地實現(xiàn)個體化治療。

4 以RET融合基因為靶點的藥物治療

已知RET融合基因陽性率約為1%，易發(fā)于年輕、不吸煙、早期淋巴結轉移、低分化的實體亞型瘤患者中，且與其他驅動基因相斥。目前尚未研發(fā)出僅針對RET融合基因陽性的抑制劑，但vandetanib、sorafenib、sunitinib等可作用于RET的多靶點藥物已進入臨床試驗。一項Ⅲ期試驗［17］提示vandetanib組的PFS和RR均優(yōu)于對照組，但OS無統(tǒng)計學差異。另外，sorafenib、sunitinib的相關臨床試驗［18-19］也提示RET融合基因抑制劑治療NSCLC有效，值得深入研究。

5 以MET基因擴增為靶點的藥物治療

MET基因編碼肝細胞生長因子特異性受體（hepatocyte growth factor receptor，HGFR），該受體具酪氨酸激酶活性。MET擴增在NSCLC患者中極少見，常見于EGFR-TKIs的獲得性耐藥，發(fā)生率約4%。隨著EGFR-TKIs獲得性耐藥的增多，學者們對MET的研究也愈加重視。如前所述，crizotinib的靶點之一便是MET。其余MET擴增抑制劑有tivantinib、ficlatuzumab、onartuzumab等，其中ficlatuzumab、onar?tuzumab均為多靶點抑制劑，而tivantinib是一種具高度選擇性的MET小分子抑制劑。但是有學者指出tivantinib可抑制腫瘤細胞微管的聚合［20］，提示tivan?tinib可能也是一種多靶點抑制劑。一項Ⅲ期試驗結果顯示［21］，tivantinib與erlotinib聯(lián)用組PFS及RR的提高有統(tǒng)計學意義，但其主要指標OS無明顯延長，表明tivantinib具有一定抗腫瘤活性，但仍需更多臨床試驗進一步驗證。

6 以抑制腫瘤血管新生為靶點的藥物治療

6.1 VEGF抑制劑

bevacizumab是一種重組人源化IgG1型單克隆抗體，能與VEGFR特異性結合達到抗腫瘤血管新生的目的。國外臨床試驗表明［22］bevacizumab聯(lián)合鉑類化療藥物可顯著延長PFS，已被推薦作為NSCLC的一線治療。而國內開展的BEYOND研究［23］顯示bevaci?zumab與卡鉑/紫杉醇聯(lián)用組（B+CP組）的PFS為9.2個月，而卡鉑/紫杉醇與安慰劑組（PI+CP組）的PFS為6.2個月，具有顯著統(tǒng)計學意義。除PFS外，B+CP組的ORR、OS均高于PI+CP組，表明bevacizumab聯(lián)合鉑類化療治療我國NSCLC患者較為理想。Heist等［24］認為患者體內VEGFR1的水平可用來評估是否對bev?acizumab耐藥，因為他們發(fā)現(xiàn)高水平VEGFR1的患者對bevacizumab治療不敏感，該發(fā)現(xiàn)可指導臨床工作者更好地選用藥物。近來有學者發(fā)現(xiàn)bevacizumab與erlotinib聯(lián)用能增強抗腫瘤活性，并部分逆轉EGFRTKIs的獲得性耐藥，這也給了臨床治療一個很好的啟示［25］。同為VEGF抑制劑的ramucirumab一項臨床Ⅱ期試驗［26］顯示PFS無明顯延長，未達預期目標，但DCR顯著增加，表明其具一定臨床意義。此外還有VEGFR酪氨酸激酶抑制劑，如cediranib、axitinib、motesanib、linifinib、nintedanib等，它們均為多靶點作用藥物。一項Ⅱ/Ⅲ期臨床試驗因為cediranib的過多不良反應而不得不提前結束，部分結果顯示RR和PFS均優(yōu)于對照組［27］。而motesanib、linifinib的臨床試驗［28-29］提示患者的PFS及RR有所提高，OS無明顯變化，但中性粒細胞減少、高血壓、腹瀉等不良反應較多。以上結果表明VEGFR酪氨酸酶抑制劑具有良好的臨床前景，但不良反應較多，患者耐受性較差，限制了其在臨床上的應用。

6.2 血管內皮抑素

endostatin（恩度）是我國自主研發(fā)的重組人血管內皮抑素，可抑制血管生成。國內學者報道［30］，end?ostatin與化療方案聯(lián)用較單用化療可提高RR，緩解病情，并未增加不良反應發(fā)生率。

7 新型靶點及其抑制劑

近年來免疫靶向治療引起了學者們的廣泛關注，現(xiàn)已研發(fā)出針對CTLA4、PD-1及其配體的抑制劑，如ipilimumab、nivolumab等。nivolumab是一種針對PD-1調定點的IgG4抗體，近期一項Ⅱ期臨床試驗中已顯示出對肺鱗癌患者的良好療效，并為Ⅲ期臨床試驗提供了依據(jù)［31］。除免疫靶點外，眾多學者們也正在挖掘其他的潛在靶點。近期Ma等［32］發(fā)現(xiàn)IL-17A-73G/A這種遺傳變異可能導致IL-17表達上調，增加NSCLC的易感性。另有研究發(fā)現(xiàn)［33］SAMD9在NSCLC中表達減少，將H1299細胞的SAMD9基因敲除后觀察到該細胞的增殖、遷移和侵襲能力均增加，該結果表明SAMD9與NSCLC的發(fā)生發(fā)展有關，很可能成為NSCLC分子靶向治療的新靶點。此外，一些microRNA也被發(fā)現(xiàn)與NSCLC的生長、侵襲有關，如microRNA-204、microRNA-575、microRNA-1271等。

8 結語

分子靶向治療藥物因具有靶向性、安全性、方便性等優(yōu)點而日益受到NSCLC患者的青睞，目前已有多種分子靶向藥物應用于臨床，均取得了顯著的成效。除去上述提及的分子靶點，KRAS、FGFR1、DDR2、BRAF等靶點也早已進入人們的視線，關于它們的研究也是不勝枚舉。目前來看，雖然分子靶向治療仍未達到成熟階段，但其研發(fā)和發(fā)展勢必會打破NSCLC的治療瓶頸，為患者帶來福音。

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（2015-07-01收稿）

（2015-08-06修回）

（編輯：楊紅欣）

金靜思 專業(yè)方向為腫瘤靶向治療研究。

E-mail：375347283@qq.com

《中國腫瘤臨床》繼續(xù)入選2014版《中文核心期刊要目總覽》（第7版）

近期北京大學圖書館發(fā)布了《中文核心期刊要目總覽》第7版，依據(jù)文獻計量學原理，經(jīng)相關編委會定量評價和定性評審，《中國腫瘤臨床》繼續(xù)入選為“臨床醫(yī)學/特種醫(yī)學”類核心期刊。

定量評價指標體系采用了被索量、被摘量、被引量、他引量、被摘率、影響因子、他引影響因子、被重要檢索系統(tǒng)收錄、基金論文比、Web下載量、論文被引指數(shù)、互引指數(shù)等12個評價指標，涉及期刊14 728種，參加核心期刊評審工作的包括28家國家信息、情報中心，3 700余名學科專家，最終從我國在版的中文期刊中評選出1 983種核心期刊，《中文核心期刊要目總覽》為圖書情報部門對中文學術期刊的評估與訂購、科研單位評價學術成果的重要參考依據(jù)。

迄今為止，本刊被國內外主要檢索系統(tǒng)收錄，亦入選中國科技信息研究所“中國科技論文統(tǒng)計源期刊（中國科技核心期刊）”。本刊臨床特色鮮明，是廣大腫瘤學專業(yè)技術人員學術交流的良好平臺。

——本刊編輯部

The progress of molecular-targeted therapeutic drugs in non-small cell lung cancer

Jingsi JIN1,Jinzhao HE2,Liming ZHOU1

Section of Pharmacology,Sichuan University West China School of Preclinical and Forensic Medicine,Chengdu 610041,China.

Lung cancer is ranked the first among all malignant neoplastic diseases because of its high morbidity and mortality rate.Thus,lung cancer seriously threatens human health.More than 80%of lung cancer cases are non-small cell lung cancer(NSCLC). Unfortunately,the majority of NSCLC patients are already at the terminal stage of the disease when they seek medical attention.Such patients miss the optimal opportunity of surgery;thus,medical treatment becomes the main choice for them.Recently,molecular-targeted therapy has made tremendous progress in clinical practice and provides a new potential treatment for patients at the terminal stage. In this review,the authors introduced some molecular-targeted therapeutic drugs to provide benefits for the individualized treatment of patients.

non-small cell lung cancer,molecular-targeted therapeutic drugs,individualized treatment

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.17.714

①四川大學華西基礎醫(yī)學與法醫(yī)學院（成都市610041）；②藥理學教研室

周黎明 zhou108@163.com