楊 露 毛開云 王恒哲

（中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，上海 200031）

抗抑郁藥物開發(fā)的發(fā)展態(tài)勢(shì)分析

楊 露 毛開云 王恒哲

（中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)信息中心，上海 200031）

楊露，碩士，助理館員。主要從事生物醫(yī)藥及化學(xué)化工領(lǐng)域的產(chǎn)業(yè)分析與技術(shù)情報(bào)研究。

E-mail:yanglu@sibs.ac.cn

隨著全球經(jīng)濟(jì)的高速發(fā)展，外部環(huán)境壓力的加大，在人格因素、社會(huì)心理及慢性疾病等諸多亞健康因素的影響下，抑郁癥及精神與抑郁混合型疾病的發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。如今，全球精神疾病用藥規(guī)模已超過360億美元，占藥品銷售總額的5%。抑郁癥及相關(guān)精神疾病治療市場(chǎng)的升溫，直接刺激了制藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)的開發(fā)熱情。截至2015年7月20日，全球各醫(yī)藥企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)至少已經(jīng)針對(duì)近219個(gè)靶標(biāo)的718種抗抑郁癥治療用藥進(jìn)行研發(fā)，文章就其中抗抑郁癥藥物的主要靶標(biāo)、開發(fā)企業(yè)及市場(chǎng)前景等進(jìn)行了分析。

抑郁癥是一種常見的精神情感障礙，包含情緒低落、疲勞、睡眠不安、快感缺乏、自尊和自信降低、食欲不振、性欲低等多種癥狀。其最常見的類型是重度抑郁癥（MDD）——伴有心境惡劣和雙相性精神障礙。盡管抑郁癥的患病率較高，但由于就診率低，患者接受治療的比例仍不高。抑郁癥多發(fā)的7個(gè)主要國(guó)家（美國(guó)、日本、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙和英國(guó)）中，僅有半數(shù)重度抑郁癥患者被確診，接受藥物治療的更少。此外，現(xiàn)有抑郁癥治療藥物起效緩慢、耐受性差以及副作用較大，也對(duì)抑郁癥的治療產(chǎn)生了不利的影響。而現(xiàn)有藥物存在的局限性為抗抑郁新藥開發(fā)留下了相當(dāng)大的空間，制藥企業(yè)目前正在努力改善該病的治療方案。

1 抑郁癥治療用藥的主要靶標(biāo)

雖然抑郁癥的發(fā)病機(jī)制仍未完全明確，但近幾年，隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，抑郁癥發(fā)病機(jī)制和藥物治療靶標(biāo)的研究已取得了很大進(jìn)展。迄今為止，全球已對(duì)至少219個(gè)靶標(biāo)進(jìn)行了抗抑郁癥藥物的開發(fā)（表1和表2僅列出部分研究較多的靶標(biāo)）。研究表明，單胺類遞質(zhì)及其受體可能只是抗抑郁作用的開始，最終產(chǎn)生抗抑郁治療作用的是后續(xù)的神經(jīng)適應(yīng)性變化。

表1 部分抗抑郁癥小分子藥物靶標(biāo)

傳統(tǒng)的抗抑郁藥基本是在“單胺假說”的基礎(chǔ)上發(fā)展起來的，包括5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺，主要通過抑制中樞神經(jīng)元突觸間隙的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)被突觸囊泡再攝取，減少酶的降解，從而增加間隙的遞質(zhì)濃度，發(fā)揮抗抑郁作用。5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）是目前臨床上常用的一類抗抑郁藥物，包括氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏沙明。目前市面上流行的幾種抗抑郁藥——百憂解、左洛復(fù)、塞樂特等都屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。這些藥物的共同藥理作用是能夠抑制突觸前5-羥色胺能神經(jīng)末梢對(duì)5-羥色胺的再攝取，使突觸間隙5-羥色胺含量升高，提高單胺遞質(zhì)的神經(jīng)傳遞而發(fā)揮抗抑郁療效。去甲腎上腺素也是目前上市的抗抑郁藥物中常用的靶標(biāo)，它是一種重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛作用于不同的腦區(qū)調(diào)控覺醒和應(yīng)激反射。去甲腎上腺素皮質(zhì)系統(tǒng)的基本功能是通過對(duì)新奇環(huán)境刺激和覺醒狀態(tài)的注意來平衡警覺和觀察行為。在慢性應(yīng)激情況下，下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)中去甲腎上腺素系統(tǒng)活性的失調(diào)會(huì)將應(yīng)激反應(yīng)的平衡狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇詰?yīng)激反應(yīng)。用靶向定位于去甲腎上腺素系統(tǒng)的藥理學(xué)干預(yù)治療焦慮和抑郁的患者，可產(chǎn)生抗抑郁的效果。此外，多巴胺受體、NK1受體和NMDA受體也是當(dāng)前抗抑郁癥藥物研究較多的靶標(biāo)（表1）。

表1 部分抗抑郁癥小分子藥物靶標(biāo) （續(xù)表）

與小分子藥物相比，目前用于抑郁癥治療的生物技術(shù)藥物開發(fā)的靶標(biāo)相對(duì)較少，表2所列舉的是其中研究相對(duì)較多的靶標(biāo)及其對(duì)應(yīng)藥物的最高研發(fā)階段?？挂钟舭Y的生物技術(shù)藥物目前研究的還比較少，上市藥物寥寥無幾，大多數(shù)的生物技術(shù)藥物依然處于藥物發(fā)現(xiàn)和臨床研究階段。目前，針對(duì)生物技術(shù)藥物研究較多的靶標(biāo)包括5-羥色胺受體、乙酰膽堿受體、多巴胺受體等。

2 抑郁癥治療用藥的開發(fā)企業(yè)

截至2015年7月20日，全球共有61個(gè)抑郁癥治療用藥物在世界多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市。從已上市藥物的技術(shù)類型來看，大多藥物屬于小分子藥物，生物技術(shù)藥物則相對(duì)較為罕見。表3列出了部分已上市的抑郁癥治療用藥物，從開發(fā)企業(yè)來看，抑郁癥上市藥物多由歐美及日本等藥企開發(fā)，涉及較多的靶標(biāo)包括多巴胺受體、5-羥色胺受體等。從企業(yè)的技術(shù)來源來看，不少原研企業(yè)的很多產(chǎn)品已經(jīng)轉(zhuǎn)讓給其他企業(yè)進(jìn)行開發(fā)，且目前有不少企業(yè)正同時(shí)針對(duì)某一藥物進(jìn)行開發(fā)。

表2 部分抗抑郁癥生物技術(shù)藥物靶標(biāo)

在國(guó)內(nèi)，抑郁癥治療藥物開發(fā)方面仍處于起步階段，截至目前，僅有上海信誼百路達(dá)制藥有限公司開發(fā)的A型單胺氧化酶抑制劑嗎氯貝胺（moclobemide）、重慶藥友制藥有限責(zé)任公司開發(fā)的甲磺酸瑞波西?。╮eboxetine mesylate）兩個(gè)藥物已上市，其他企業(yè)和研究院所研發(fā)的藥物多處于藥物發(fā)現(xiàn)階段和臨床研究階段（表4）。

3 抑郁癥治療用藥的市場(chǎng)前景

表3 全球部分已上市的抑郁癥治療用藥及其對(duì)應(yīng)企業(yè)

隨著抑郁癥群體的不斷擴(kuò)大，這一疾病已經(jīng)成為人類繼癌癥、卒中和慢性阻塞性肺病之后的第四大慢性疾病，從而使之前被束之高閣的抗抑郁藥走出殿堂。在全球抗抑郁新藥研發(fā)管線快速擴(kuò)張的形勢(shì)下，國(guó)內(nèi)該類藥物市場(chǎng)也加快了更新?lián)Q代的步伐。隨著抑郁癥治療市場(chǎng)品牌藥物的專利期滿以及通用名仿制藥物的激烈競(jìng)爭(zhēng)，百優(yōu)解、賽樂特、怡諾思、左洛復(fù)等專利藥的銷售急轉(zhuǎn)直下，也導(dǎo)致近幾年抑郁癥治療市場(chǎng)銷售額逐年下滑。2013年，全球七大藥市500強(qiáng)藥品市場(chǎng)上，抑郁癥用藥總銷售額為95億美元，比2012年下滑1.02%。近兩年，抗抑郁新藥的上市或?qū)⑹瓜禄置娣寤芈忿D(zhuǎn)。專家預(yù)測(cè)，2020年該類藥物的市場(chǎng)規(guī)模仍將達(dá)到140億美元，抑郁癥藥物市場(chǎng)將成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領(lǐng)域最大的分支。

表3 全球部分已上市的抑郁癥治療用藥及其對(duì)應(yīng)企業(yè) （續(xù)表）

表4 本土企業(yè)抑郁癥治療用藥的開發(fā)態(tài)勢(shì)

圖1 部分抑郁癥治療用藥的銷售額及市場(chǎng)預(yù)測(cè)

具體到已上市藥物的市場(chǎng)前景，喹硫平（quetiapine）、阿立哌唑（aripiprazole）、度洛西?。╠uloxetine）等抑郁癥治療用藥物自上市以來市場(chǎng)銷售情況可觀，銷售額直線增長(zhǎng)，一度突破60億美元。但近年來，由于專利到期等，銷售額逐年下滑。如今，市場(chǎng)銷售情況較好的抗抑郁藥物主要有肉毒桿菌素（onabotulinumtoxinA）和賴氨酸安非他命（lisdexamfetamine）兩大藥物銷售額增長(zhǎng)平穩(wěn)，預(yù)計(jì)2020年，銷售額將分別達(dá)到40億美元和25億美元（圖1）。

10.3969/j.issn.1674-0319.2015.05.008