楊 露 毛開云 王恒哲

（中國科學院上海生命科學信息中心，上海 200031）

抗抑郁藥物開發(fā)的發(fā)展態(tài)勢分析

楊 露 毛開云 王恒哲

（中國科學院上海生命科學信息中心，上海 200031）

楊露，碩士，助理館員。主要從事生物醫(yī)藥及化學化工領域的產(chǎn)業(yè)分析與技術情報研究。

E-mail:yanglu@sibs.ac.cn

隨著全球經(jīng)濟的高速發(fā)展，外部環(huán)境壓力的加大，在人格因素、社會心理及慢性疾病等諸多亞健康因素的影響下，抑郁癥及精神與抑郁混合型疾病的發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢。如今，全球精神疾病用藥規(guī)模已超過360億美元，占藥品銷售總額的5%。抑郁癥及相關精神疾病治療市場的升溫，直接刺激了制藥企業(yè)和研究機構的開發(fā)熱情。截至2015年7月20日，全球各醫(yī)藥企業(yè)和研究機構至少已經(jīng)針對近219個靶標的718種抗抑郁癥治療用藥進行研發(fā)，文章就其中抗抑郁癥藥物的主要靶標、開發(fā)企業(yè)及市場前景等進行了分析。

抑郁癥是一種常見的精神情感障礙，包含情緒低落、疲勞、睡眠不安、快感缺乏、自尊和自信降低、食欲不振、性欲低等多種癥狀。其最常見的類型是重度抑郁癥（MDD）——伴有心境惡劣和雙相性精神障礙。盡管抑郁癥的患病率較高，但由于就診率低，患者接受治療的比例仍不高。抑郁癥多發(fā)的7個主要國家（美國、日本、法國、德國、意大利、西班牙和英國）中，僅有半數(shù)重度抑郁癥患者被確診，接受藥物治療的更少。此外，現(xiàn)有抑郁癥治療藥物起效緩慢、耐受性差以及副作用較大，也對抑郁癥的治療產(chǎn)生了不利的影響。而現(xiàn)有藥物存在的局限性為抗抑郁新藥開發(fā)留下了相當大的空間，制藥企業(yè)目前正在努力改善該病的治療方案。

1 抑郁癥治療用藥的主要靶標

雖然抑郁癥的發(fā)病機制仍未完全明確，但近幾年，隨著科學技術的進步，抑郁癥發(fā)病機制和藥物治療靶標的研究已取得了很大進展。迄今為止，全球已對至少219個靶標進行了抗抑郁癥藥物的開發(fā)（表1和表2僅列出部分研究較多的靶標）。研究表明，單胺類遞質(zhì)及其受體可能只是抗抑郁作用的開始，最終產(chǎn)生抗抑郁治療作用的是后續(xù)的神經(jīng)適應性變化。

表1 部分抗抑郁癥小分子藥物靶標

傳統(tǒng)的抗抑郁藥基本是在“單胺假說”的基礎上發(fā)展起來的，包括5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺，主要通過抑制中樞神經(jīng)元突觸間隙的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)被突觸囊泡再攝取，減少酶的降解，從而增加間隙的遞質(zhì)濃度，發(fā)揮抗抑郁作用。5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI）是目前臨床上常用的一類抗抑郁藥物，包括氟西汀、舍曲林、帕羅西汀、西酞普蘭、氟伏沙明。目前市面上流行的幾種抗抑郁藥——百憂解、左洛復、塞樂特等都屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑。這些藥物的共同藥理作用是能夠抑制突觸前5-羥色胺能神經(jīng)末梢對5-羥色胺的再攝取，使突觸間隙5-羥色胺含量升高，提高單胺遞質(zhì)的神經(jīng)傳遞而發(fā)揮抗抑郁療效。去甲腎上腺素也是目前上市的抗抑郁藥物中常用的靶標，它是一種重要的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，廣泛作用于不同的腦區(qū)調(diào)控覺醒和應激反射。去甲腎上腺素皮質(zhì)系統(tǒng)的基本功能是通過對新奇環(huán)境刺激和覺醒狀態(tài)的注意來平衡警覺和觀察行為。在慢性應激情況下，下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)中去甲腎上腺素系統(tǒng)活性的失調(diào)會將應激反應的平衡狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴±硇詰し磻Ｓ冒邢蚨ㄎ挥谌ゼ啄I上腺素系統(tǒng)的藥理學干預治療焦慮和抑郁的患者，可產(chǎn)生抗抑郁的效果。此外，多巴胺受體、NK1受體和NMDA受體也是當前抗抑郁癥藥物研究較多的靶標（表1）。

表1 部分抗抑郁癥小分子藥物靶標 （續(xù)表）

與小分子藥物相比，目前用于抑郁癥治療的生物技術藥物開發(fā)的靶標相對較少，表2所列舉的是其中研究相對較多的靶標及其對應藥物的最高研發(fā)階段?？挂钟舭Y的生物技術藥物目前研究的還比較少，上市藥物寥寥無幾，大多數(shù)的生物技術藥物依然處于藥物發(fā)現(xiàn)和臨床研究階段。目前，針對生物技術藥物研究較多的靶標包括5-羥色胺受體、乙酰膽堿受體、多巴胺受體等。

2 抑郁癥治療用藥的開發(fā)企業(yè)

截至2015年7月20日，全球共有61個抑郁癥治療用藥物在世界多個國家和地區(qū)上市。從已上市藥物的技術類型來看，大多藥物屬于小分子藥物，生物技術藥物則相對較為罕見。表3列出了部分已上市的抑郁癥治療用藥物，從開發(fā)企業(yè)來看，抑郁癥上市藥物多由歐美及日本等藥企開發(fā)，涉及較多的靶標包括多巴胺受體、5-羥色胺受體等。從企業(yè)的技術來源來看，不少原研企業(yè)的很多產(chǎn)品已經(jīng)轉(zhuǎn)讓給其他企業(yè)進行開發(fā)，且目前有不少企業(yè)正同時針對某一藥物進行開發(fā)。

表2 部分抗抑郁癥生物技術藥物靶標

在國內(nèi)，抑郁癥治療藥物開發(fā)方面仍處于起步階段，截至目前，僅有上海信誼百路達制藥有限公司開發(fā)的A型單胺氧化酶抑制劑嗎氯貝胺（moclobemide）、重慶藥友制藥有限責任公司開發(fā)的甲磺酸瑞波西?。╮eboxetine mesylate）兩個藥物已上市，其他企業(yè)和研究院所研發(fā)的藥物多處于藥物發(fā)現(xiàn)階段和臨床研究階段（表4）。

3 抑郁癥治療用藥的市場前景

表3 全球部分已上市的抑郁癥治療用藥及其對應企業(yè)

隨著抑郁癥群體的不斷擴大，這一疾病已經(jīng)成為人類繼癌癥、卒中和慢性阻塞性肺病之后的第四大慢性疾病，從而使之前被束之高閣的抗抑郁藥走出殿堂。在全球抗抑郁新藥研發(fā)管線快速擴張的形勢下，國內(nèi)該類藥物市場也加快了更新?lián)Q代的步伐。隨著抑郁癥治療市場品牌藥物的專利期滿以及通用名仿制藥物的激烈競爭，百優(yōu)解、賽樂特、怡諾思、左洛復等專利藥的銷售急轉(zhuǎn)直下，也導致近幾年抑郁癥治療市場銷售額逐年下滑。2013年，全球七大藥市500強藥品市場上，抑郁癥用藥總銷售額為95億美元，比2012年下滑1.02%。近兩年，抗抑郁新藥的上市或?qū)⑹瓜禄置娣寤芈忿D(zhuǎn)。專家預測，2020年該類藥物的市場規(guī)模仍將達到140億美元，抑郁癥藥物市場將成為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病領域最大的分支。

表3 全球部分已上市的抑郁癥治療用藥及其對應企業(yè) （續(xù)表）

表4 本土企業(yè)抑郁癥治療用藥的開發(fā)態(tài)勢

圖1 部分抑郁癥治療用藥的銷售額及市場預測

具體到已上市藥物的市場前景，喹硫平（quetiapine）、阿立哌唑（aripiprazole）、度洛西?。╠uloxetine）等抑郁癥治療用藥物自上市以來市場銷售情況可觀，銷售額直線增長，一度突破60億美元。但近年來，由于專利到期等，銷售額逐年下滑。如今，市場銷售情況較好的抗抑郁藥物主要有肉毒桿菌素（onabotulinumtoxinA）和賴氨酸安非他命（lisdexamfetamine）兩大藥物銷售額增長平穩(wěn)，預計2020年，銷售額將分別達到40億美元和25億美元（圖1）。

10.3969/j.issn.1674-0319.2015.05.008