趙忠東劉 坤李 君胡 臣

國產(chǎn)氯吡格雷聯(lián)合倍他司汀、復(fù)方丹參注射液治療椎基底動脈供血不足所致眩暈的臨床研究

趙忠東①劉 坤②李 君③胡 臣③

目的：評價(jià)國產(chǎn)氯吡格雷聯(lián)合倍他司汀、復(fù)方丹參注射液治療椎基底動脈供血不足（ VBI）所致眩暈的有效性與安全性。方法：嚴(yán)格按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)入選120例VBI患者，按照隨機(jī)數(shù)列表分為治療組60例和對照組60例，治療組給予倍他司汀10～30 mg，加入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液中，1次/d；復(fù)方丹參注射液，靜脈滴注，10～20 mL/次，用5％葡萄糖注射液100～500 mL稀釋后使用，1次/d；同時(shí)口服硫酸氫氯吡格雷片，首次給予600 mg，后150 mg/d連續(xù)7 d，后改為75 mg/d連續(xù)21 d。對照組給予倍他司汀聯(lián)合復(fù)方丹參注射液，給藥方式同治療組。兩組連續(xù)治療7～21 d后評估患者的眩暈程度，并采用TCD檢測椎-基底動脈血流速度及血液流變學(xué)指標(biāo)，同時(shí)隨訪30 d，觀察近期TIA或腦梗死發(fā)生情況。結(jié)果：治療組0～2 h起效的患者及0～6 h起效的患者占比分別為48.3％、36.7％，對照組0～2 h起效的患者及0～6 h起效的患者占比分別為28.3％、58.3％；治療組顯效率、總有效率分別為65.0％、93.3％，對照組顯效率、總有效率分別41.7％、75.0％；治療組高于對照組，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組左側(cè)椎動脈、右側(cè)椎動脈、基底動脈的血流速度，全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)改善均顯著優(yōu)于對照組，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。遠(yuǎn)期隨訪30 d，治療組0例發(fā)生TIA或腦卒中，對照組4例發(fā)生TIA，1例進(jìn)展為腦卒中，發(fā)生率為9.2％。兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ χ2=4.627，P=0.031）。兩組治療過程中肝、腎功能無明顯改變；治療組1例發(fā)生粒細(xì)胞減少，2例發(fā)生消化道不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心腹脹等，均不影響繼續(xù)用藥，對照組無明顯其他不良反應(yīng)。結(jié)論：氯吡格雷聯(lián)合倍他司汀、復(fù)方丹參注射液可顯著改善椎-基底動脈供血不足所致眩暈，治療過程極少發(fā)生不良反應(yīng)。

氯吡格雷； 倍他司?。?復(fù)方丹參注射液； 臨床研究

椎基底動脈供血不足（VBI）是中老年人的常見病，發(fā)病原因有：（1）頸椎骨質(zhì)病變刺激椎動脈周圍的交感神經(jīng)，引起椎動脈反射性收縮，使血管痙攣、變細(xì)、血流量減少；（2）椎基底動脈斑塊，導(dǎo)致血管腔狹窄，斑塊受損導(dǎo)致血小板聚集，引起微血栓；（3）血液流變學(xué)改變，表現(xiàn)為血液過度黏稠，導(dǎo)致血流速度減慢[1-3]。因此脊椎牽引、擴(kuò)張血管、抑制血小板聚集、改善血液流變學(xué)等方案是VBI的必備治療方案。但氯吡格雷作為新型抗血小板藥物，用于治療VBI的臨床療效目前尚不清楚，本筆者于2013年3月-2014年4月采用國產(chǎn)氯吡格雷聯(lián)合倍他司汀、復(fù)方丹參注射液三聯(lián)治療方案治療VBI，觀察三聯(lián)治療方案的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為單中心、隨機(jī)、空白、平行臨床對照試驗(yàn)。入選120例VBI患者，按照隨機(jī)數(shù)列表隨機(jī)分為治療組60例，對照組60例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）新發(fā)VBI，首次住院患者；（2）年齡＞50歲，＜80歲；（3）符合VBI診斷標(biāo)準(zhǔn)（參照《神經(jīng)內(nèi)科學(xué)》2007年版，人民衛(wèi)生出版社），癥狀體征表現(xiàn)為頭昏為旋轉(zhuǎn)感，閉目依然存在，伴有惡心、嘔吐，伴有如視野缺損、閃光、視物變形、視物成雙、眼球震顫、肢體麻木或無力等，至少一種癥狀，TCD檢測椎基底動脈血流速度小于正常值50％；（4）臨床試驗(yàn)方案通過倫理委員會；（5）患者知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并有腦出血或腦梗死歷史；（2）耳石癥所致眩暈；（3）高敏體質(zhì)，可能對中藥注射液過敏；（4）合并慢性出血?dú)v史或凝血功能障礙；（5）肝（ALT，AST或TBIL＞3×ULN）腎（SCr＞3×ULN）功能障礙；（6）4周內(nèi)服用了抗血小板治療或參加了其他臨床試驗(yàn)；（7）精神疾病障礙或語言、聽力功能障礙患者[4]。兩組年齡、性別、眩暈程度、合并疾病等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組臨床基線比較

1.2 治療方法 對照組給予倍他司汀注射液10～30 mg，加入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液中，1次/d；復(fù)方丹參注射液，靜脈滴注，10～20 mL/次，用5％葡萄糖注射液100～500 mL稀釋后使用，1次/d，連續(xù)治療7～21 d。治療組在對照組基礎(chǔ)上給予國產(chǎn)氯吡格雷（樂普新帥克制藥有限公司），首次給藥600 mg，后改為150 mg/d連續(xù)7 d，后改為75 mg/d連續(xù)21 d[5]。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評價(jià) 近期隨訪7 d，評估以下指標(biāo)：（1）起效時(shí)間：根據(jù)患者主觀反饋記錄患者的起效時(shí)間，以患者主觀反應(yīng)有好轉(zhuǎn)作為起效時(shí)間；（2）臨床療效：根據(jù)患者的眩暈狀態(tài)及TCD檢測的血流速度結(jié)果，評價(jià)療效。顯效：步態(tài)不穩(wěn)，惡心嘔吐，眼震，視物不清，頭痛及癥狀體征完全消失，TCD改善80％以上；有效：頭昏明顯減輕，體征完全消失及TCD改善50％以上；無效：癥狀、體征無明顯改變，依然頭暈明顯，TCD改變50％以下?？傆行?顯效+有效。（3）血液流變學(xué)指標(biāo)：包括全血黏度（mPa·s），血漿黏度，紅細(xì)胞聚集指數(shù)等。遠(yuǎn)期隨訪30 d，評價(jià)TIA或腦梗死等腦血管事件發(fā)生情況及應(yīng)用藥物治療過程中產(chǎn)生的不良反應(yīng)[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，計(jì)量資料以（±s）表示?；€采用方差分析，方差齊性采用 χ2檢驗(yàn)或t檢驗(yàn)，等級資料采用Ridit分析；方差不齊則采用非參數(shù)檢驗(yàn)方法。采用雙側(cè)檢驗(yàn)方法，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組起效時(shí)間比較 治療組快速起效患者顯著多于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者起效情況比較 例（％）

2.2 兩組臨床療效比較 治療組顯效率、總有效率均高于對照組，比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組療效比較 例（％）

2.3 兩組TCD血流速度比較 兩組左側(cè)椎動脈、右側(cè)椎動脈、基底動脈血流速度均明顯加快，治療前后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組左側(cè)椎動脈、右側(cè)椎動脈、基底動脈的血流速度改善顯著優(yōu)于對照組，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見表4。

表4 兩組椎-基底動脈血流速度改變情況比較（±s） cm/s

表4 兩組椎-基底動脈血流速度改變情況比較（±s） cm/s

右側(cè)椎動脈組別左側(cè)椎動脈基底動脈治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療組（n=60）38.2±11.643.2±11.838.2±7.943.5±10.239.6±11.543.5±10.9對照組（n=60）38.4±11.541.4±12.438.6±7.841.2±12.439.7±12.241.8±10.3 t值0.445-3.8990.553-3.9830.644-3.844 P值0.7220.0240.6760.0280.5880.036

2.4 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較 兩組全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)，均顯著降低，治療前后比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。治療組全血黏度、血漿黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)改善情況顯著優(yōu)于對照組，兩組比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），見表5。

表5 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)改變比較（±s）

表5 兩組血液流變學(xué)指標(biāo)改變比較（±s）

組別全血黏度 mPa·s血漿黏度（mPa·s）紅細(xì)胞聚集指數(shù)高切中切低切治療組（n=60）治療前7.86±1.409.65±1.5016.38±2.121.90±0.6612.87±0.85治療后5.36±1.367.96±1.16 3.87±1.691.76±0.4610.31±0.71對照組（n=60）治療前7.92±1.369.57±1.4816.65±2.361.89±0.7112.66±0.78治療后6.01±0.878.11±1.2114.02±1.711.80±0.6811.15±0.64

2.5 兩組腦TIA或腦卒中發(fā)生率比較 遠(yuǎn)期隨訪30 d，治療組隨訪到54例，對照組隨訪到56例患者，治療組無患者發(fā)生TIA或腦卒中，對照組4例發(fā)生TIA，1例進(jìn)展為腦卒中，發(fā)生率為9.2％，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（ χ2=4.627，P=0.031）。

2.6 不良反應(yīng) 兩組治療過程中肝、腎功能無明顯改變。治療組1例發(fā)生粒細(xì)胞減少，2例發(fā)生消化道不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心腹脹等，均不影響繼續(xù)用藥；對照組無明顯其他不良反應(yīng)。

3 討論

眩暈主要病因是椎基底動脈粥樣硬化引起的血管狹窄[7]，其次是動脈痙攣，微血栓形成及血液黏稠度增加[8]。椎基底動脈供血不足患者即使無臨床癥狀也存在著腦潛在缺血，在血流動力學(xué)改變情況下（如體位、頭位變化及血壓降低等）更易誘發(fā)[9]。若反復(fù)發(fā)作將演變成以腦干、小腦、枕葉為主的不完全性卒中[10]，因此VBI及時(shí)進(jìn)行有效治療對患者預(yù)后非常重要。VBI所致眩暈的關(guān)鍵治療因素應(yīng)至少包括3個(gè)方面：（1）擴(kuò)張血管，緩解血管痙攣；（2）抗微血栓形成，防止血栓所致的血管腔狹窄導(dǎo)致供血障礙，預(yù)防TIA及腦梗發(fā)作；（3）改善血液黏稠度，降低血液黏度，加快血流速度[11-13]。倍他司汀是組胺類藥物，具有擴(kuò)張腦血管，外周血管，毛細(xì)血管及內(nèi)耳（迷路）血管作用，能增加腦血流量[14]。復(fù)方丹參注射液由丹參、紅花、川弓嗪等藥物組成，具有顯著的抗凝作用[15]，有研究顯示，復(fù)方丹參注射液具有降低全血黏稠度、紅細(xì)胞聚集率，降低血漿黏度[16]。

本研究結(jié)果顯示，擴(kuò)血管，解除血管痙攣，抗血小板抗微血栓形成，降低血液黏稠度是治療VBI不可缺少的治療手段。本研究采用氯吡格雷治療后，氯吡格雷通過抑制ADP與血小板受體結(jié)合，抑制血小板聚集，防止微血栓導(dǎo)致的血管腔狹窄，明確的減少了TIA或腦梗的發(fā)生，具有較高的臨床價(jià)值。因此在VBI治療過程中加用氯吡格雷抗血小板抗微血栓形成非常必要。

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A Clinical Study of Clopidogrel Combined with Betahistine， Danshen Injection in the Treatment of Vertigo of VBI

ZHAO Zhong-dong， LIU Kun， LI J un， et al.//Medical Innovation of China，2015，12（09）：040-043

Objective： To evaluate the efficacy and safety of Clopidogrel Betahistine， Danshen injection in the treatment of vertebral basilar insufficiency （Vertebral-basilar artery insufficiency， VBI）. Method： Inclusion and exclusion criteria in strict accordance with VBI patients enrolled 120 cases， according to a list of random numbers into the treatment group of 60 patients received Betahistine 10-30 mg， 5％ dextrose injection or 0.9％ sodium chloride injection，a after day 1， Danshen injection， intravenous infusion， a 10-20 mL with 5％ glucose injection 100-500 mL diluted after use， day 1， and oral Clopidogrel bisulfate tablets， for the first time to give 600 mg， 150 mg/d. The control group received betahistine joint compound Danshen injection. Two consecutive 7-21 d after treatment to assess the extent of the patient’s vertigo， and using TCD to detect vertebral-basilar artery blood flow velocity and blood rheology， and follow 30 d， observed the occurrence of recent TIA or cerebral infarction. Result： The treatment group was 0-2 h from patients and 0-6 h effective accounting effect from patients was 48.3％， 36.7％. The proportion of patients in the control group 0-2 h onset patients and 0-6 h onset was 28.3％， 58.3％. Treatment group was efficient， the total efficiency was 65.0％ and 93.3％，respectively， in the control group significant efficiency， total efficiency of 41.7％ and 75.0 ％. There was significant difference between the two groups （P＜0.05）. After the triple therapy treatment group left vertebral artery， right vertebral artery， basilar artery blood flow velocity， blood viscosity， plasma viscosity， erythrocyte aggregation index improved significantly better than the control group， a significant difference between the two groups （P＜0.05）. Long-term follow30 d， the treatment group 0 case of TIA or stroke occurred in the control group four cases occurred TIA， 1 case developed into stroke incidence was 9.2％. There was significant difference between the two groups （ χ2=4.627， P=0.031）. Both groups during the treatment of liver and kidney function did not change significantly after taking the drug. Treatment group 1 patients had neutropenia， gastrointestinal adverse reactions occurred in 2 cases， nausea ， abdominal distension， etc.，shall not affect the continued drug use， the control group had no other adverse reactions. Conclusion： Clopidogrel and Betahistine， Danshen injection can significantly improve the vertebral-basilar artery insufficiency caused by vertigo，adverse reactions rarely occur during treatment.

Clopidogrel； Betahistine； Danshen injection； Clinical research

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.09.013

2014-08-25） （本文編輯：王宇）

①湖北省?？悼h中醫(yī)院 湖北 ?？?441600

②安徽省廬江縣人民醫(yī)院

③安徽省蒙城縣中醫(yī)院

趙忠東

First-author’s address： Baokang TCM Hospital of Hubei，Baokang 441600，China