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        類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)淋巴增殖性疾病研究進(jìn)展

        2015-12-17 14:44:39趙智明
        安徽醫(yī)學(xué) 2015年1期
        關(guān)鍵詞:淋巴瘤生存率淋巴細(xì)胞

        陸 樂 徐 洋 趙智明 蔡 輝

        淋巴增殖性疾病(lymphoproliferative disorders,LPD)是指某些情況下,通常是免疫系統(tǒng)受損患者發(fā)生的淋巴細(xì)胞過(guò)度增殖,屬于免疫增生性疾病的一個(gè)子集,多伴隨高丙種球蛋白血癥和蛋白血癥。大規(guī)模群體研究[1]顯示,多種自身免疫性疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等是LPD發(fā)生的危險(xiǎn)因素之一。其中類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)發(fā)生淋巴增殖性疾病(RA-LPD)概率較普通人群升高2~5.5 倍[2],已引起相關(guān)專家的關(guān)注,現(xiàn)將近期相關(guān)研究進(jìn)展綜述如下。

        1 發(fā)病機(jī)制

        有證據(jù)表明,免疫抑制狀態(tài)的患者相較于正常人,更易發(fā)生淋巴增生異常疾病。RA等自身免疫性疾病免疫紊亂可能導(dǎo)致LPD的發(fā)生[3]。

        1.1 RA 與 LPD Ehrenfeld 等[4]發(fā)現(xiàn),自身免疫性疾病與淋巴系統(tǒng)惡性疾病不僅明顯相關(guān),而且是雙向的,淋巴瘤常常發(fā)生于自身免疫性疾病的病程中,而惡性淋巴瘤則常伴有自身免疫性疾病的表現(xiàn)。在一項(xiàng)納入74 651例RA患者,378例并發(fā)非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkins lymphoma,NHL)的研究中發(fā)現(xiàn),發(fā)生NHL的危險(xiǎn)性與RA疾病活動(dòng)程度明顯相關(guān),Steinbrocker功能分級(jí)II級(jí)、III級(jí)及IV級(jí)患者發(fā)生NHL的危險(xiǎn)性分別較I級(jí)高4倍、14倍和68倍。而單純血沉持續(xù)高于45 mm/h者發(fā)生NHL的危險(xiǎn)增高3倍,手、足關(guān)節(jié)或大關(guān)節(jié)出現(xiàn)不可逆性病變者發(fā)生NHL的危險(xiǎn)分別增高 10 倍和 28 倍[3,5]。

        1.2 甲氨蝶呤與RA-LPD 甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)具有免疫抑制作用,是RA的基礎(chǔ)治療藥物之一。但長(zhǎng)期的用藥可能導(dǎo)致免疫抑制狀態(tài)并成為誘發(fā)LPD的基礎(chǔ)。RA患者LPD發(fā)生之后,約50%患者停用MTX能自發(fā)緩解或部分緩解,提示本病的發(fā)生與MTX密切相關(guān)(methotrexate related lymphoproliferative disorders,MTX-LPD)[6]。在一項(xiàng)納入 5 753 例 RA 患者的研究中,多因素分析顯示在校正年齡因素后,平均MTX劑量是LPD發(fā)生的一項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素,高劑量MTX與RA患者LPD發(fā)病呈正相關(guān)[7]。Franklin等[8]對(duì)2 105例新發(fā)炎性多關(guān)節(jié)炎患者平均隨訪8.4年后發(fā)現(xiàn)RF陽(yáng)性及MTX治療后RA患者,發(fā)生LPD的風(fēng)險(xiǎn)更大。提示MTX治療誘發(fā)LPD的可能性。

        將RA患者M(jìn)TX-LPD與非MTX-LPD進(jìn)行比較,兩者臨床特點(diǎn)、組織學(xué)、EBV陽(yáng)性率及BAK基因突變率相似,但非 MTX-LPD p53基因突變率顯著高于MTX-LPD[9]。Yoshihiko 等[10]比 較 了 MTX-LPD、非MTX-LPD及散發(fā)LPD(48例,28例及150例)的臨床特點(diǎn),與散發(fā)LPD相比,RA-LPD患者發(fā)病年齡更晚,女性更多見;診斷RA與LPD的時(shí)間間隔,MTX-LPD顯著短于非MTX-LPD;RA-LPD的DLBCL發(fā)生率及EBV陽(yáng)性發(fā)生率顯著高于散發(fā)LPD;MTX撤減之后,有11例患者達(dá)到自發(fā)緩解;RA-LPD患者5年生存率顯著高于散發(fā)LPD。

        1.3 EBV 與RA-LPD Epstein-Barr病毒(Epstein-Barr virus,EBV)是廣泛存在于普通人群中的一種嗜B淋巴細(xì)胞的γ皰疹病毒,是多種惡性腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)因素,其中血液系統(tǒng)惡性腫瘤包括伯基特淋巴瘤(Burkitt`s lymphoma,BL),霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)以及免疫抑制狀態(tài)患者產(chǎn)生的淋巴瘤等。它在體外可有效感染靜止期B淋巴細(xì)胞并且將其轉(zhuǎn)化為不確定的淋巴細(xì)胞增殖株[11]。在免疫缺陷狀態(tài)下,表達(dá)這些分子的淋巴細(xì)胞可能逃避宿主細(xì)胞毒性T細(xì)胞的監(jiān)控,從而發(fā)展為L(zhǎng)PD。在西方國(guó)家,散發(fā)LPD的EBV陽(yáng)性率約在9.9%[12],而在自身免疫疾病并發(fā)LPD的EBV陽(yáng)性率約在30%[3]。雖然EBV陽(yáng)性患者只占約MTXLPD總數(shù)的28% ~50%[13],但 EBV感染被認(rèn)為在MTX-LPD發(fā)病中起著重要的作用??赡艿牟±頇C(jī)制是MTX誘導(dǎo)EBV隱性感染細(xì)胞p38 MAPK、p13激酶及MEK通路的活化,重新激活潛伏的EBV感染,誘發(fā)EBV陽(yáng)性 RA-LPD[14]。在停用 MTX治療后,EBV陽(yáng)性患者病情緩解程度更為顯著[15]。然而,MTX-LPD與非MTX-LPD患者EBV陽(yáng)性率相似,兩者均高于正常人群EBV陽(yáng)性率,提示EBV可能是促進(jìn)RA-LPD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。

        2 臨床及病理特點(diǎn)

        2.1 發(fā)病部位 RA-LPD累及部位約40%在關(guān)節(jié)外,包括消化道、皮膚、肝、肺、腎臟、甲狀腺及軟組織等[16]。關(guān)節(jié)外累及以非生發(fā)中心型(non-GC)多見,罕見部位亦有散見報(bào)道,如口腔,中樞神經(jīng)系統(tǒng)等[17,18]。

        2.2 病理類型 RA-LPD的病理類型以B細(xì)胞淋巴瘤多見,主要有彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL),典型霍奇金淋巴瘤,濾泡淋巴瘤,分別占約 50% 、20% 、8%[4,19,20]。MTX-LPD 與非MTX-LPD患者的病理類型相比無(wú)顯著區(qū)別。Baecklund等[21]進(jìn)一步分析139例RA合并DLBCL的病理分型,70%為非生發(fā)中心型(non-GC),大多數(shù)DLBCL均發(fā)生在RA活動(dòng)程度最高的患者中。臨床分期中非GC型中Ⅳ期病例明顯高于GC型。

        2.3 病理特點(diǎn) Nozomi等[15]觀察了29例患 DLBCL的MTX-LPD患者臨床病理特征,97%患者乳酸脫氫酶(LDH)升高,17%的患者累及骨髓,41%患者累及關(guān)節(jié)外部位。免疫分型方面,93%患者CD20陽(yáng)性,3%患者CD5陽(yáng)性,21%患者BCL2陽(yáng)性,69%患者BCL6陽(yáng)性。24%患者EB病毒編碼的小非多聚腺苷酸化RNA(EBV-encoded small non-polyadenylated RNA,EBER)陽(yáng)性。MTX相關(guān)B淋巴細(xì)胞增殖疾病(B-LPD)首發(fā)在皮膚的患者,EBV陽(yáng)性患者區(qū)別于原發(fā)性皮膚濾泡中心淋巴瘤的表現(xiàn)在于有潰瘍及(或)廣泛皮膚損傷,有中心母細(xì)胞或免疫母細(xì)胞而不是大的中心細(xì)胞浸潤(rùn),CD79a染色減弱,在大多數(shù)病例里 BCL2、IRF4及FOXP1表達(dá)陽(yáng)性。與原發(fā)性皮膚彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(primary cutaneous diffuse large B-cell lymphoma,leg type,PCLBCL-LT)區(qū)別在于潰瘍性皮膚損傷,顯著的腫瘤細(xì)胞多形性,CD79a染色減弱,CD30和EBV表達(dá)陽(yáng)性。EBV陰性病例與PCLBCL-LT在形態(tài)學(xué)和免疫表型方面表現(xiàn)相似,但在大體皮膚損傷表現(xiàn)上不一樣[22]。Kikuchi等[17]報(bào)道了1 例發(fā)生于口腔左上頰的MTX-LPD患者,組織學(xué)可見口腔黏膜潰瘍?nèi)庋拷M織有大的不典型淋巴細(xì)胞包括霍奇金或R-S樣細(xì)胞浸潤(rùn),免疫組化顯示大的不典型細(xì)胞呈CD20、CD30及EB病毒潛伏感染膜蛋白1(LMP-1)陽(yáng)性及CD15陰性。Kiyoshi等[18]描述了1例接受短程MTX治療的RA患者并發(fā)EBV相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(DLBCL)。腫瘤細(xì)胞表達(dá)B細(xì)胞表面標(biāo)志(CD20、Pax-5及CD30)。

        3 治療

        RA-LPD的治療與一般LPD患者相比,無(wú)特殊的治療手段,均根據(jù)相應(yīng)的病理類型確立相應(yīng)的治療。MTX-LPD診斷確立后,一般無(wú)特殊治療,停用MTX后約50%的患者即可自發(fā)緩解或部分緩解,生發(fā)中心B細(xì)胞型及EBER陽(yáng)性患者更傾向于自發(fā)緩解。也有部分患者在MTX撤減后接受了化療,亦有部分患者聯(lián)用利妥昔單抗治療[15]。

        4 預(yù)后

        MTX-LPD患者預(yù)后相對(duì)良好,5年總生存率約74%,5年無(wú)進(jìn)展生存期約65%。在所有患者中,不良預(yù)后與年齡(>70歲)及DLBCL病理類型相關(guān)。EBV陽(yáng)性患者及非DLBCL患者病情緩解更為顯著,其它臨床特點(diǎn)與病情緩解程度無(wú)明顯相關(guān)[16]。Mikuls等[23]亦比較了65例RA-NHL與同期1 530例普通人群的NHL,中位隨訪5.1年后,RA組患者NHL進(jìn)展或復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性較對(duì)照組低59%,因淋巴瘤本身或治療所致病死率則較對(duì)照低40%,但RA組患者因與淋巴瘤或其治療無(wú)關(guān)原因死亡(冠心病和中風(fēng)等)的危險(xiǎn)性則較對(duì)照高2倍。EBV陽(yáng)性皮膚潰瘍患者(EBV-positive mucocutaneous ulcer,EBVMCU)相較與其它病理類型,在撤減MTX后有更好的預(yù)后,5年生存率在90%[24]。但也有不同觀點(diǎn)的報(bào)道,Hoshida等[10]報(bào)道RA-LPD 5年生存率明顯低于散發(fā)LPD。Baecklund等[21]在一項(xiàng)納入139例RA合并DLBCL患者的研究中,DLBCL診斷前的中位RA病程為20年,在聯(lián)合化療后,全部患者的5年總生存率為21%,且非GC型預(yù)后明顯差于GC型,分別為16%和33%。III和IV期患者中,非GC型更差于GC型,1年生存率為19%和31%,而5年生存率為0%和26%。Ichikawa等[19]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn) DLBCL患者中IgH單克隆抗體陽(yáng)性預(yù)示著預(yù)后不佳。

        目前,對(duì)RA與淋巴增生性疾病之間的確切關(guān)系,尚缺乏足夠深入的認(rèn)識(shí),隨著MTX等細(xì)胞毒藥物在臨床應(yīng)用的日益廣泛,該病發(fā)病率上升的危險(xiǎn)性也隨之升高。對(duì)其病因、發(fā)病機(jī)理及臨床診治尚需進(jìn)一步深入研究探討。

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        (2014-07-05收稿 2014-08-28修回)

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