王 玲，劉 磊，陳 偉，張英澤

1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院骨科研究所，河北 石家莊 050011；

2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤研究所，河北 石家莊 050011

共刺激分子B7-H3在骨肉瘤組織中的表達(dá)及臨床意義

王 玲1,2，劉 磊1，陳 偉1，張英澤1

1.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院骨科研究所，河北 石家莊 050011；

2.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院腫瘤研究所，河北 石家莊 050011

背景與目的：B7-H3是近年來新發(fā)現(xiàn)的協(xié)同刺激分子B7家族成員，但目前其在骨腫瘤中的表達(dá)及作用機制尚不明確。該研究旨在通過檢測人骨肉瘤中B7-H3分子的表達(dá)，分析其與患者臨床病理因素以及術(shù)后生存時間之間的關(guān)系。方法：采用免疫組織化學(xué)法檢測61例人骨肉瘤組織、對應(yīng)癌旁組織及良性骨腫瘤組織中B7-H3分子的表達(dá)以及腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞的浸潤程度。結(jié)果：骨肉瘤組織中B7-H3分子表達(dá)的陽性率為91.8(56/61)，而B7-H3在癌旁及骨纖維結(jié)構(gòu)發(fā)育不良組織中幾乎不表達(dá)。B7-H3分子在骨軟骨瘤中表達(dá)率為56.8%，但染色強度明顯弱于骨肉瘤組織。B7-H3的表達(dá)與患者的Ennecking分期、是否發(fā)生肺轉(zhuǎn)移之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，與腫瘤組織中CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤程度呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)，與患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)(P＜0.05)。結(jié)論：B7-H3在人骨肉瘤中組織異常高表達(dá)，并與腫瘤的進(jìn)展、患者的預(yù)后密切相關(guān)；B7-H3可能參與了骨肉瘤微環(huán)境中的CD8+T細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，促使腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視。

B7-H3；骨肉瘤；免疫組織化學(xué)

骨肉瘤是由間胚葉細(xì)胞發(fā)展而來的一種惡性程度極高的、嚴(yán)重威脅人類健康和生命的原發(fā)性骨腫瘤［1-2］。該腫瘤的發(fā)病率占原發(fā)性惡性骨腫瘤的20%～40%，發(fā)生率約為3/100萬。骨肉瘤可發(fā)生于任何年齡，尤其好發(fā)于10～30歲的青少年［3-4］。骨肉瘤起病隱匿、惡性度高、病情進(jìn)展快，很多患者在確診時往往已經(jīng)發(fā)生了肺部的微小轉(zhuǎn)移。因此，骨肉瘤患者總體的治療效果仍不盡人意，診治形勢十分嚴(yán)峻。因此，探索更為有效的治療方法是一個亟待解決的難題。

隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，腫瘤的免疫治療逐漸成為繼手術(shù)、放化療之外的有效治療模式［5-6］。但是，目前骨肉瘤的抗腫瘤免疫機制尚未完全明確，探討更為有效的免疫治療策略有賴于對機體抗腫瘤免疫反應(yīng)的進(jìn)一步認(rèn)識。通常認(rèn)為，T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在抗腫瘤免疫中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。眾所周知，T細(xì)胞的活化有賴于雙重信號，不僅需要抗原肽-MHC分子復(fù)合物與TCR的相互作用，還需要抗原遞呈細(xì)胞與T細(xì)胞表面的共刺激分子來提供第二刺激信號［7］。B7家族分子及其配體多是重要的共刺激分子，在介導(dǎo)T細(xì)胞免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，成為抗腫瘤免疫策略最有希望的治療靶點［8］。因此，探討B(tài)7家族分子在骨肉瘤中的表達(dá)及作用，將有助于尋找潛在的治療靶點，提供新的骨肉瘤的免疫治療策略。

1 資料和方法

1.1 研究對象

收集2004年1月—2009年12月河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院手術(shù)切除的骨腫瘤標(biāo)本118例，所有標(biāo)本均有詳細(xì)臨床資料，組織標(biāo)本均經(jīng)過HE染色、讀片，病理證實其中骨肉瘤61例，骨軟骨瘤37例，骨纖維結(jié)構(gòu)發(fā)育不良20例。術(shù)前患者均未接受放化療治療。所有標(biāo)本的收集均經(jīng)過河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院的許可及患者的知情同意。在骨肉瘤患者中，年齡小于等于20歲的34例，大于20歲的27例。本研究所有組織標(biāo)本均經(jīng)病理學(xué)診斷確診，常規(guī)石蠟包埋，制成厚4 μm的組織切片用于免疫組織化學(xué)檢測。同時取癌旁組織行免疫組織化學(xué)檢測作為對照。

1.2 試劑

羊抗人B7-H3多克隆抗體購自美國R&D公司，兔抗人CD4+、CD8+免疫組化單克隆抗體購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，山羊超敏二步法免疫組織化學(xué)試劑盒購自北京中衫金橋生物技術(shù)有限公司，UltraSensitiveTMS-P超敏試劑盒購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司。

1.3 免疫組織化學(xué)法

標(biāo)本經(jīng)4%甲醛溶液浸泡固定，常規(guī)脫水，透明，石蠟包埋，切片。二甲苯脫蠟，在梯度乙醇內(nèi)水化。抗原修復(fù)后，于0.3%的H2O2中浸泡20 min阻斷內(nèi)源性抗原。用PBS洗3次，用10%的正常血清溫育以阻斷背景非特異性的染色。羊抗人B7-H3多克隆抗體 (1∶100) 濕盒內(nèi)溫育過夜。經(jīng)PBS洗后加生物素標(biāo)記二抗(北京中杉金橋生物技術(shù)有限公司)，37 ℃作用30 min；加辣根酶標(biāo)記的鏈霉卵白素工作液，37 ℃作用30 min，DAB顯色。蘇木精復(fù)染，脫水，透明，封片。CD4+、CD8+免疫組織化學(xué)染色方法同上。

1.4 結(jié)果判定

免疫組織化學(xué)結(jié)果由2位病理科主任醫(yī)師進(jìn)行獨立閱片。B7-H3染色結(jié)果評估：光鏡下每張切片中選腫瘤細(xì)胞較多的5個高倍視野，每個視野計數(shù)100個細(xì)胞。以細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核含棕黃色顆粒判斷為陽性細(xì)胞，并進(jìn)行陽性細(xì)胞染色強度評分：無染色(與背景顏色相似)為0分、輕度染色(淡黃色)為1分、中度染色(棕黃色)為2分、重度染色(棕褐色)為3分。染色陽性細(xì)胞率小于33%腫瘤細(xì)胞著色為1分，33%～66%腫瘤細(xì)胞著色為2分，大于66%腫瘤細(xì)胞著色為3分。將2項評分之積作為該患者的總評分，總評分小于等于3分定義為低表達(dá)，大于3分定義為高表達(dá)。

CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤程度根據(jù)T淋巴細(xì)胞在腫瘤中的分布情況，可劃分為4個等級：0為無浸潤，1為局部少量浸潤，2為適度浸潤，3為大量浸潤。其中0和1歸為低度浸潤組，2和3歸為高度浸潤組。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。B7-H3的表達(dá)與臨床病理變量之間的關(guān)系采用χ2檢驗及Fisher精確檢驗分析，B7-H3與腫瘤浸潤T淋巴細(xì)胞之間的相關(guān)性用Spearman相關(guān)性分析。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 B7-H3在骨肉瘤組織中的表達(dá)

免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示，B7-H3分子主要定位于骨肉瘤細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜(圖1)。在61例骨肉瘤患者中，B7-H3陽性表達(dá)56例，陽性率為91.8%。按照B7-H3染色強度劃分，9例(16.1%)為弱陽性表達(dá)，29例(51.8%)為中等強度陽性表達(dá)，18例(16.1%)為強陽性表達(dá)。而與這些骨肉瘤組織相對應(yīng)的癌旁正常組織標(biāo)本中B7-H3分子表達(dá)強度均較弱或不表達(dá)。在收集的骨軟骨瘤及骨纖維結(jié)構(gòu)發(fā)育不良的標(biāo)本中，B7-H3分子的表達(dá)率僅分別為56.8%和85.0%。其中：在骨軟骨瘤標(biāo)本中，B7-H3中等強度陽性表達(dá)率為33.3%，弱陽性表達(dá)率為66.7%；在骨纖維結(jié)構(gòu)發(fā)育不良的標(biāo)本中，B7-H3分子幾乎均呈弱陰性表達(dá)狀態(tài)。

(SP, ×200)圖 1 B7-H3分子在骨肉瘤、骨軟骨瘤及骨纖維結(jié)構(gòu)發(fā)育不良組織中的表達(dá)Fig. 1 B7-H3 expressions in osteosarcoma, osteochondroma and bone fibrous dysplasia tissues

2.2 骨肉瘤組織中B7-H3的表達(dá)水平與患者臨床病理參數(shù)的相關(guān)性

在骨肉瘤組織中B7-H3陽性表達(dá)率與患者年齡、性別、腫瘤發(fā)生部位、病理分型等差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，與患者的Ennecking分期、是否發(fā)生肺轉(zhuǎn)移之間的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。隨著患者腫瘤Ennecking分期的增加，B7-H3的表達(dá)水平增強；有肺轉(zhuǎn)移的患者B7-H3的表達(dá)水平增強(表1)。

2.3 骨肉瘤組織中B7-H3的表達(dá)水平與T淋巴細(xì)胞浸潤程度的相關(guān)性

為了進(jìn)一步檢測骨肉瘤組織中B7-H3的表達(dá)水平與T淋巴細(xì)胞浸潤程度，分別進(jìn)行了CD4+、CD8+的免疫組織化學(xué)染色。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CD4+T淋巴細(xì)胞浸潤程度在B7-H3高表達(dá)組和B7-H3低表達(dá)組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.299)。但Spearman相關(guān)分析檢驗發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤組織中B7-H3的表達(dá)水平和CD8+T淋巴細(xì)胞

浸潤程度呈負(fù)相關(guān)(P=0.004，表2)。

2.4 B7-H3在骨肉瘤中的表達(dá)和患者預(yù)后的關(guān)系

Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，B7-H3陽性表達(dá)的患者，其預(yù)后與B7-H3陰性表達(dá)的患者差異有統(tǒng)計學(xué)意義。B7-H3高表達(dá)者總體生存率明顯低于低表達(dá)者(P= 0.011，圖2)。其中，B7-H3高表達(dá)組平均復(fù)發(fā)時間為25.7個月，明顯短于B7-H3低表達(dá)組38.8個月(F=1.344，t=2.601，df=35，P=0.014)。在33例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的患者中，75.8%的患者B7-H3表達(dá)陽性。

圖 2 骨肉瘤組織中B7-H3的表達(dá)水平和患者預(yù)后的關(guān)系Fig. 2 The relationship between prognosis of osteosarcoma patients anel B7-H3 protein expression in osteosarcoma

表 1 骨肉瘤患者B7-H3表達(dá)水平與臨床病理因素之間的關(guān)系Tab. 1 The relationship between B7-H3 expression and clinicopathological features in osteasarcoma patients

表 2 骨肉瘤組織中B7-H3表達(dá)與T細(xì)胞浸潤程度的相關(guān)性Tab. 2 Correlation between infiltrating T lymphocytes and B7-H3 expression in osteosarcoma tissues

3 討 論

骨肉瘤來源于骨及軟組織中能夠產(chǎn)生骨質(zhì)和類骨質(zhì)的間質(zhì)細(xì)胞，其病理特征是有肉瘤組織的特征和腫瘤性成骨現(xiàn)象。目前，通過術(shù)前輔助化療可以消除腫瘤周圍水腫，使腫瘤周圍的界限趨于清楚為術(shù)中成功徹底剝除瘤灶提供機會。但骨肉瘤具有很高的全身轉(zhuǎn)移的傾向，約20%的患者在初次診斷的時候已經(jīng)發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，另外還有40%的患者晚期發(fā)生遠(yuǎn)處器官的轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移過程中的癌癥細(xì)胞得以存活的另一個重要的前提條件是在整個轉(zhuǎn)移過程中腫瘤細(xì)胞能夠逃逸宿主對其的免疫監(jiān)視作用。腫瘤細(xì)胞可通過下調(diào)其細(xì)胞表面的MHCⅠ類分子或是共刺激分子，使宿主細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞不能夠正確識別腫瘤細(xì)胞，從而也就不能對腫瘤細(xì)胞起到正常的監(jiān)視作用。

B7-H3作為共刺激分子B7家族新成員，是由Chapoval等［9］于2001年在cDNA文庫中首先發(fā)現(xiàn)的。B7-H3是一種Ⅰ型跨膜蛋白，主要存在2種剪接體，鼠B7-H3細(xì)胞外段由IgV-IgC 2個免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域組成，而人B7-H3細(xì)胞外段包含2個銜接的IgV-IgC-IgV-IgC結(jié)構(gòu)域［10］。B7-H3 mRNA在人體組織中廣泛表達(dá)［11］，而其蛋白表達(dá)譜卻十分局限。資料顯示，B7-H3蛋白高表達(dá)于許多腫瘤組織，包括胃癌、肺癌、前列腺癌、腎癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤等，并與腫瘤生物學(xué)特性、患者的預(yù)后轉(zhuǎn)歸有很大關(guān)系［12］。研究發(fā)現(xiàn)，B7-H3對T細(xì)胞有共刺激作用［10］，在抗CD3+抗體存在情況下，B7-H3能夠促進(jìn)CD4+、CD8+T細(xì)胞增殖，并能選擇刺激IFN-γ的分泌。然而，目前仍有部分學(xué)者認(rèn)為，B7-H3在某些腫瘤中發(fā)揮著共抑制作用。Suh等［13］和Prasad等［14］發(fā)現(xiàn)鼠和人類B7-H3均能夠抑制CD4+T細(xì)胞的活化和細(xì)胞因子如IFN-γ、IL-4的生成。

在本研究中，人骨肉瘤組織標(biāo)本中B7-H3分子在腫瘤細(xì)胞上呈現(xiàn)異常高表達(dá)，陽性率高達(dá)91.8%，并且B7-H3分子在骨肉瘤標(biāo)本癌旁組織幾乎不表達(dá)。此外，對于良性骨軟骨瘤和骨纖維結(jié)構(gòu)發(fā)育不良患者標(biāo)本，B7-H3分子陽性率及染色強度均顯著下調(diào)，提示B7-H3分子的表達(dá)可能較特異地在惡性骨腫瘤中表達(dá)。通過結(jié)合患者臨床病理資料分析，發(fā)現(xiàn)骨肉瘤組織中B7-H3分子的表達(dá)水平與患者Ennecking分期及是否發(fā)生肺轉(zhuǎn)移密切相關(guān)?；颊逧nnecking分期越高，B7-H3表達(dá)越強，發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的患者B7-H3的表達(dá)水平顯著增高。這些結(jié)果提示，B7-H3參與了骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展，并可能促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移。

腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocyte，TIL)是腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮免疫監(jiān)視和殺傷的主要細(xì)胞。一般來說，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中絕大多數(shù)細(xì)胞為T淋巴細(xì)胞。不同腫瘤來源的TIL細(xì)胞中，CD4+、CD8+T細(xì)胞的比例有差異，大多數(shù)情況下以CD8+T細(xì)胞為主［15-16］。本研究通過免疫組織化學(xué)的方法對骨肉瘤組織中浸潤的T淋巴細(xì)胞進(jìn)行了染色，并結(jié)

合B7-H3分子的表達(dá)水平分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)B7-H3在骨肉瘤中的表達(dá)水平與CD8+T細(xì)胞的浸潤呈負(fù)相關(guān)，與CD4+T細(xì)胞的浸潤無相關(guān)性。CD8+T淋巴細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，其數(shù)量和功能的改變能有效評價機體抗腫瘤反應(yīng)水平和患者預(yù)后情況［17］。本研究結(jié)果提示，B7-H3分子可能發(fā)揮免疫共抑制的作用，直接或間接抑制了CD8+T淋巴細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤逃避免疫監(jiān)視。此外，結(jié)合患者生存資料，本研究發(fā)現(xiàn)B7-H3在骨肉瘤中的表達(dá)水平和患者預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。這與B7-H3在胃癌［18］、非小細(xì)胞肺癌［19］、乳腺癌［20］、前列腺癌［21］中的研究結(jié)果相似，提示B7-H3在腫瘤細(xì)胞中的異常表達(dá)與腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)。

綜上所述，本研究系統(tǒng)檢測了B7-H3在骨肉瘤組織中的表達(dá)情況，并對其與各臨床病理要素之間的相關(guān)性進(jìn)行了初步分析，表明B7-H3與骨肉瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。這提示B7-H3分子有可能成為判斷骨肉瘤疾病進(jìn)展及預(yù)后的一個新指標(biāo)，但是B7-H3在骨肉瘤中的免疫調(diào)控中的作用及機制有待于進(jìn)一步明確。

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Expression of costimulatory molecule B7-H3 in human osteosarcoma and its clinical significance

WANG Ling1,2, LIU Lei1, CHEN Wei1, ZHANG Yingze1(1. Hebei Orthopaedic Research Institute, Third Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, Hebei, China; 2. Hebei Cancer Research Institute, Fourth Hospital of Hebei Medical University, Shijiazhuang 050011, Hebei, China)

ZHANG Yingze E-mail: dryzzhang@126.com

Background and purpose: B7-H3 is a newly identified member of the B7-family of co-stimulatory molecule, and however, its exact role in human osteosarcoma is still unclear. The purpose of this study was to examine the expression of B7-H3 in osteosarcoma tissues and to investigate its correlations with clinicopathological factors and overall survival in patients with osteosarcoma. Methods: The expression of B7-H3 and the intensity of tumorinfiltrating T lymphocytes (TILs) in pathologic specimens of osteosarcoma, osteochondroma and bone fibrous dysplasia tissues were evaluated by immunohistochemical assay. Results: The expression rate of B7-H3 was 91.8% (56/61) in osteosarcoma lesions, while B7-H3 was barely expressed in adjacent normal tissues and bone fibrous dysplasia tissues. The intensity of B7-H3 expression in osteochondroma was 56.8%, which was significantly decreased compared with osteosarcoma tissues. Tumor B7-H3 expression was associated with Ennecking stage and pulmonary metastasis, while inversely correlated with the number of tumor-infiltrating CD8+ T cells (P＜0.05). Moreover, patients with high tumor B7-H3 levels had a significantly shorter survival time and recurrence time than patients with low tumor B7-H3 levels (P＜0.05). Conclusion: B7-H3 is overexpressed in human osteosarcoma tissues, and B7-H3 expression is highly correlated with tumor development and overall patients’ prognosis. Moreover, overexpression of B7-H3 in tissues can reflect CD8+T cell infiltration and may help tumor cells avoid immune surveillance.

B7-H3; Osteosarcoma; Immunohistochemistry

10.3969/j.issn.1007-3969.2015.10.002

R738.6

A

1007-3639(2015)10-0768-06

2014-09-28

2015-06-20）

國家自然科學(xué)基金青年基金項目(81402228)；河北省自然基金青年項目(H2015206216)；河北省高等人才幫扶計劃；河北省博士后重點資助項目(B2013005004)。

張英澤 E-mail:dryzzhang@126.com