楊旭，黃曉青，張?jiān)?，孫慧, 張海華，張煒，王莉，龐會(huì)敏，華潞，李一石

低分子量肝素與他汀類藥物合用致轉(zhuǎn)氨酶升高32例分析

楊旭，黃曉青，張?jiān)?，孫慧, 張海華，張煒，王莉，龐會(huì)敏，華潞，李一石

目的：分析低分子量肝素與他汀類藥物合用致轉(zhuǎn)氨酶升高的臨床情況，為臨床安全用藥提供參考信息。

方法：收集2011-01至2012-12本院第11病房合用低分子量肝素和他汀類藥物出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平升高的45例患者數(shù)據(jù)，剔除既往有轉(zhuǎn)氨酶升高病史、入院即有轉(zhuǎn)氨酶升高、中途中斷治療、肝功能檢查資料不全病例，共收集32例，回顧分析低分子量肝素與他汀類藥物合用情況、低分子量肝素品種、用藥后ALT水平升高出現(xiàn)的時(shí)間及臨床轉(zhuǎn)歸。

結(jié)果：所有患者均合并使用他汀類藥物，包括辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和普伐他汀，其中15例在使用低分子量肝素前應(yīng)用他汀類藥物，患者所用的低分子量肝素包括依諾肝素、那屈肝素和達(dá)肝素鈉。32例患者中，ALT水平在正常上限3倍以內(nèi)者18例，≥正常上限3倍者14例。ALT水平升高出現(xiàn)在低分子量肝素治療平均第（3.0±3.8） d。所有患者在ALT水平升高后均停用低分子量肝素，16例患者停用他汀類藥物。所有患者在應(yīng)用保肝藥物后ALT水平逐漸下降至正常。

結(jié)論：低分子量肝素與他汀類藥物合用可致ALT水平升高，兩者可能有協(xié)同效應(yīng)。因此，這兩種藥物合用時(shí)需要加強(qiáng)對(duì)肝功能的監(jiān)測(cè)。

低分子量肝素；他汀類藥物；轉(zhuǎn)氨酶升高

Methods: There were 45 patients who received the combination of LMWH and statins treatment, then having ALT elevation in our ward from 2011-01 to 2012-12 were collected, by exclusion of patients with the history of high ALT at admission, interrupted treatment and incomplete record of liver function tests, a total of 32 patients were finally enrolled for investigation. The conditions for using LMWH and statins together, type of LMWH, timing of ALT elevation after medication and clinical outcomes were retrospectively analyzed.

Results: All patients received statins including simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin and pravastatin, and 15 patients took statins before using LMWH including enoxaparin, nadroparin and dalteparin. There were 18 patients had ALT increased below 3 times of the upper limit and 14 patients had ALT level ≥ 3 times of the upper limit, and ALT elevation occurred at the average of (3 ± 3.8) days after taking LMWH. All patients stopped using LMWH upon ALT elevation and 16 of them stopped taking statins. The ALT level gradually decreased to normal by application of hepatic-protective treatment in all patients.

Conclusion: Combined using LMWH and statins could cause ALT elevation, LMWH and statins may have synergistic effect, and therefore, the enhanced monitor of liver function is necessary when using the combined medication.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:567.)

與普通肝素相比，低分子量肝素具有無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)：對(duì)凝血因子X(jué)a因子的抑制作用更強(qiáng)；無(wú)需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)凝血相關(guān)指標(biāo)；血小板減少癥發(fā)生率低；皮下注射，使用方便，抗凝作用更持久；無(wú)需監(jiān)測(cè)活化部分凝血活酶時(shí)間（aPTT）等[1]。而他汀類藥物憑借其強(qiáng)化降脂、逆轉(zhuǎn)斑塊等其他降脂藥無(wú)可比擬的優(yōu)勢(shì)，目前已成為心血管領(lǐng)域抗動(dòng)脈粥樣硬化治療的基石[2]。鑒于這兩種藥物的優(yōu)勢(shì)以及豐富的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，臨床上二者合用很常見，包括急性冠狀動(dòng)脈綜合征、介入治療、血栓栓塞疾病、外科術(shù)后等，因此低分子量肝素與他汀類藥物合用的臨床安全問(wèn)題非常重要。臨床上，低分子量肝素的常見不良反應(yīng)為出血，他汀類藥物的常見不良反應(yīng)為轉(zhuǎn)氨酶升高，也有低分子量肝素與他汀類藥物合用引起轉(zhuǎn)氨酶升高的文獻(xiàn)報(bào)道[3]。本研究旨在回顧性分析低分子量肝素與他汀類藥物合用致轉(zhuǎn)氨酶升高的臨床情況，為臨床安全用藥提供信息和參考。

1 資料與方法

回顧性分析2011-01至2012-12我院第11病房合用低分子量肝素和他汀類藥物出現(xiàn)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）水平升高的45例患者資料，剔除既往有轉(zhuǎn)氨酶升高病史者3例、入院即有轉(zhuǎn)氨酶升高者7例、中途自行中斷所有藥物治療者1例、肝功能檢查資料不全者2例，最終共收集32例患者資料，其中男性29例，女性3例，平均年齡（55±10.7）歲，平均體重指數(shù)（30.0±4.0）kg/m2。32例患者中，冠心病28例，高血壓25例，糖尿病9例，高脂血癥31例。分析患者應(yīng)用的低分子量肝素品種、合用他汀類藥物的品種、ALT水平升高和恢復(fù)的時(shí)間，以及應(yīng)用低分子量肝素前后轉(zhuǎn)氨酶、直接膽紅素、尿素氮、血肌酐等生化指標(biāo)的變化。

2 結(jié)果

本組患者中依諾肝素、那屈肝素、達(dá)肝素鈉三種低分子量肝素合并使用他汀類藥物均有致轉(zhuǎn)氨酶升高。在應(yīng)用低分子量肝素的患者中，冠狀動(dòng)脈（冠脈）介入術(shù)后28例（急性冠脈綜合征15例）、肺栓塞1例、心房顫動(dòng)射頻消融術(shù)后3例。低分子量肝素用量：依諾肝素4 000 AxaIU（0.4 ml），那屈肝素4 100 AxaIU（0.4 ml），達(dá)肝素鈉5 000 AxaIU（0.4 ml）。所有患者均合并使用他汀類藥物，包括辛伐他汀（40 mg）、阿托伐他?。?0 mg）、瑞舒伐他汀（10 mg）和普伐他?。?0 mg）。

實(shí)驗(yàn)室檢查顯示，與應(yīng)用低分子量肝素前相比，所有患者接受低分子量肝素治療后，ALT（31.4±7.1 IU/L vs 66.4±12.1 IU/L）和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（26.7±3.5 IU/L vs 64.3±10.7 IU/L）水平均明顯升高（表1）；ALT水平升高在正常上限3倍以內(nèi)者18例，ALT水平≥正常上限3倍者14例。ALT水平升高最早出現(xiàn)在治療后第1 d，平均出現(xiàn)時(shí)間為（3.0±3.8）d。

表1 患者應(yīng)用低分子量肝素前后的部分生化檢查結(jié)果

表1 患者應(yīng)用低分子量肝素前后的部分生化檢查結(jié)果

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ALT水平升高后，所有患者均停用低分子量肝素。停低分子量肝素且停他汀類藥物治療者16例，這些患者既往應(yīng)用他汀類藥物而入院時(shí)ALT水平正常，經(jīng)保肝治療后ALT水平恢復(fù)正常，此后繼續(xù)使用他汀類藥物未見肝功能異常。停低分子量肝素且繼續(xù)他汀類藥物治療者16例，加用保肝藥物后，繼續(xù)服用他汀類藥物，ALT水平恢復(fù)正常。所有患者均口服和（或）靜脈應(yīng)用保肝藥物，ALT水平均逐漸恢復(fù)正常，出院時(shí)30例患者ALT水平恢復(fù)正常，2例患者ALT水平在正常上限2倍以內(nèi)，最短恢復(fù)時(shí)間為2 d，最長(zhǎng)恢復(fù)時(shí)間為7 d（表2）。

表2 患者低分子量肝素和他汀類藥物應(yīng)用情況及丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高和恢復(fù)情況[n=32，例(%)]

3 討論

來(lái)自美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的資料提示，應(yīng)用低分子量肝素引起轉(zhuǎn)氨酶升高大于正常上限3倍的發(fā)生率為4.3%～13%[3-5]。肝素及低分子量肝素的肝毒性表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高但不伴膽汁淤積，這種無(wú)癥狀性轉(zhuǎn)氨酶升高的機(jī)制仍不清楚。有研究認(rèn)為，肝細(xì)胞毒性及肝細(xì)胞膜修飾是肝素類藥物引起轉(zhuǎn)氨酶升高的機(jī)制,但有待進(jìn)一步證實(shí)。此外，肝素類藥物可以因固有免疫反應(yīng)激發(fā)激活而造成自限性和輕微肝細(xì)胞壞死，但這一反應(yīng)未進(jìn)一步帶來(lái)臟器損傷事件的原因仍然未知[6]。

他汀類藥物在冠心病一級(jí)及二級(jí)預(yù)防中均發(fā)揮著重要的作用[7]。他汀類藥物最常見的肝臟副作用即轉(zhuǎn)氨酶升高，而這種轉(zhuǎn)氨酶升高通常為無(wú)癥狀性，約1%應(yīng)用他汀類藥物的患者肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高，并表現(xiàn)為劑量依賴性[8]。他汀類藥物引起的轉(zhuǎn)氨酶升高是否有真正意義的肝臟毒性尚未確定。應(yīng)用他汀類藥物出現(xiàn)肝功能衰竭的病例非常罕見。轉(zhuǎn)氨酶水平通常隨著他汀類藥物劑量的減少即可恢復(fù)正常[9]。

由于低分子量肝素的清除部分以原形經(jīng)過(guò)腎臟排出，因此我們檢測(cè)了患者使用低分子量肝素前、后的血肌酐及尿素氮水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用低分子量肝素前、后的血肌酐及尿素氮水平之間的差異均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），因此基本排除了因腎臟代謝異常導(dǎo)致低分子量肝素在體內(nèi)蓄積而引起轉(zhuǎn)氨酶升高的情況。在本研究中，所有病例合并應(yīng)用低分子量肝素與他汀類藥物，且均出現(xiàn)ALT水平升高，近半數(shù)患者ALT水平≥正常上限3倍，所有病例在ALT水平升高后停用低分子肝素并加用保肝治療，一半病例繼續(xù)使用他汀類藥物，另一半病例在ALT水平恢復(fù)正常后繼續(xù)使用他汀類藥物，未再出現(xiàn)ALT水平升高，因此判斷聯(lián)合應(yīng)用低分子量肝素與他汀類藥物可能會(huì)增加轉(zhuǎn)氨酶升高發(fā)生率、加重轉(zhuǎn)氨酶升高程度及延長(zhǎng)恢復(fù)時(shí)間。ALT水平升高的機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。所有患者ALT水平恢復(fù)到臨床允許范圍內(nèi)，未造成永久性損傷，無(wú)死亡病例。本調(diào)查中那屈肝素、達(dá)肝素鈉、辛伐他汀及普伐他汀使用率偏低，因此用這些藥物后轉(zhuǎn)氨酶升高的病例較少。

本研究為回顧描述性研究，合用低分子量肝素與他汀類藥物致轉(zhuǎn)氨酶升高僅是推測(cè)而得，需除外其他引起轉(zhuǎn)氨酶升高的因素，如急性冠脈綜合征急性期、脂肪肝、大量飲酒等，因此兩類藥物合用與轉(zhuǎn)氨酶升高的關(guān)系有待臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)驗(yàn)證。

綜上所述，臨床醫(yī)生在聯(lián)合應(yīng)用低分子量肝素與他汀類藥物時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)測(cè)肝功能，及時(shí)干預(yù)，避免嚴(yán)重不良事件的發(fā)生，保證臨床用藥安全。

[1] Anderson JL, Adams CD, Antman EM, et al. 2012 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACCF/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol, 2013, 61: e179-e347.

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Analysis for Combined Use of Low Molecular Weight Heparin and Statins Causing Transaminase Elevation in 32 Patients

YANG Xu, HUANG Xiao-qing, ZHANG Yun, SUN Hui, ZHANG Hai-hua, ZHANG Wei, WANG Li, PANG Hui-min, HUA Lu, LI Yi-shi.
Center of Special Medicare, Cardiovascular Institute and Fu Wai Hospital, CAMS and PUMC, Beijing (100037), China Corresponding Author: HUA Lu, Email: ethannan@126.com

Objective: To analyze the relevant factors for combined use of low molecular weight heparin (LMWH) and statins causing transaminase elevation and to provide the reference for medication safety in clinical practice.

Low molecular weight heparin; Statins; Transaminase elevation

2014-12-15）

（編輯：朱柳媛）

“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)（2012ZX09303-008-001）

100037 北京市，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外心血管病醫(yī)院 特需醫(yī)療中心（楊旭、黃曉青、張?jiān)?、孫慧、張海華、張煒），心血管藥物臨床研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（王莉、龐會(huì)敏、華潞、李一石）

楊旭 主治醫(yī)師 博士 主要從事冠心病的診治工作 Email: yangxuyx1981@sina.com

華潞 Email:ethannan@126.com

R54

A

1000-3614（2015）06-0567-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2015.06.014