孫紅芝,李新軍

胸腺肽α1結(jié)合抗凝與單純抗凝治療深靜脈血栓形成的對比研究

孫紅芝,李新軍

目的:對比深靜脈血栓形成患者予胸腺肽α1結(jié)合抗凝與單純抗凝的療效。

方法:經(jīng)下肢靜脈彩色超聲確診為深靜脈血栓形成的患者92例，采用隨機(jī)數(shù)字表將病例隨機(jī)分為胸腺肽α1結(jié)合抗凝組（45例）、單純抗凝組（47例）。比較胸腺肽α1結(jié)合抗凝組和單純抗凝組治療前后深靜脈血栓變化。

結(jié)果:治療4周后，胸腺肽α1結(jié)合抗凝組（136支）與單純抗凝組（145支）比較，血栓完全溶解的血管支數(shù)分別為67支（49.26%）和54支（37.24%）；血栓進(jìn)展或復(fù)發(fā)的血管支數(shù)分別為6支（4.41%）和16支（11.03%），差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

結(jié)論:對深靜脈血栓形成患者，胸腺肽α1結(jié)合抗凝的療效優(yōu)于單純抗凝。

深靜脈血栓; 深靜脈血栓形成;胸腺肽α1;免疫調(diào)節(jié)

Methods: A total of 92 patients with lower extremity vascular ultrasound confirmed diagnosis of DVT were studied. The patients were randomly divided into 2 groups for treatment: Combination group, the patients received thymosin α1 combining anti-coagulation medication, n=45 and Simple group, the patients received only anti-coagulation medication, n=47. The changes of their deep venous thrombosis condition after treatment were compared between 2 groups.

Results: By 4 weeks treatment, the proportion of completely dissolved thrombus in Combination group and in Simple group were 67 branches (49.26%) and 54 branches (37.24%); the thrombus progression and recurrence condition were 6 branches (4.41%) and 16 branches (11.03%), all P＜0.05.

Conclusion: Thymosin α1 combining anti-coagulation medication has the better effect than simple anti-coagulation medication for treating DVT patients.

(Chinese Circulation Journal, 2015,30:556.)

深靜脈血栓形成指血液在深靜脈內(nèi)異常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，多發(fā)生于下肢；血栓脫落可引起肺栓塞，兩者統(tǒng)稱為靜脈血栓栓塞癥[1]。其溶栓、抗凝治愈率較低，發(fā)生的基礎(chǔ)條件或為聯(lián)合免疫功能缺陷/紊亂，異性抗原不能被及時有效清除，導(dǎo)致靜脈內(nèi)炎癥反應(yīng)。經(jīng)人類基因表達(dá)譜芯片比較，肺栓塞患者NK細(xì)胞表面活化性受體的mRNA、干擾素基因表達(dá)及T淋巴

細(xì)胞CD3G、CD3D的mRNA表達(dá)均下調(diào)[2]。因此，對靜脈血栓栓塞癥患者在溶栓、抗凝同時加用免疫調(diào)節(jié)治療或成為提高本病療效的新思路。胸腺肽（又名胸腺素）是人體胸腺組織分泌的具有生理活性的一組多肽，胸腺肽α1是其主要活性成份。多項研究顯示胸腺肽α1可通過刺激T細(xì)胞增殖和成熟、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬作用、下調(diào)促炎因子、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6和未修飾的toll樣受體表達(dá)等途徑早期激活先天免疫功能，可能被開發(fā)為一種新的免疫調(diào)節(jié)劑[2-4]。本研究對深靜脈血栓形成患者在抗凝治療同時予胸腺肽α1調(diào)節(jié)免疫功能，并與單純抗凝治療相比較，以評價胸腺肽α1治療靜脈血栓栓塞癥的療效。

1 資料與方法

選取經(jīng)下肢靜脈彩色超聲確診為深靜脈血栓形成的患者92例，采用隨機(jī)數(shù)字表將病例隨機(jī)分為胸腺肽α1結(jié)合抗凝組45例、單純抗凝組47例。2組患者基本臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性（表1）。所有受試者入組前6個月均未應(yīng)用胸腺肽、干擾素等抗病毒或免疫調(diào)節(jié)藥物或糖皮質(zhì)激素等免疫抑制劑；無抗凝禁忌證；排除過敏體質(zhì)者。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

表1 兩組基本臨床資料比較

治療方案：胸腺肽α1結(jié)合抗凝組：低分子肝素（依諾肝素）劑量100 u/kg，皮下注射12 h 1次，應(yīng)用后24 h內(nèi)加用口服抗凝劑華法林，初始劑量2.0～3.0 mg/d，24～48 h內(nèi)給予胸腺肽α1（邁普新，成都地奧九泓制藥廠，規(guī)格1.6 mg /瓶，西林瓶 1瓶/盒，國藥準(zhǔn)字H20020545），劑量1.6 mg（以1 ml注射用水溶解）,皮下注射4 d 1次，療程4周。單純抗凝組：低分子肝素（依諾肝素）劑量100 u/kg，皮下注射12 h 1次，應(yīng)用后24 h內(nèi)加用口服抗凝劑華法林，初始劑量2.0～3.0 mg/d, 24～48 h內(nèi)給予0.9%生理鹽水，劑量1 ml,皮下注射4 d 1次，療程4周。2組患者治療期間監(jiān)測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）， 2.0～3.0為抗凝達(dá)標(biāo)，達(dá)標(biāo)后監(jiān)測頻率4 d 1次。

觀察內(nèi)容：治療前24 h內(nèi)及治療后28 d行下肢深靜脈彩色超聲檢查，目標(biāo)血管包括髂靜脈、股總靜脈、股淺靜脈、腘靜脈、脛前靜脈、脛后靜脈、腓靜脈,采用中頻或低頻線陣探頭，靜脈模式檢測每位患者深靜脈血栓形成累及靜脈支數(shù)，探測各靜脈橫斷面及長軸斷面，壓迫檢查靜脈是否通暢，用彩色血流圖像和頻譜多普勒檢查血流模式，綜合判斷血栓及血流變化。治療前后檢查者為同一彩色超聲醫(yī)師，且對患者分組情況不知情。評價標(biāo)準(zhǔn)： （1）血栓完全溶解：治療前存在下肢深靜脈血栓，治療后下肢深靜脈血栓消失； （2）血栓部分溶解：血栓體積縮小，累及血管血流部分恢復(fù)； （3）血栓進(jìn)展或復(fù)發(fā)：治療前無血栓的靜脈內(nèi)新發(fā)血栓或發(fā)生深靜脈血栓形成的靜脈內(nèi)再發(fā)新鮮血栓。記錄指標(biāo)：治療前深靜脈血栓形成累及靜脈支數(shù)，治療后深靜脈血栓形成完全溶解、部分溶解、進(jìn)展或復(fù)發(fā)的靜脈支數(shù)。脫落為治療期間發(fā)生與本藥無關(guān)的新的病情變化如出血并發(fā)癥或并發(fā)其他疾病不宜繼續(xù)治療者；不良事件與本藥有關(guān)而需中止治療者。終止治療為受試者死亡。

統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率檢驗，以α=0.05為檢驗水準(zhǔn)。

2 結(jié)果

治療4周后所有受試者復(fù)查下肢靜脈超聲結(jié)果（表2）：胸腺肽α1結(jié)合抗凝組與單純抗凝組血栓完全溶解的血管支數(shù)分別為67支和54支，占各組治療前深靜脈血栓形成累及血管支數(shù)的比例分別為49.26%和37.24%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.042）；胸腺肽α1結(jié)合抗凝組與單純抗凝組治療后血栓進(jìn)展或復(fù)發(fā)的血管支數(shù)分別為6支和16支，占各組治療前深靜脈血栓形成累及血管支數(shù)的比例分別為4.41%和11.03%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.039）。未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無病例脫落或終止治療。

表2 兩組治療前后深靜脈血栓形成累及血管支數(shù)比較（支）

3 討論

本研究資料顯示，胸腺肽α1結(jié)合抗凝與單純抗凝治療比較，血栓完全溶解的血管支數(shù)顯著提高（P=0.042）；血栓進(jìn)展或復(fù)發(fā)的血管支數(shù)顯著降低（P=0.039），提示對深靜脈血栓形成患者在抗凝基礎(chǔ)上加用胸腺肽α1調(diào)節(jié)免疫治療可加快深靜脈血栓溶解，預(yù)防血栓進(jìn)展或復(fù)發(fā)。

胸腺肽α1由28個氨基酸組成，由于它的多效性，已經(jīng)作為免疫調(diào)節(jié)劑治療多種疾病，包括病毒感染、免疫缺陷、惡性腫瘤等[5]。胸腺肽α1能增強(qiáng)T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞（DC）的免疫效應(yīng)，激活多種信號通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子和趨化因子的作用，阻止類固醇激素誘導(dǎo)的胸腺細(xì)胞凋亡[5]。靜脈血栓栓塞癥患者NK細(xì)胞表面活化性受體的mRNA表達(dá)、干擾素基因表達(dá)、T淋巴細(xì)胞CD3G、CD3D的mRNA表達(dá)等均下調(diào)，提示體內(nèi)存在聯(lián)合免疫功能缺陷/紊亂[2]，胸腺肽α1可能通過增強(qiáng)以上免疫細(xì)胞的作用促進(jìn)血栓溶解、預(yù)防血栓進(jìn)展或復(fù)發(fā)。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的深入，胸腺肽α1在靜脈血栓栓塞癥發(fā)生發(fā)展過程中的作用將得到進(jìn)一步證實。本研究兩組患者抗凝達(dá)標(biāo)后監(jiān)測INR的頻率為4 d 1次，利于控制兩組間的抗凝達(dá)標(biāo)率，同時提高了抗凝效果。對病情緩解不明顯的患者，提示胸腺肽α1的療效還受其他因素影響，比如應(yīng)用劑量、時間、病程長短、個體差異等。另外，基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)深靜脈血栓形成發(fā)病因素較多，鄭永紅等[6]應(yīng)用聚合酶鏈反應(yīng)—限制性片段長度多態(tài)性方法進(jìn)行5，10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因多態(tài)性分析發(fā)現(xiàn)，MTHFR C677T基因多態(tài)性中TT基因可能是原發(fā)性下肢深靜脈血栓形成的一個重要風(fēng)險遺傳因子。國外對分子遺傳流行病學(xué)家系研究表明：深靜脈血栓形成和肺動脈栓塞除了后天性的危險因子外，部分患者具有先天性易患深靜脈血栓形成因素，包括活性蛋白C抵抗、蛋白S和抗血栓素Ⅲ遺傳缺陷、凝血因子V突變等[7]。這些均可能影響深靜脈血栓形成患者病情轉(zhuǎn)歸。本文提示：對深靜脈血栓形成患者，胸腺肽α1結(jié)合抗凝的療效優(yōu)于單純抗凝。

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Comparative Study of Thymosin α1 Combining Anti-coagulation Medication and Simple Anticoagulation Medication for Treating the Patients With Deep Venous Thrombosis Formation

SUN Hong-zhi, LI Xin-jun.
Hebei North University, Zhangjiakou (075061), Hebei, China

Objective: To compare the therapeutic effect of thymosin α1 combining anti-coagulation medication and simple anticoagulation mediation in treating the patients with deep venous thrombosis (DVT) formation.

Deep venous thrombosis; Deep venous thrombosis formation; Thymosin α1; Immunological regulation

2015-02-28）

（編輯：汪碧蓉）

075061 河北省張家口市，河北北方學(xué)院（孫紅芝）；河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院 心血管內(nèi)科（李新軍）

孫紅芝 碩士研究生 主要從事心肺血管疾病防治 Email:sunhongzhi12@126.com

李新軍 Email:lixinjun65@163.com

R54

A

1000-3614（ 2015 ）06-0556-03

10.3969/ j. issn. 1000-3614. 2015.06.011