許宇媚 楊芳 管曉翔

南方醫(yī)科大學(xué)南京臨床學(xué)院南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,南京210002

三陰性乳腺癌異質(zhì)性的研究進(jìn)展△

許宇媚 楊芳 管曉翔#

南方醫(yī)科大學(xué)南京臨床學(xué)院南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,南京210002

三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC）是一種特殊類型的乳腺癌，因缺乏有效的治療標(biāo)靶，故臨床預(yù)后較差。TNBC也是一種高度異質(zhì)性的疾病?；诨虮磉_(dá)譜分析的結(jié)果，TNBC可分為六種不同的亞型，每種亞型均具有獨(dú)特的分子生物學(xué)特性，常規(guī)化療作為目前TNBC標(biāo)準(zhǔn)治療方案僅能使部分患者獲益。因此，以TNBC異質(zhì)性為基礎(chǔ)探究疾病個(gè)體化治療策略顯得尤為重要。本文重點(diǎn)探討TNBC異質(zhì)性及相應(yīng)的治療策略。

三陰性乳腺癌；異質(zhì)性；分子分型；治療策略

TNBC是一種雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）及人類上皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體2（human epithelial grow th factor receptor 2，HER2）均陰性的侵襲性乳腺癌，約占乳腺癌的15%，好發(fā)于年輕女性和非裔美國(guó)婦女[1-2]。TNBC患者的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率和死亡率均高于其他類型的乳腺癌[3]，且更容易發(fā)生內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。有研究表明，轉(zhuǎn)移性TNBC患者的中位生存期僅13個(gè)月，以化療為主的全身性綜合治療對(duì)該類患者的療效并不佳[4]。實(shí)際上，TNBC也可根據(jù)基因表達(dá)譜的結(jié)果分為不同亞型，這些亞型在腫瘤生物學(xué)特性及臨床病理特征等方面存在異質(zhì)性[5]，而這也可能是導(dǎo)致不同患者間療效差異的原因之一。因此，進(jìn)一步探究TNBC的異質(zhì)性及相應(yīng)的治療策略顯得尤為重要。

1 TNBC的分子分型

TNBC與基底細(xì)胞樣乳腺癌并不完全等同，約80%的TNBC被歸類為基底細(xì)胞樣乳腺癌[6]。然而，攜帶有BRCA1突變的乳腺癌和散發(fā)性基底細(xì)胞樣乳腺癌具有更多的相似性，包括組織學(xué)分級(jí)更高、ER/PR/HER2均陰性、基底型細(xì)胞角蛋白陽(yáng)性、p53突變率更高[7]。這類BRCA突變的乳腺癌往往具有以下的特點(diǎn)：基底樣表型（與BRCA1表型有關(guān)，與BRCA2表型無(wú)關(guān)）、ER陰性、EGFR陽(yáng)性、c-Myc擴(kuò)增、p53突變、RAD51形成缺失、基因組極度不穩(wěn)定及對(duì)DNA交聯(lián)劑易感[8]。

Lehmann等[5]分析21個(gè)乳腺癌數(shù)據(jù)庫(kù)中587例TNBC患者的基因表達(dá)譜，確定了6種TNBC亞型：基底細(xì)胞樣1型（basal-like 1，BL1）、基底細(xì)胞樣2型（basal-like 2，BL2）、免疫調(diào)節(jié)型（immunomodulatory，IM）、間充質(zhì)細(xì)胞樣型（mesenchymal，M)、間充質(zhì)干細(xì)胞樣型(mesenchymal stem-like，MSL）、腔上皮樣雄激素受體型（lum inal androgen receptor，LAR）。不同亞型的TNBC具有獨(dú)特的分子生物學(xué)特性。同時(shí)，研究者還據(jù)此鑒別出各種TNBC亞型的細(xì)胞系代表。因此，根據(jù)該分型探究不同亞型細(xì)胞系中與疾病發(fā)生、發(fā)展相關(guān)信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，將為進(jìn)一步開(kāi)展相關(guān)臨床研究奠定研究基礎(chǔ)。

Masuda等[9]對(duì)130例接受新輔助化療（以阿霉素/環(huán)磷酰胺/紫杉醇為基礎(chǔ)的方案）的TNBC患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，不同亞型TNBC患者出現(xiàn)的治療反應(yīng)具有一定的差異：BL1病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR）率最高（52%），而B(niǎo)L2（0）、LAR（10%）、MSL（23%）的pCR率則較低。進(jìn)一步分析表明，TNBC亞型是pCR的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子（P=0.022）。因此，以TNBC分子分型為基礎(chǔ)，指導(dǎo)臨床化療及靶向藥物的合理應(yīng)用，有助于實(shí)現(xiàn)TNBC的個(gè)體化治療。然而，以上僅僅是一項(xiàng)回顧性研究，結(jié)果還有待更多的前瞻性試驗(yàn)加以驗(yàn)證。此外，以TNBC分子分型為依據(jù)的分類治療是否可使患者獲得遠(yuǎn)期獲益還值得進(jìn)一步探究。

2 TNBC治療策略

迄今為止，TNBC尚缺乏有效的治療方案，化療仍是首選。因TNBC具有異質(zhì)性的特點(diǎn)，給疾病的治療帶來(lái)諸多挑戰(zhàn)。由此，進(jìn)一步分析TNBC不同亞型的生物學(xué)特性，尋求新的、有效的分子靶點(diǎn)，對(duì)改善TNBC患者的生存及預(yù)后至關(guān)重要。

2.1 鉑類化合物

鉑類化合物主要包括卡鉑和順鉑，它是一種導(dǎo)致DNA雙鏈斷裂，從而提高同源重組修復(fù)機(jī)制缺陷細(xì)胞（如BRCA突變細(xì)胞）對(duì)其敏感性的化療藥物。Leong等[10]發(fā)現(xiàn)了一條P63依賴的腫瘤信號(hào)傳導(dǎo)通路，該通路可介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)順鉑的敏感性，尤其是對(duì)體外培養(yǎng)的TNBC細(xì)胞的敏感性。Rocca等[11]則將這項(xiàng)基礎(chǔ)研究應(yīng)用至臨床，對(duì)接受以順鉑為基礎(chǔ)的新輔助化療的乳腺癌患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于P63陰性患者，順鉑在P63陽(yáng)性患者中pCR獲益更加明顯。

此外，還有兩項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)對(duì)照臨床研究為鉑類化合物在TNBC新輔助治療中的作用提供了確切的依據(jù)。von M inckw itz等[12]比較159例接受紫杉醇+阿霉素+貝伐珠單抗+卡鉑治療的TNBC患者與161例僅接受紫杉醇+阿霉素+貝伐珠單抗治療的TNBC患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用卡鉑后患者的pCR率從37.9%提高至 58.7%。CALGB40603（NCT00861705）試驗(yàn)[13]探討了443例使用紫杉醇+阿霉素+環(huán)磷酰胺的新輔助治療方案的Ⅱ～Ⅲ期TNBC患者，觀察加入卡鉑±貝伐珠單抗治療前后的療效變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)用卡鉑后的患者pCR率從41%提高至54%，而貝伐珠單抗并沒(méi)有明顯改善pCR。因此，鉑類化合物對(duì)于TNBC及對(duì)其敏感性較高的TNBC亞型的治療價(jià)值還值得進(jìn)一步深入探究。

2.2 聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）抑制劑

BRCA1是在DNA損傷反應(yīng)信號(hào)通路中起重要作用的基因，其在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要的作用。多基因分析表明[14]BRCA1的異常與高級(jí)別的腫瘤直接相關(guān)。BRCA1/2促進(jìn)DNA的損傷修復(fù)，調(diào)控其他相關(guān)基因并參與DNA的修復(fù)、細(xì)胞周期和細(xì)胞凋亡等過(guò)程[15]。PARP是對(duì)堿基切除修復(fù)和單鏈DNA斷裂修復(fù)過(guò)程至關(guān)重要的一種酶。在BRCA1/2突變的細(xì)胞中，通過(guò)RNA干擾或使用PARP抑制劑可對(duì)腫瘤細(xì)胞造成高選擇性的細(xì)胞毒作用，其效果甚至優(yōu)于傳統(tǒng)的化療藥物[16]。PARP抑制劑可導(dǎo)致染色體不穩(wěn)定、細(xì)胞周期停滯和細(xì)胞凋亡，這很可能歸因于DNA是通過(guò)同源重組來(lái)進(jìn)行修復(fù)損傷的[17]。因此，對(duì)PARP抑制劑的敏感性取決于同源重組缺陷，而不僅僅是BRCA1/2的缺失[17]。

與此同時(shí)，相關(guān)的臨床研究表明，PARP抑制劑奧拉帕尼在治療BRCA缺陷的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示出較好的抗腫瘤活性，藥物的總有效率可達(dá)22%～41%（100～400mg，bid）[18]。一項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TNBC或BRCA1/2突變的乳腺癌患者對(duì)吉西他濱、卡鉑和iniparib聯(lián)合治療方案敏感性較高，這在攜帶有BRCA1/2突變的患者中尤為明顯[19]。進(jìn)一步對(duì)同源重組缺陷進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，部分不攜帶BRCA1/2突變的患者與“BRCA樣”患者類似，也可從靶向DNA修復(fù)功能的治療策略中獲益。因此，較高的同源重組缺陷評(píng)分與更好的治療反應(yīng)密切相關(guān)。

2.3 m TOR抑制劑

P53家族（P53、P63和P73）是參與調(diào)節(jié)生長(zhǎng)發(fā)育和腫瘤抑制過(guò)程的重要轉(zhuǎn)錄因子[20]，約30%的乳腺癌中存在p53突變[21]，且其與基底樣乳腺癌密切相關(guān)[22]。Rosenbluth等[23]通過(guò)對(duì)p73基因結(jié)合譜分析發(fā)現(xiàn)，m TOR抑制劑西羅莫司（雷帕霉素）對(duì)其有調(diào)節(jié)作用——選擇性地增加P73結(jié)合位點(diǎn)。此外，m TOR抑制劑、紫杉醇及順鉑可協(xié)同調(diào)節(jié)P73/P63信號(hào)軸，從而促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的凋亡。

Mayer等[24]進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中對(duì)145例Ⅱ～Ⅲ期接受為期3個(gè)月順鉑+紫杉醇±依維莫司方案治療的TNBC患者進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，盡管兩組pCR率并沒(méi)有顯著差異（38%），但上述不含蒽環(huán)類藥物方案的短期療效可與其他含蒽環(huán)類方案的療效相當(dāng)。

2.4 PI3K抑制劑

通過(guò)對(duì)TNBC患者外顯子測(cè)序發(fā)現(xiàn)，部分患者可伴隨PIK3CA（10.2%）和PTEN（9.6%）突變，并由此引發(fā)PI3K信號(hào)通路的相應(yīng)改變[25]。研究發(fā)現(xiàn)，TNBC細(xì)胞系中LAR型細(xì)胞的PIK3CA突變率較高，因此，對(duì)PI3K抑制劑敏感性較高，與對(duì)雄激素受體拮抗劑比卡魯胺的敏感性相似[5]。PI3K通路除了調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝和生存[26]，還可通過(guò)與同源重組復(fù)合物的相互作用來(lái)穩(wěn)定雙鏈斷裂[27]。PI3K抑制劑通過(guò)下調(diào)BRCA1/2的表達(dá)促進(jìn)同源重組缺陷的發(fā)生，從而提高腫瘤對(duì)PARP抑制劑的敏感性。

目前，一項(xiàng)Ⅰ期臨床研究正在探究轉(zhuǎn)移性TNBC患者聯(lián)合使用PI3K抑制劑BKM 120和PARP抑制劑奧拉帕尼的療效[28]，未來(lái)或許BMK120能夠作為促進(jìn)BRCA突變的有效手段提高PARP抑制劑治療的敏感性。

2.5 MEK抑制劑

Hoeflich等[29]的研究顯示，部分對(duì)MEK抑制劑敏感的基底樣乳腺癌細(xì)胞可伴隨BRAF、HRAS或KRAS突變及RAS/MEK信號(hào)通路的激活；而PTEN的缺失可促使PI3K/Akt通路的激活，并導(dǎo)致腫瘤對(duì)MEK抑制劑敏感性的降低。Balko等[30]發(fā)現(xiàn)，對(duì)細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶ERK1/2起負(fù)性調(diào)節(jié)作用的DUSP4的缺失與基底樣乳腺癌及Ras-ERK通路的激活有關(guān)。DUSP4 mRNA在基底樣乳腺癌細(xì)胞中的表達(dá)水平最低，并且DUSP4的低表達(dá)預(yù)示著較低的化療反應(yīng)率和較短的無(wú)復(fù)發(fā)生存期。因此，DUSP4的缺失或許是識(shí)別基底樣乳腺癌Ras-ERK信號(hào)通路激活的一個(gè)重要標(biāo)志[30]，從而為進(jìn)一步選擇對(duì)MEK抑制劑敏感的乳腺癌亞群提供研究依據(jù)。

3 展望

TNBC是一種高度異質(zhì)性的疾病，單一治療模式療效有限，以TNBC分子分型為基礎(chǔ)進(jìn)行分類治療是提高疾病診治水平的關(guān)鍵。同時(shí)，TNBC又是一種錯(cuò)綜復(fù)雜的疾病，多種信號(hào)通路間的交互應(yīng)答參與了疾病的發(fā)生發(fā)展，阻斷一條信號(hào)通路所產(chǎn)生的療效很可能會(huì)被另一條代償通路的激活所削弱，故TNBC的治療不能僅依靠單一的靶點(diǎn)。迄今為止尚無(wú)任何單一靶向藥物被批準(zhǔn)用于TNBC的治療，而化療仍是其標(biāo)準(zhǔn)治療模式。因此，利用分子生物學(xué)技術(shù)深入探究TNBC異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)TNBC分子分型進(jìn)行解讀，尋找特異性的治療靶點(diǎn)和療效敏感性指標(biāo)，將有助于學(xué)者們從更深層次了解疾病的發(fā)生和發(fā)展機(jī)制，為臨床患者的個(gè)體化治療策略的制定提供理論依據(jù)。

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江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)——重點(diǎn)病種的規(guī)范化診療研究項(xiàng)目（BL2014071）#

（corresponding author），e-mail：xguan@nju.edu.cn

2015-08-08）