羅 君，盧平平，方 宇，朱育林 ，曾 卓

(華南師范大學化學與環(huán)境學院，廣州510006)

多組分反應(簡稱MCR)是指把3 種或者3 種以上起始原料一次或依次加入反應瓶中，不進行中間體的分離，一鍋法生成一個最終產(chǎn)物［1－2］. 由于MCR 一次性形成了數(shù)個化學鍵，且無需分離出中間體，減少了分離操作，提高了反應效率［3］. 跟傳統(tǒng)的二組分反應相比，其優(yōu)勢顯而易見.例如，MCR 反應一般具有產(chǎn)率較高、對環(huán)境污染小、反應條件溫和、操作簡單、易于實現(xiàn)工業(yè)化、原子經(jīng)濟性、在固相和液相中均可實施等優(yōu)點，同時，MCR 底物適應性廣，通過底物的自由改變可以引起合成多樣性分子，是合成復雜多樣分子的有效途徑之一［4－5］.

喹啉類化合物是一類重要的芳香雜環(huán)化合物，其名字來源于抗瘧藥物奎寧(quinine)［6］.喹啉本身是一個具有較強活性的環(huán)核［7］，將喹啉環(huán)引入一個化合物的分子后，會表現(xiàn)出抗菌［8］、鎮(zhèn)痛［9］、抑制HIV 病毒［10］及抗乙肝病毒活性［11］、抗腫瘤、預防和治療癌癥［12］、精神分裂［13］、瘧疾［14］等疾病，許多小分子藥物經(jīng)喹琳環(huán)修飾后其生理活性也可以提高，增強藥效，使喹啉類化合物成為應用廣泛的一類藥物［15］.具有喹啉環(huán)結(jié)構(gòu)的衍生物在醫(yī)療保?。?6］、材料［17］、農(nóng)業(yè)發(fā)展［18］、化學助劑［19］、添加劑等領域都顯示出非常廣泛的應用和發(fā)展前景［20］.

吡喃類喹啉和呋喃類喹啉化合物的合成方法，一般通過氮雜的Diels-Alder 反應(Aza Diels-Alder Reaction)［21］.其中，分為亞胺作為親雙稀體的Diels-Alder 反應和芳基亞胺作為雙稀體的Imino-Diels-Alder 反應.催化此類反應的催化劑包括Lewis 酸如SbCl3［22］、VCl3［23］;固體酸如磷鉬酸［24］、質(zhì)子酸［25］.但是以上酸性催化劑中，質(zhì)子酸催化有機反應副反應多、后處理工藝復雜、對反應設備腐蝕嚴重、對環(huán)境污染嚴重;而某些固體酸和Lewis 酸催化劑原料難得、催化效率低等.因此，尋找價廉、高效、反應條件溫和的催化劑有重要意義［26］.

近些年，在有機合成中，鈀作為催化劑用來催化構(gòu)成新的C—C 鍵已應用廣泛［27］. 因此，本研究課題組決定將中性催化劑PdCl2引入到芳香醛、芳香胺和二氫呋喃或和二氫吡喃的反應中，以尋求合成呋喃或吡喃類喹啉類化合物的新方法. 本文采用微量的氯化鈀/芐基三乙基氯化銨為復合催化劑，用量少，原料廉價易得，反應條件溫和，底物適用性強，后處理簡單，催化活性較高.

1 實驗部分

1.1 試劑

所用試劑均為市售化學純或分析純.其中液體芳香醛、芳香胺反應前經(jīng)重蒸;固體芳香醛和苯胺經(jīng)重結(jié)晶，乙醇等有機溶劑經(jīng)干燥純化處理.

1.2 合成方法

在50 mL 圓底燒瓶內(nèi)依次加入芳香胺(1，10 mmol)，芳香醛(2，10 mmol)，2，3-二氫呋喃(3a，12 mmol)，3，4-二氫吡喃(3b，12 mmol)，溶劑乙腈(4，10 mL)，催化劑氯化鈀(5，0.002 g)和芐基三乙基氯化銨BTEAC(6，0.12 g)，以一鍋煮的方法，加熱，攪拌，回流，反應2 ～12 h，有固體析出.溶液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有機層用無水碳酸鈉干燥，抽濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑得到粗產(chǎn)品，然后所得固體和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)所得粗產(chǎn)品合并一起，用無水乙醇重結(jié)晶，得到產(chǎn)物7(圖1).

圖1 反應方程式Figure 1 Reaction scheme

1.3 分析測試方法

(1)核磁共振分析:1H NMR，13C NMR 由Bruker AV-400 核磁共振儀測定，以CDCl3為溶劑，并以TMS 為內(nèi)標，在400 MHz 和101 MHz 下測定.

(2)質(zhì)譜分析:美國THEROMO LCQ DECA XP MAX 質(zhì)譜儀，采用軟電離噴霧源(ESI)進行測試.由于目標化合物都含有堿性官能團仲胺基，故采用正離子ESI-MS 的方法.

(3)紅外光譜分析:德國RUKER VECTOR33 型傅里葉紅外光譜儀，在400.0 ～4 000.0 cm－1范圍內(nèi)掃描，用溴化鉀壓片法測定.

(4)X-射線單晶衍射測試:目標化合物7 溶解于乙醇中，在室溫條件下緩慢揮發(fā)得到單晶，用X-射線單晶衍射進行測試.

(5)化合物熔點:采用毛細管法測定.

1.4 反應影響因素討論

1.4.1 催化劑的種類對反應的影響 采用不同的二價鈀催化劑做對比實驗，以對氯苯胺1(10 mmol)，間硝基苯甲醛2(10 mmol)和2，3-二氫呋喃3(12 mmol)為原料，在乙腈溶劑中反應3 h，以探討最佳的催化劑.

1.4.2 氯化鈀用量對反應的影響 按照上述實驗步驟，以對氯苯胺1(10 mmol)，間硝基苯甲醛2(10 mmol)，2，3-二氫呋喃3(12 mmol)為標準反應，加入原料質(zhì)量的10%芐基三乙基氯化銨在反應中，分別加入不同量的氯化鈀做對比實驗，探討氯化鈀用量對反應的影響.

1.4.3 復合催化劑種類以及用量對反應的影響按照上述實驗步驟，以對氯苯胺1(10 mmol)，間硝基苯甲醛2(10 mmol)，2，3-二氫呋喃3(10 mmol)為標準反應.在各反應中分別加入不同的復合催化劑的種類以及用量，探討復合催化劑種類以及用量對反應的影響.

2 討論與結(jié)果

2.1 催化劑的種類對反應的影響

由于二價鈀在空氣中能穩(wěn)定存在且溶于大多數(shù)有機溶劑，并且具有很強的親電性，容易與富電子的有機化合物，如烯烴、炔烴、芳烴形成絡合物，該絡合物是催化反應的重要中間體.例如:PdCl2容易與配體L 形成L2PdCl2類型的二價鈀絡合物，PdCl2(PPh3)2、Pd(OAc)2和PdC12(RCN)2都是很常見的二價鈀絡合物，它們在有機反應中常作為催化劑使用來催化不同的反應.因此本文選用二價鈀作為催化劑.

不同的二價鈀催化劑在相同條件下，催化同一反應時，具有不同的結(jié)果(表1)，其中用PdCl2催化的反應產(chǎn)率最高，催化效果最好. 因此，本實驗采用PdCl2為此反應的催化劑.

表1 不同催化劑對產(chǎn)率的影響Table 1 The influence of catalysts on the yield

2.2 氯化鈀用量對反應的影響

不使用氯化鈀時(表2)，反應不能進行;氯化鈀的用量小于0.002 g 時，增加氯化鈀用量，反應愈來愈趨向完全，反應產(chǎn)率越來越高;氯化鈀的用量達到0.002 g 后，對反應產(chǎn)率影響不大;結(jié)合經(jīng)濟原則考慮，反應中氯化鈀適宜量為0.002 g.

表2 氯化鈀的量對反應的影響Table 2 Effects of the amount of palladium chloride on reaction

2.3 復合催化劑種類以及用量對反應的影響

不加復合催化劑芐基三乙基氯化銨，反應無法進行(表3);加其他的復合催化劑，生成的產(chǎn)物不是目標產(chǎn)物，而是另一種多苯環(huán)結(jié)構(gòu)類化合物;由此可知，復合催化劑對本反應的影響很大，最佳的復合催化劑是芐基三乙基氯化銨.

表3 復合催化劑種類以及用量對反應產(chǎn)率的影響Table 3 Influence on catalyst typers and amount on the reaction yield

進一步優(yōu)化本反應，探討復合催化劑的用量對反應產(chǎn)率的影響(表3)，芐基三乙基氯化銨BTEAC的用量在超過原料的5%以后，對反應產(chǎn)率的影響不大;而低于原料的5%時，反應不完全，降低了反應的產(chǎn)率;從經(jīng)濟角度以及反應完成的程度考慮，反應中所加芐基三乙基氯化銨BTEAC 適宜量為原料的5%.

2.4 底物的拓展

反應底物的適用范圍非常廣泛，無論是吸電子取代基、給電子取代基的芳香醛，還是間位取代或?qū)ξ蝗〈姆枷闳?，亦或是雜芳醛都可以高產(chǎn)率高純度地得到相應的一系列呋喃和吡喃類喹啉類化合物.但從表4 中可知，當取代基為NO2和Br 時，間位取代的芳香醛比對位取代的反應時間長、產(chǎn)率低;而當取代基為CH3、OCH3、Cl 和F 時，間位取代的芳香醛不發(fā)生反應，只有對位取代的才能發(fā)生反應.由此可見，間位取代基的芳香醛反應時間比對位的長，反應難度也有所增加，反應成功率降低. 同樣，對于不同取代基的苯胺也取得了滿意的效果，無論是吸電子取代基還是供電子取代基都使反應成功，但苯胺取代基的位置只能在對位.

2.5 目標化合物所測數(shù)據(jù)

所測的部分目標化合物核磁共振氫譜、碳譜、紅外、熔點、質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下所示:

4-(4-Chlorophenyl)-2，3，3a，4，5，9b-hexahydrofuro［3，2-c］quinoline(7a):

表4 目標化合物7 的合成反應結(jié)果Table 4 Target compounds 7 synthesis results

M. p. 148.6 ～149.1 ℃;IR (KBr):v，cm－1:3 321，2 929，2 880，1 609，1 488，1 086，753.1H NMR(CDCl3，400 Mz)，δ:7.42 ～7.34 (m，5H)，7.16 ～7.08 (m，1H)，6.84 ～6.79 (m，1H)，6.65～6.60 (m，1H)，5.27 (d，J=7.6 Hz，1H)，4.68(d，J=3.2 Hz，1H)，3.87 ～3.69 (m，3H)，2.79～2.71 (m，1H)，2.21 ～2.11 (m，1H)，1.54 ～1.47 (m，1H).13C NMR (CDCl3，100 Mz)，δ:144.6，140.7， 133.2， 131.2， 130.1， 129.6，128.8，128.4，127.8，122.6，119.4，115.0，75.8，66.7，56.9，45.6，24.5. MS (ESI)(m/z)Calcd for［M+H］+:286.09;Found:［M+H］+:286.43.

4-(4-Nitrophenyl)-2，3，3a，4，5，9b-hexahydrofuro［3，2－c］quinoline(7b):

M. p. 217.3 ～218.5 ℃;1H NMR (600 MHz，CDCl3)δ:8.26 (d，J =8.1 Hz，2H)，7.65 (d，J=8.2 Hz，2H)，7.42 (d，J =7.2 Hz，1H)，7.16(t，J =7.7 Hz，1H)，6.85 (t，J =7.5 Hz，1H)，6.67 (d，J =7.8 Hz，1H)，4.61 (d，J =4.4 Hz，1H)，4.20 (ddd，J =25.1，24.3，17.0 Hz，1H)，4.06 (dd，J =14.3，7.3 Hz，1H)，3.94 (d，J =11.1 Hz，1H)，3.86 (dd，J=15.2，8.5 Hz，1H)，2.45 (dd，J = 16.0，9.4 Hz，1H)，2.09 ～1.99(m，1H)，1.70 ～1.63 (m，1H). MS (ESI)(m/z)Calcd for ［M + H］+:296.32;Found:［M + H］+:297.12.

4-(3-Bromophenyl)-8-methyl-2，3，3a，4，5，9bhexahydrofuro［3，2-c］quinoline(7f):

M. p. 164.3 ～165.2 ℃;1H NMR (500 MHz，CDCl3)δ:7.64 (t，J=1.7 Hz，1H)，7.44 (ddd，J=7.9，1.9，1.0 Hz，1H)，7.39 (d，J =7.7 Hz，1H)，7.25 (dd，J=10.2，5.5 Hz，1H)，7.16 (d，J =1.5 Hz，1H)，6.91 (dd，J=8.1，2.0 Hz，1H)，6.54 (d，J =8.1 Hz，1H)，5.24 (d，J =8.0 Hz，1H)，4.62 (d，J =3.0 Hz，1H)，3.83 (td，J =8.5，3.3 Hz，1H)，3.76 ～3.66 (m，2H)，2.76(dtd，J=11.0，8.1，3.1 Hz，1H)，2.26 (s，3H)，2.17 (ddd，J =19.4，12.0，8.9 Hz，1H)，1.56 ～1.46 (m，1H). MS (ESI)(m/z)Calcd for ［M +H］+:344.25;Found:［M+H］+:344.06.

4-(4-Chlorophenyl)-8-methyl-2，3，3a，4，5，9bhexahydrofuro［3，2-c］quinoline(7h):

M. p. 155.1 ～156.1℃;1H NMR (600 MHz，CDCl3)δ:7.44 ～7.32 (m，4H)，7.19 (d，J =31.6 Hz，1H)，6.93 (dd，J=19.2，7.9 Hz，1H)，6.55 (dd，J =14.4，8.1 Hz，1H)，4.60 (dd，J =30.2，3.8 Hz，1H)，4.02 (dd，J =14.5，8.3 Hz，1H)，3.83 (td，J=8.9，5.7 Hz，1H)，3.79 ～3.66(m，2H)，2.52 ～2.31 (m，1H)，2.27 (s，3H)，2.01 (dt，J=14.5，8.7 Hz，1H)，1.72 ～1.60 (m，1H). MS (ESI)(m/z)Calcd for ［M + H］+:300.11;Found:［M+H］+:300.07.

4-(4-Fluorophenyl)-8-methyl-2，3，3a，4，5，9bhexahydrofuro［3，2-c］quinoline(7i):

M.p.158.1 ～159.2 ℃;1H NMR (600 MHz，CDCl3)δ:7.41 (dd，J =8.5，5.5 Hz，2H)，7.22(s，1H)，7.08 (t，J=8.6 Hz，2H)，6.95 (d，J =6.5 Hz，1H)，6.56 (d，J=8.1 Hz，1H)，4.58 (d，J=5.1 Hz，1H)，4.02 (td，J=8.4，6.1 Hz，2H)，3.83 (td，J=8.9，6.2 Hz，1H)，3.75 (d，J=11.1 Hz，1H)，2.45 ～2.38 (m，1H)，2.27 (s，3H)，2.05 ～1.97 (m，1H)，1.70 ～1.61 (m，1H). MS(ESI)(m/z)Calcd for［M +H］+:284.34;Found:［M+H］+:284.14.

8-Methyl-4-(4-nitrophenyl)-2，3，3a，4，5，9bhexahydrofuro［3，2-c］quinoline(7j):

M. p. 210.5 ～211.3 ℃;1H NMR (600 MHz，CDCl3)δ:8.25 (d，J =8.6 Hz，2H)，7.64 (d，J=8.6 Hz，2H)，7.23 (s，1H)，6.97 (d，J =8.0 Hz，1H)，6.59 (d，J=8.1 Hz，1H)，4.58 (d，J=5.1 Hz，1H)，4.05 (dd，J =14.3，8.4 Hz，2H)，3.90 (d，J =10.9 Hz，1H)，3.85 (dd，J =15.2，8.9 Hz，1H)，2.45 (dt，J=5.3，4.1 Hz，1H)，2.28(s，3H)，2.02 (dt，J =22.5，8.7 Hz，1H)，1.66(dd，J=14.0，7.4 Hz，1H). MS (ESI)(m/z)Calcd for［M+H］+:311.35;Found:［M+H］+:311.13.

5-(4-Chlorophenyl)-9-methyl-3，4，4a，5，6，10bhexahydro-2H-pyrano［3，2-c］quinoline(7r):

M. p. 164.1 ～165.2 ℃;1H NMR (600 MHz，CDCl3)δ:7.34 (q，J = 8.5 Hz，4H)，7.04 (s，1H)，6.91 (d，J=8.1 Hz，1H)，6.46 (d，J =8.1 Hz，1H)，4.66 (d，J = 10.8 Hz，1H)，4.34 (d，J=2.6 Hz，1H)，4.09 (d，J =9.1 Hz，1H)，3.91(s，1H)，3.71 (td，J =11.6，2.4 Hz，1H)，2.23(s，3H)，2.04 ～2.01 (m，1H)，1.79 (dd，J =25.4，13.1 Hz，1H)，1.64 (tt，J =13.3，4.6 Hz，1H)，1.43 (d，J =13.6 Hz，1H)，1.33 (d，J =12.8 Hz，1H). MS (ESI)(m/z)Calcd for ［M +H］+:314.13;Found:［M+H］+:314.03.

5-(4-Bromophenyl)-9-chloro-3，4，4a，5，6，10bhexahydro-2H-pyrano［3，2-c］quinoline(7w):

M. p. 178.5 ～179.4 ℃;1H NMR (600 MHz，CDCl3)δ:7.49 (d，J=8.4 Hz，2H)，7.27 (d，J=8.3 Hz，2H)，7.19 (d，J = 2.3 Hz，1H)，7.03(dd，J=8.6，2.4 Hz，1H)，6.46 (d，J =8.6 Hz，1H)，4.64 (d，J = 10.6 Hz，1H)，4.32 (d，J =2.7 Hz，1H)，4.06 (d，J =18.3 Hz，1H)，3.70(td，J = 11.5，2.5 Hz，1H)，2.02 ～1.99 (m，1H)，1.81 ～1.74 (m，1H)，1.65 (tt，J =13.3，4.6 Hz，1H)，1.44 (d，J=14.0 Hz，1H)，1.37 ～1.34 (m，1H). MS (ESI)(m/z)Calcd for ［M +H］+:379.02;Found:［M+H］+:379.13.

9-Chloro-5-(p-tolyl)-3，4，4a，5，6，10b-hexahydro-2H-pyrano［3，2-c］quinoline(7x):

M. p. 162.2 ～163.3 ℃;1H NMR (600 MHz，CDCl3)δ:7.28 (d，J=7.8 Hz，2H)，7.20 (d，J=2.1 Hz，1H)，7.19 (s，1H)，7.18 (s，1H)，7.03(dd，J=8.6，2.2 Hz，1H)，6.45 (d，J =8.6 Hz，1H)，4.65 (d，J=10.7 Hz，1H)，4.35 (d，J=2.5 Hz，1H)，4.08 (d，J=22.0 Hz，2H)，3.71 (td，J=11.6，2.3 Hz，1H)，2.37 (s，3H)，2.04 (d，J=12.6 Hz，1H)，1.83 (dd，J =25.5，12.8 Hz，1H)，1.65 (tt，J=13.5，4.8 Hz，1H)，1.48 (d，J=15.9 Hz，1H)，1.34 (d，J =13.4 Hz，1H). MS(ESI)(m/z)Calcd for［M +H］+:314.13;Found:［M+H］+:314.82.

9-Chloro-5-(3-nitrophenyl)-3，4，4a，5，6，10bhexahydro-2H-pyrano［3，2-c］quinoline(7y):

M. p. 182.5 ～183.7 ℃1H NMR (600 MHz，CDCl3)δ:8.29 (s，1H)，8.19 (d，J =8.2 Hz，1H)，7.73 (d，J =7.6 Hz，1H)，7.56 (t，J =7.9 Hz，1H)，7.22 (d，J=2.1 Hz，1H)，7.06 (dd，J=8.6，2.3 Hz，1H)，6.51 (d，J =8.6 Hz，1H)，4.80 (d，J=10.5 Hz，1H)，4.35 (d，J =2.5 Hz，1H)，4.09 (d，J =19.5 Hz，2H)，3.72 (td，J =11.4，2.3 Hz，1H)，2.08 (d，J =8.3 Hz，1H)，1.82 (dd，J =25.0，13.3 Hz，1H)，1.74 ～1.67(m，1H)，1.41 (s，2H). MS (ESI)(m/z)Calcd for［M+H］+:345.10;Found:［M+H］+:345.19.

2.6 X－射線單晶衍射測試

用X-射線單晶衍射，對化合物7 的單晶進行測試.結(jié)果顯示:化合物7d、7g、7k 是具有相同結(jié)構(gòu)的呋喃類喹啉化合物.7d、7g、7k 分子中都含有1個四氫呋喃喹啉環(huán)和1個苯環(huán)，這2個環(huán)通過C—C 鍵連接，同時，與化合物7g 晶體結(jié)構(gòu)的區(qū)別在于化合物7d、7k 的不對稱結(jié)構(gòu)單元中含有2個分子(圖2).

圖2 化合物7d、7g、7k 的分子結(jié)構(gòu)圖Figure 2 Compounds 7k，7g and 7k molecular structures

2.7 反應機理推測

通過查閱相關的文獻以及實驗驗證，作者推測了該反應合成時的可行性反應機理.以苯胺、苯甲醛和2，3-二氫呋喃反應為例，該反應經(jīng)歷的是，苯胺和苯甲醛在PdCl2與BTEAC 的作用下，反應生成不穩(wěn)定中間體A，然后迅速脫水轉(zhuǎn)化成中間體B，中間體B 立刻與2，3-二氫呋喃發(fā)生Aza Diels-Alder 反應，生成中間體C，中間體C 互變異構(gòu)得到最終的目標產(chǎn)物D(圖3).

3 結(jié)論

圖3 反應機理Figure 3 Reaction mechanism

以PdCl2為催化劑，通過Aza Diels-Alder 反應高產(chǎn)率的合成呋喃或吡喃類喹啉，共合成了26個呋喃和吡喃類喹啉類化合物，其中12個為新化合物. 目標化合物都通過熔點儀、IR、1H NMR、13C NMR、MS等進行測試分析，確定了化合物的結(jié)構(gòu)，并通過得到的3個單晶結(jié)構(gòu)進行了進一步驗證. 本文所用的催化劑最大特點就是縮短反應時間，氯化鈀也是一種中性催化劑，能夠回收再利用且不會污染環(huán)境.

另外，本實驗操作簡便，條件溫和，產(chǎn)品的后處理容易，產(chǎn)率較高. 通過一系列的對比試驗，確定了較好的反應條件，提高了目標產(chǎn)物的產(chǎn)率，為喹啉類新藥的研究開發(fā)等提供了實驗和理論依據(jù).

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