董 漪，張鴻飛，徐志強(qiáng)，陳大為，甘 雨，王麗旻，王福川，閆建國(guó)，張 敏，朱世殊

干擾素聯(lián)合拉米夫定治療HBeAg陽(yáng)性代償期乙型肝炎肝硬化兒童患者療效和安全性研究

董 漪，張鴻飛，徐志強(qiáng)，陳大為，甘 雨，王麗旻，王福川，閆建國(guó)，張 敏，朱世殊

目的研究干擾素（interferon,IFN）聯(lián)合拉米夫定（LAM）治療HBeAg陽(yáng)性代償期乙型肝炎肝硬化兒童患者的療效與安全性。方法給予26例入選患者IFN（3～6 MU/m2，1次/隔日）聯(lián)合LAM[3 mg/(kg·d)]治療48周，觀察基線和治療12、24、36、48周的HBV血清學(xué)標(biāo)志物、HBV DNA定量、生化指標(biāo)及不良反應(yīng)。結(jié)果治療12、24、36、48周時(shí)HBeAg清除率分別為30.8％、42.3％、53.8％和53.8％，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為23.1％、34.6％、46.2％和46.2％，HBsAg清除率分別為0、11.5％、19.2％和19.2％，HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為0、3.8％、19.2％和19.2％，HBV DNA低于檢測(cè)下限率分別為38.5％、53.8％、73.1％和84.6％，ALT復(fù)常率分別為88.5％、92.3％、92.3％和96.2％。隨著療程的延長(zhǎng)，HBeAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA低于檢測(cè)下限率和ALT復(fù)常率均逐漸升高（P均＜0.05）。未見明顯不可耐受的不良反應(yīng)。結(jié)論IFN聯(lián)合LAM治療HBeAg陽(yáng)性代償期乙型肝炎肝硬化兒童患者具有良好的療效和安全性。

肝硬化；干擾素類；拉米夫定；乙型肝炎e抗原；兒童

代償期乙型肝炎（乙肝）肝硬化的治療目標(biāo)是延緩和降低肝功能失代償和肝癌的發(fā)生，目前指南均推薦核苷（酸）類似物的長(zhǎng)期應(yīng)用，對(duì)于干擾素（interferon,IFN）主張慎重使用，或從小劑量開始[1]。但是IFN在慢性乙肝（chronic hepatitis B,CHB）治療中的抗病毒及免疫調(diào)節(jié)雙重作用，以及長(zhǎng)期應(yīng)用核苷（酸）類似物病毒變異和耐藥的問(wèn)題，使得一部分學(xué)者致力于研究單用IFN或IFN聯(lián)合核苷（酸）類似物在成人代償期乙肝肝硬化中的應(yīng)用[2-5]。相對(duì)于兒童，此類研究則更少，這也緣于對(duì)兒童這一特殊群體用藥安全性的擔(dān)憂。為此，我中心進(jìn)行了IFN聯(lián)合拉米夫定（LAM）治療HBeAg陽(yáng)性代償期乙肝肝硬化兒童患者的療效和安全性的相關(guān)研究。

1對(duì)象與方法

1.1對(duì)象本研究納入2010年7月—2015年7月在解放軍第三〇二醫(yī)院青少年肝病診療與研究中心住院確診為HBeAg陽(yáng)性代償期乙肝肝硬化的兒童患者（年齡≤14歲）26例，診斷符合2000年《病毒性肝炎防治方案》[6]和2010年版《慢性乙型肝炎防治指南》[1]的標(biāo)準(zhǔn)。研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意（2012135D），所有患者家長(zhǎng)均簽署知情同意書。

1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn)HBsAg和HBeAg均陽(yáng)性超過(guò)半年，血清HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT≤10×正常值上限（upper limit of normal,ULN），TBIL≤2×ULN，凝血酶原時(shí)間及活動(dòng)度正常，腹部B超、CT或MRI提示：肝硬化?；颊呔?jīng)肝臟穿刺檢查明確為肝硬化（病理提示肝纖維化程度分期為S3～4和S4）。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)入選前6個(gè)月用過(guò)抗病毒藥物及免疫調(diào)節(jié)藥物；合并HAV、HCV、HDV、HEV、巨細(xì)胞病毒、EB病毒感染；失代償期肝硬化；合并甲狀腺疾病、自身免疫性疾病。

1.2治療方法給予患者IFN α-1b（深圳科興生物工程有限公司），1次/隔日，肌內(nèi)注射，起始治療劑量為1MU/隔日，根據(jù)患者耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量（3～6 MU/m2）；聯(lián)合LAM 3 mg/(kg·d)（最大劑量100 mg/d）［葛蘭素史克制藥（蘇州）有限公司］，口服，療程共48周。

1.3觀察指標(biāo)①在基線及治療12、24、36、48周時(shí)分別檢測(cè)HBV血清學(xué)標(biāo)志物（HBsAg、HBsAb、HBeAg、HBeAb和HBcAb）、HBV DNA定量、HBsAg定量及肝臟生化指標(biāo)。其中HBV血清學(xué)標(biāo)志物檢測(cè)使用羅氏Roche Cobas 6000全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀及配套試劑，HBV DNA定量檢測(cè)采用實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)法（FQ-PCR），試劑購(gòu)自上?？迫A生物工程股份有限公司，檢測(cè)下限為40 IU/ml，HBV DNA＜40 IU/ml為陰性。HBsAg定量檢測(cè)使用羅氏配套試劑，HBsAg＜0.05 IU/M為陰性。②在基線及治療12、24、36、48周時(shí)分別檢測(cè)血常規(guī)、尿常規(guī)、腎功能、甲狀腺功能、自身抗體，以及行腹部B超檢查，進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。③在基線及治療24、48周時(shí)測(cè)量身高和體質(zhì)量，進(jìn)行生長(zhǎng)發(fā)育評(píng)價(jià)。

1.4療效評(píng)價(jià)指標(biāo)①主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：HBeAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率以及HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率。②次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：HBV DNA低于檢測(cè)下限率和ALT復(fù)常率。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用CHISS 2004軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料呈正態(tài)分布，用±s表示，治療前后比較用自身配對(duì)t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，多組間率的比較用R×C χ2檢驗(yàn)或確切概率法，率的多重比較用Scheffe法。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1基線特征26例HBeAg陽(yáng)性兒童患者中，男21例，女5例，年齡1～11歲（中位數(shù)4歲），母嬰傳播感染25例。患者基線ALT(181.19±94.91)U/L，HBVDNA(7.74±1.01)log10IU/L，HBsAg定量(12 464.03± 18 171.21)IU/L；基因B型4例，C型22例；肝組織炎癥活動(dòng)度G1有1例，G2有19例，G3有6例。

2.2主要療效指標(biāo)26例患者經(jīng)IFN聯(lián)合LAM治療后，HBeAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率以及HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率均隨著療程的延長(zhǎng)逐漸升高。其中治療12、24、36、48周HBeAg清除率分別為30.8％（8/26）、42.3％（11/26）、53.8％（14/26）和53.8％（14/ 26），呈上升趨勢(shì)（χ2=12.677，P=0.013），但36周和48周差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為23.1％（6/26）、34.6％（9/26）、46.2％（12/26）和46.2％（12/26），呈上升趨勢(shì)（χ2=11.369，P=0.023），但36周和48周差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。12、24、36、48周HBsAg清除率分別為0（0/26）、11.5％（3/ 26）、19.2％（5/26）和19.2％（5/26），呈上升趨勢(shì)（χ2= 8.971，P=0.006），但36周和48周差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為0（0/26）、3.8％（1/26）、19.2％（5/26）和19.2％（5/26），呈上升趨勢(shì)（χ2=11.008，P=0.027），但36周和48周差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖2）。其中出現(xiàn)HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換的5例基線HBsAg定量為（4965.67±1147.43）IU/L，與沒有出現(xiàn)HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換的21例HBsAg定量［（14320.81±19387.64）IU/L］比較明顯偏低，但因例數(shù)較少，未做統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

圖1 治療12、24、36、48周HBeAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率Figure 1Rates of HBeAg loss/seroconversion at 12,24, 36 and 48 weeks of treatment

2.3次要療效指標(biāo)26例患者經(jīng)IFN聯(lián)合LAM治療后HBV DNA水平隨著療程的延長(zhǎng)明顯下降，HBV DNA基線為（7.74±1.01）log10IU/L，48周療程結(jié)束時(shí)為（2.08±1.14）log10IU/L，平均下降（5.65±1.51）log10IU/L，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。其中HBV DNA低于檢測(cè)下限率（＜40IU/ml）12周為38.5％（10/26），24周為53.8％（14/26），36周為73.1％（19/26），48周時(shí)達(dá)到84.6％（22/26），呈上升趨勢(shì)（χ2=18.525，P=0.001），見圖3。ALT基線為（181.19±94.91）U/L，48周療程結(jié)束時(shí)為（19.08± 9.85）U/L，平均下降（162.11±92.46）U/L，治療前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。ALT復(fù)常率12、24、36、48周分別為88.5％（23/26）、92.3％（24/26）、92.3％（24/26）和96.2％（25/26），呈上升趨勢(shì)（含基線值χ2=21.740，P=0.000），但12周后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖3。

圖2 治療12、24、36、48周HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率Figure 2Rates of HBsAg loss/seroconversion at 12,24, 36 and 48 weeks of treatment

表1 治療前后HBV DNA和ALT水平（±s）Table 1Levels of HBV DNA and ALT before and after treatment（±s）

表1 治療前后HBV DNA和ALT水平（±s）Table 1Levels of HBV DNA and ALT before and after treatment（±s）

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圖3 治療12、24、36、48周HBV DNA低于檢測(cè)下限率和ALT復(fù)常率Figure 3Rates of serum undetectable HBV DNA/ALT normalization at 12,24,36 and 48 weeks of treatment

2.4安全性評(píng)價(jià)48周治療期間無(wú)患者因不良反應(yīng)退出研究。其中19例患者在IFN開始治療1～2周內(nèi)出現(xiàn)中度發(fā)熱，經(jīng)退熱處理體溫正常，以后逐漸耐受，無(wú)發(fā)熱。出現(xiàn)輕度頭痛和肌肉酸痛2例。輕度食欲下降3例。中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≤1.0×1092例。1例36周出現(xiàn)輕度甲狀腺功能減低癥，在繼續(xù)治療同時(shí)經(jīng)內(nèi)分泌科會(huì)診給予甲狀腺素片治療，1個(gè)月后甲狀腺功能恢復(fù)正常。1例出現(xiàn)持續(xù)抗核抗體陽(yáng)性（核均質(zhì)型1∶100）。體質(zhì)量無(wú)增加或減輕3例，身高無(wú)增長(zhǎng)1例，尿常規(guī)、腎功能均正常。1例48周出現(xiàn)LAM耐藥（rtM204V陽(yáng)性）。

3討論

1992年至今，我國(guó)通過(guò)接種乙肝疫苗顯著降低了兒童HBV感染率，目前5歲以下兒童感染率已降至1％以下，但是由于我國(guó)一般人群7.18％的HBsAg攜帶率[1]，所以兒童乙肝的防治依然任重道遠(yuǎn)。本研究中，除1例因?yàn)楸槐юB(yǎng)，其生母HBsAg情況不詳外，其余25例的母親均HBsAg陽(yáng)性，出生后均全程接種乙肝疫苗進(jìn)行母嬰阻斷，有6例還聯(lián)合注射乙肝免疫球蛋白。

HBV感染時(shí)的年齡是影響慢性化的最主要因素，在圍產(chǎn)期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV者中，分別有90％和25％～30％將發(fā)展成慢性感染[1]。患者感染HBV后多處于免疫耐受期，但是有一部分患者很快進(jìn)入免疫清除期，出現(xiàn)肝功能異常和肝臟持續(xù)病變，迅速進(jìn)展甚至出現(xiàn)肝硬化和肝衰竭。本研究中，最早有出生后6個(gè)月即出現(xiàn)肝功能異常；26例中1～3歲12例（46.2％），3～7歲10例（38.5％），7～14歲4例（15.3％）；ALT為65～361（181.19±94.91）U/L；肝組織炎癥活動(dòng)度≥G2有25例，占96.2％；肝組織纖維化程度分期S3～4有22例，S4有4例。對(duì)于這一部分已發(fā)展到肝硬化的患者，治療是刻不容緩的，關(guān)鍵和有效的抗病毒治療才能阻止肝臟病變的活動(dòng)性進(jìn)展。但是兒童CHB的治療面臨許多問(wèn)題和爭(zhēng)議，如缺乏高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、抗病毒藥物缺少兒童適應(yīng)證等。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）已批準(zhǔn)5種藥物可用于治療兒童CHB：IFN α可用于≥12個(gè)月兒童，LAM可用于≥3歲兒童，阿德福韋酯和替諾福韋酯可用于≥12歲兒童，恩替卡韋可用于≥16歲患者[7]。2014年3月FDA新批準(zhǔn)恩替卡韋可用于≥2歲兒童[8]。

目前指南對(duì)成人和兒童代償期乙肝肝硬化都主張慎重使用IFN，主要擔(dān)心其誘發(fā)過(guò)度免疫反應(yīng)反而加重肝損傷，導(dǎo)致失代償和肝衰竭。指南均推薦長(zhǎng)期應(yīng)用核苷（酸）類似物[1，7-8]。但有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)IFN治療1年，成人肝硬化患者HBeAg清除率達(dá)50％，遠(yuǎn)高于非肝硬化患者的29％（P=0.030）[3]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)肝硬化組經(jīng)聚乙二醇IFN α-2b治療78周后HBV DNA和HBeAg轉(zhuǎn)陰率遠(yuǎn)高于無(wú)肝硬化組，而2組不良反應(yīng)發(fā)生率相似[5]。長(zhǎng)期應(yīng)用核苷（酸）類似物不可避免出現(xiàn)耐藥和復(fù)發(fā)問(wèn)題，都可能導(dǎo)致病情進(jìn)展和生存率下降。因此，我們嘗試將IFN和LAM聯(lián)合治療HBeAg陽(yáng)性代償期乙肝肝硬化兒童患者。為避免IFN誘發(fā)過(guò)度免疫的風(fēng)險(xiǎn)，IFN從小劑量開始，個(gè)體化治療，根據(jù)患者耐受情況逐漸增加到預(yù)定治療劑量。同時(shí)密切觀察不良反應(yīng)，尤其是肝功能變化。另外本研究中有12例1～3歲患者，在與其家長(zhǎng)充分溝通并簽署知情同意書后應(yīng)用LAM，治療過(guò)程中密切隨訪。

本研究入選的26例患者治療48周后，HBeAg清除率為53.8％，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為46.2％，HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率為19.2％，HBV DNA低于檢測(cè)下限率為84.6％，ALT復(fù)常率為96.2％。隨著療程的延長(zhǎng)，HBeAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、HBV DNA低于檢測(cè)下限率以及ALT復(fù)常率均逐漸升高，顯示出很好的療效。這與年齡小患者（1～7歲）占84.6％，感染HBV時(shí)間較年齡大兒童和成人短以及入組患者肝功能明顯異常、肝組織炎癥重有關(guān)。本研究中有5例獲得HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換，接近臨床治愈，5例均為1～3歲患者，與文獻(xiàn)報(bào)道5歲以下兒童IFN的反應(yīng)更好一致[9]。與沒有出現(xiàn)HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換患者比較，其基線HBsAg定量明顯偏低，盡管無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，仍然提示HBsAg定量是一個(gè)很好的療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，水平越低，經(jīng)過(guò)治療HBsAg清除/轉(zhuǎn)換率越高。本研究也提示在密切觀察不良反應(yīng)，尤其是肝功能變化的情況下，應(yīng)用IFN治療兒童代償期肝硬化是安全有效的，沒有進(jìn)展到失代償。本研究還發(fā)現(xiàn)IFN在兒童患者中的不良反應(yīng)如流感樣癥狀、胃腸道反應(yīng)、中性粒細(xì)胞減少、甲狀腺功能異常和體質(zhì)量降低等與成人類似，甚至比成人發(fā)生率低，這也與本中心既往研究報(bào)道一致[10]。不良反應(yīng)在停藥后可逆，對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育沒有明顯影響，提示代償期肝硬化兒童患者對(duì)IFN耐受性好，應(yīng)用安全。當(dāng)然，今后須擴(kuò)大樣本量及進(jìn)一步完成停藥后隨訪工作才能得出更多結(jié)論。

IFN具有抗病毒及免疫調(diào)節(jié)的雙重作用，其有限療程、較高的HBeAg甚至HBsAg清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、停藥后持久應(yīng)答以及不會(huì)出現(xiàn)基因耐藥的優(yōu)點(diǎn)，在成人CHB治療中有不可替代的作用。同樣，IFN應(yīng)用于兒童CHB的治療也已超過(guò)10年，2010年12月《美國(guó)兒童慢性乙型肝炎治療會(huì)議紀(jì)要》中建議IFN可用于1～12歲的代償性CHB患者[11]。但是IFN單藥治療高病毒載量CHB效果欠佳，應(yīng)用不方便，出現(xiàn)不良反應(yīng)及部分患者不能耐受IFN，都導(dǎo)致在兒童中的應(yīng)用受到一定限制。LAM是第1個(gè)上市的核苷（酸）類似物，可快速抑制HBV復(fù)制，應(yīng)用于兒童CHB的療效和安全性已得到廣泛證明。在一項(xiàng)LAM治療151例兒童CHB的長(zhǎng)期隨訪試驗(yàn)中，治療1年82％的患者獲得持續(xù)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，治療2年或以上超過(guò)90％的患者獲得持續(xù)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。長(zhǎng)期隨訪未見相關(guān)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，且對(duì)患者身高和體質(zhì)量無(wú)影響[12]。另外，LAM在治療HIV感染兒童時(shí)，3月齡～12歲兒童推薦劑量為每次4 mg/kg，2次/d，最大劑量為300 mg/d[13]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)治療乙肝兒童的用量[3 mg/(kg·d)]。但是由于LAM容易耐藥，3年耐藥率達(dá)64％[14]，所以歐洲兒科胃腸病、肝病和營(yíng)養(yǎng)學(xué)協(xié)會(huì)2013年的《兒童慢性乙型肝炎診治指南》中建議LAM應(yīng)當(dāng)限制在對(duì)IFN α治療無(wú)應(yīng)答、須快速抑制病毒及其他特殊人群中應(yīng)用[7]。IFN與LAM是2類作用靶點(diǎn)不同的抗病毒藥物，聯(lián)合應(yīng)用可發(fā)揮協(xié)同作用，提高療效，減少耐藥發(fā)生，在兒童CHB治療中前景很好[15-16]，本研究結(jié)果也印證了這一點(diǎn)。聯(lián)合治療可能是未來(lái)的一個(gè)發(fā)展方向，但是需要更多的研究數(shù)據(jù)。

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（2015-08-04收稿 2015-09-05修回）

（責(zé)任編委 張玲霞 本文編輯 王 姝）

Efficacy and safety of interferon combined with lamivudine in treatment of cirrhotic children with HBeAg-positive compensated hepatitis B

DONG Yi,ZHANG Hong-fei,XU Zhi-qiang,CHEN Da-wei, GAN Yu,WANG Li-min,WANG Fu-chuan,YAN Jian-guo,ZHANG Min,ZHU Shi-shu*
Pediatric Liver Diseases Treatment and Research Center,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of interferon(IFN)combined with lamivudine(LAM)in treatment of cirrhotic children with HBeAg-positive compensated hepatitis B.MethodsTwenty-six enrolled patients received combination treatment with IFN(3-6 MU/m2,once on alternate days)and LAM[3 mg/(kg·d)]for 48 weeks.The data of HBV serologicalmarkers,HBV DNA,biochemical parameters and adverse reactions were collected at baseline and 12,24,36 and 48 weeks of treatment.ResultsAt 12, 24,36 and 48 weeks of treatment,the rates of HBeAg loss were 30.8％,42.3％,53.8％and 53.8％,the rates of HBeAg seroconversion were 23.1％,34.6％,46.2％and 46.2％,the rates of HBsAg loss were 0,11.5％,19.2％and 19.2％,the rates of HBsAg seroconversion were 0,3.8％,19.2％and 19.2％,the rates of serum undetectable HBV DNA were 38.5％,53.8％,73.1％and 84.6％,and the rates of ALT normalization were 88.5％,92.3％,92.3％and 96.2％.As the treatment duration prolonged,there was an increase in the rates of HBeAg loss/seroconversion,HBsAg loss/seroconversion,undetectable HBV DNA and ALT normalization(P＜0.05).No obviously intolerable adverse reaction was found.ConclusionCombination treatment with IFN and LAM in treatment of cirrhotic children with HBeAg-positive compensated hepatitis B is effective and safe.

cirrhosis;interferons;lamivudine;hepatitis B e antigens;child

R575.2

A

1007-8134(2015)05-0000-00

10.3969/j.issn.1007-8134.2015.05.000

解放軍第三〇二醫(yī)院院內(nèi)科題（YNKT2010002）；首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項(xiàng)（2011-5003-02）

100039北京，解放軍第三〇二醫(yī)院青少年肝病診療與研究中心（董漪、張鴻飛、徐志強(qiáng)、陳大為、甘雨、王麗旻、王福川、閆建國(guó)、張敏、朱世殊）

朱世殊，E-mail:302zss@sina.com

*Corresponding author,E-mail:302zss@sina.com