伍延婷，閆亞玲

(湖北省黃石市中心醫(yī)院普愛院區(qū)藥劑科，湖北黃石 435001)

多西他賽，又名多烯紫杉醇，是在紫杉醇的基礎上進行結構改造而得到的，與紫杉醇均屬紫衫烷類藥物［1］。多西他賽作為第二代紫杉烷類抗腫瘤藥物，因其良好的抗腫瘤活性和廣泛的抗腫瘤譜得到臨床廣泛應用，而其不良反應(ADR)報道也逐年增加。為進一步了解多西他賽ADR的發(fā)生規(guī)律及特點，筆者收集整理我院71例多西他賽ADR報告并進行分類統(tǒng)計與分析，為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

收集本院2008—2013年填報的71例多西他賽致ADR原始報告，使用Excel軟件建立病例資料數(shù)據(jù)庫，采用回顧性研究方法，對ADR患者的性別、年齡分布、原患疾病與過敏史、聯(lián)合用藥情況、ADR累及器官系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、ADR發(fā)生時間、嚴重程度及轉歸等有效信息進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 患者基本情況 71例 ADR患者中，男性 21例(29.58%)，女性50 例(70.42%);年齡最小者 33 歲，最大者79歲，具體性別和年齡分布情況見表1。

原患疾病中乳腺癌26例，肺癌16例，宮頸卵巢癌8例，鼻咽癌7例，食管癌4例，胃癌3例，直腸癌、腮腺癌各2例，扁桃體癌、腎上腺皮質腺癌和惡性間皮瘤各1例。ADR患者中既往有藥物過敏史者7例(9.86%)，無過敏史者28例(39.44%)，藥物過敏史不詳者36 例(50.70%)。

對表1資料中患者的性別比例隨年齡分布的趨勢做Cochran Armitage 趨勢檢驗，得 Cochran Armitage χ2=6.362，P=0.095，提示性別分布隨年齡有一定趨勢，但不顯著。

2.2 聯(lián)合用藥情況 71例ADR報告中單獨用藥35例(49.30%)，聯(lián)合用藥 36 例(50.70%)，其中二聯(lián)用藥 31 例(分別為順鉑18例，卡鉑4例，多柔比星3例，表柔比星2例，貝伐珠單抗2例，奧沙利鉑和亞葉酸鈣各1例);三聯(lián)用藥5例(分別為多西他賽+環(huán)磷酰胺+吡柔比星3例，多西他賽+奧沙利鉑+卡培他濱1例，多西他賽+替吉奧+順鉑1例)。

2.3 ADR累及系統(tǒng)或器官及主要臨床表現(xiàn) 根據(jù)國家藥品不良反應監(jiān)測中心編寫的《WHO藥品不良反應術語集》進行分類統(tǒng)計，多西他賽ADR累及的系統(tǒng)或器官及主要臨床表現(xiàn)見表2(因部分ADR患者同時累及多個器官或系統(tǒng)，故實際發(fā)生例次＞71例)。

2.4 ADR發(fā)生時間 多西他賽ADR最快發(fā)生在用藥后1 min，最遲發(fā)生在用藥后第88天。其中過敏反應絕大多數(shù)出現(xiàn)于用藥后10 min內(nèi)，而血液系統(tǒng)損害主要發(fā)生在用藥后1～15 d，具體時間分布情況見表3。47例ADR(66.20%)為首次用藥時發(fā)生，24例(33.80%)為第2次或多次用藥后發(fā)生。對多西他賽ADR發(fā)生例次(比例)的時間變化趨勢，做Cochran Armitage 趨勢檢驗，得 Cochran Armitage χ2=0.075，P=0.996，提示ADR的發(fā)生和時間的延續(xù)并無密切關聯(lián)。2.5 ADR報告類型及轉歸 參照《藥品不良反應報告和監(jiān)測工作手冊》，71例ADR中一般不良反應40例(56.34%)，新的不良反應 3例(4.23%)，嚴重不良反應 28例(39.43%)。經(jīng)過停藥及對癥處理后治愈57例(80.28%)，好轉11 例(15.49%)，死亡3 例(4.23%)。

3 討論

通過71例報告分析發(fā)現(xiàn)，多西他賽ADR中女性發(fā)生比例明顯多于男性，男女比例為1∶2.38，原患疾病中乳腺癌(36.62%)和肺癌(22.54%)居多，這些主要與多西他賽的抗腫瘤譜和適應證有關。從年齡分布上看，60歲以上老年人的發(fā)生比例最大(29.58%)，與相關文獻報道一致［2］。老年患者身體代謝機能下降，基礎疾病增多，聯(lián)合用藥比較復雜，容易引起ADR［3］，臨床用藥前應綜合考慮患者年齡、病情及肝腎功能，制定個體化給藥方案，化療期間加強對中老年患者的用藥監(jiān)護，控制給藥速度，減少ADR發(fā)生。

表3 多西他賽ADR發(fā)生時間分布

抗腫瘤藥物的聯(lián)合應用也是造成ADR發(fā)生的主要原因之一，71例ADR報告中聯(lián)合用藥36例(50.70%)，其中與鉑類藥物聯(lián)用發(fā)生ADR最多(25例)。體內(nèi)和體外試驗的結果均證實多西紫杉醇與鉑類聯(lián)合應用有相互協(xié)同和相加作用［4］。但楊潔等［5］的研究結果顯示，采用多西他賽聯(lián)合鉑類治療及多西他賽單藥治療的臨床近期療效、無疾病進展時間及生存時間相比差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，而對比兩組的毒副作用可得，聯(lián)合組患者毒副作用分級明顯高于對照組患者(P＜0.05)，單藥治療的毒副作用較聯(lián)合用藥更低。因此，盡管多西他賽聯(lián)合鉑類藥物是臨床上公認有效的一線化療方案，但對于老年晚期腫瘤患者而言，應更多的考慮采用單藥的姑息治療手段，減少聯(lián)合用藥產(chǎn)生的毒副作用，提高患者的生存質量。

多西他賽ADR累及多個系統(tǒng)或器官，排在首位的為全身性損害，其次為血液系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)損害。臨床表現(xiàn)以過敏反應癥狀最常見，其次為骨髓抑制、皮膚反應和胃腸道反應，與馬英等［6］的報道相似。紫杉烷類藥物的水溶性較低，因此需要在其注射劑中添加某些有機溶劑增加溶解性。多西他賽的助溶劑是聚山梨酯，可發(fā)生過敏反應，多在用藥開始10 min出現(xiàn)，癥狀輕微可不需停止治療，一旦血壓下降、支氣管痙攣或全身皮疹/紅斑，需立即停止靜脈滴注［7］。為防止出現(xiàn)嚴重過敏反應，通常需要在化療前采取相應的預防措施，如紫杉醇類藥化療前常規(guī)使用地塞米松、抗組胺藥和西咪替丁［8］。使用多西他賽前給予地塞米松口服，連續(xù)4～5 d，可大大降低過敏反應的發(fā)生［9］。

與多西他賽有關的過敏反應大多發(fā)生在輸液開始后的最初幾分鐘內(nèi)［10］，本次研究中發(fā)生在用藥后10 min內(nèi)的20例ADR患者均表現(xiàn)為過敏反應癥狀(包括11例過敏性休克)，最快1例發(fā)生在用藥后1 min，最遲發(fā)生在用藥后2 h。骨髓抑制主要表現(xiàn)為中性粒細胞減少，最快發(fā)生在用藥1 d后，最遲發(fā)生于第88天。與相關文獻報道［11］不同的是多數(shù)骨髓抑制發(fā)生時間集中在用藥后3～7 d，中位數(shù)為5 d，可能與聯(lián)合用藥比例較高有關。

71例ADR報告中新的和嚴重ADR共發(fā)生31例，占43.66%，遠遠高于2011年國家藥品不良反應監(jiān)測年度報告17.1%的平均水平［12］。3例新的不良反應分別是1例精神異常、1例血糖升高、1例低鉀血癥;28例嚴重ADR包括11例過敏性休克、6例嚴重皮膚反應、5例重度骨髓抑制、4例呼吸系統(tǒng)嚴重不良反應、1例多臟器積液和1例心力衰竭。除3例過敏性休克及1例指趾甲脫落外，其余24例均為聯(lián)合用藥，提示聯(lián)合用藥更易導致嚴重ADR的發(fā)生。多數(shù)患者經(jīng)過停藥及對癥處理等措施后治愈或好轉，其中1例間質性肺炎、1例呼吸衰竭和1例心力衰竭患者搶救無效因多器官衰竭死亡。2012年加拿大衛(wèi)生部收到多份疑似與使用多西他賽有關的呼吸系統(tǒng)嚴重不良反應報告［13］，包括肺炎、間質性肺炎、肺部浸潤或呼吸衰竭等，其中部分患者死亡，提醒醫(yī)務人員注意多西他賽有可能增加呼吸相關嚴重不良反應的風險，應采取適當干預措施，減少嚴重不良反應的發(fā)生。

腫瘤是我國城鄉(xiāng)居民疾病死亡譜的首位死因，多西他賽作為腫瘤化療的常用熱點藥物，臨床用藥前應實施常規(guī)預處理，根據(jù)患者情況選用適當?shù)慕o藥劑量和化療方案，完善監(jiān)測管理制度，加強用藥監(jiān)護，特別是在靜脈給藥的最初10 min內(nèi)應控制滴注速度，密切觀察可能發(fā)生的過敏反應;在化療期間及結束后應隨時關注患者血液學指標變化和心肺功能損害，同時做好針對性的預防治療措施，一旦發(fā)現(xiàn)異常反應要及時處理，最大限度規(guī)避和降低不良反應發(fā)生的風險。

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［13］國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物警戒快訊2013年第2期(總第 118 期)［EB/OL］.［2013-02-28］.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0389/81215.html.