黨玉雪，王曉明 審校

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院放射科，沈陽 110004

擴(kuò)散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)是反映活體組織細(xì)胞內(nèi)外水分子彌散能力(即布朗運(yùn)動)的無創(chuàng)檢查方法，其理論前提是生物體內(nèi)水分子擴(kuò)散呈現(xiàn)正態(tài)分布，通過采用梯度磁場自旋回波技術(shù)成像，間接反映活體組織內(nèi)微觀結(jié)構(gòu)的變化及特點(diǎn)。而擴(kuò)散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)是一項描繪組織內(nèi)非正態(tài)分布水分子擴(kuò)散的磁共振新技術(shù)，是DWI的擴(kuò)展[1]。對于顯示精細(xì)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的微觀結(jié)構(gòu)改變，DKI彌補(bǔ)了傳統(tǒng)DWI的不足，從而更具優(yōu)勢。在生物組織內(nèi)，除考慮組織內(nèi)水分子擴(kuò)散外，微循環(huán)毛細(xì)血管灌注的影響也是不可或缺的。Le Bihan等[2]在20世紀(jì)80年代提出了體素內(nèi)不相干運(yùn)動(intravoxel incoherent motion，IVIM)的概念。本文對DKI及IVIM的原理及其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的應(yīng)用綜述如下。

1 DKI和IVIM 基本原理

1.1 DKI 基本原理

DKI技術(shù)最早于2005年由紐約大學(xué)Jensen教授提出[3]，是磁共振擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)的延伸，旨在探查非高斯分布的水分子擴(kuò)散特性的方法[4]，反映組織微觀結(jié)構(gòu)的變化。擴(kuò)散表觀系數(shù)和峰度系數(shù)沿著各個方向通過最小二乘法將DWI信號擬合成：ln[S(b)]=ln[S(0)]－b·Dapp＋1/6·b2×D2app×Kapp，其中S(b)是在特定b值時的信號強(qiáng)度，S(0)為無擴(kuò)散加權(quán)時的信號強(qiáng)度，Dapp為給定方向上的表觀擴(kuò)散系數(shù)，Kapp為峰度系數(shù)，是一個無量綱的值，用來量化真實(shí)水分子擴(kuò)散位移與理想的非受限高斯分布擴(kuò)散位移的偏離大小，表征水分子擴(kuò)散受限程度以及擴(kuò)散的不均質(zhì)性[5]。

DTI假定生物組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散呈高斯分布，可提供沿擴(kuò)散張量受限方向上的微結(jié)構(gòu)信息[6]，不同b值下擴(kuò)散信號的衰減呈線性。通常b值設(shè)定為1000 s/mm2左右用于常規(guī)臨床評價，而且探測水分子擴(kuò)散變化的幅度超過50～100 ms。當(dāng)b＞1000 s/mm2，水分子擴(kuò)散信號的衰減開始偏離線性，呈非高斯分布，此時常規(guī)DTI模型模擬水分子的信號衰減存在較大誤差。DKI 模型即為探查水分子非高斯分布的方法，對于腦組織而言，理論上DKI模型最大b值至少需大于2000 s/mm2。DKI能同時推導(dǎo)出擴(kuò)散系數(shù)和峰度系數(shù)，可定量分析水分子擴(kuò)散受限情況和組織復(fù)雜度。

DKI的成像指標(biāo)與傳統(tǒng)的擴(kuò)散成像完全分離，最常用的有平均峰度(mean kurtosis,MK)，表示沿所有擴(kuò)散方向的擴(kuò)散峰度平均值，反映水分子擴(kuò)散受限的程度。MK是衡量感興趣區(qū)內(nèi)組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度的指標(biāo)。其中，K//主要反映沿著軸突方向擴(kuò)散的信息，K⊥主要反映垂直于軸突方向擴(kuò)散(髓鞘等)的信息。徑向峰度(radial kurtosis,RK)是MK的垂直分量，為非零的擴(kuò)散受限，其擴(kuò)散受限主要在徑向方向；峰度各向異性(kurtosis anisotropy,KA)指為測量組織不均勻度的各向異性指數(shù)，在某種程度上類似于FA，可由峰度的標(biāo)準(zhǔn)偏差給出。

1.2 IVIM 基本原理

IVIM是用于描述體素微觀運(yùn)動的一種成像方法，其技術(shù)前提是假設(shè)血液的微循環(huán)和灌注是非一致性、無條理的隨機(jī)運(yùn)動，生物體內(nèi)微觀運(yùn)動包括水分子的擴(kuò)散和血液的微循環(huán)[7]，后者即反映組織的灌注情況。IVIM成像通過定量參數(shù)分別評價其中的擴(kuò)散運(yùn)動成分和血流灌注成分，其信號變化與所用b值間的關(guān)系可用下面公式來表示：

其中Sb、S0分別代表b取某個b值(b≠0)及b＝0時的信號強(qiáng)度。b值為依賴于掃描序列的擴(kuò)散敏感因子(gradient factor)，單位為s/mm2；f值為灌注分?jǐn)?shù)，代表感興趣區(qū)內(nèi)局部微循環(huán)的所致灌注效應(yīng)占總體的擴(kuò)散效應(yīng)的容積比率，大小介于0～1之間；D值為純擴(kuò)散系數(shù)，代表純的水分子擴(kuò)散運(yùn)動(緩慢的擴(kuò)散運(yùn)動成分)，單位為mm2/s；D*值為血液微循環(huán)產(chǎn)生的假擴(kuò)散系數(shù)，代表體素內(nèi)微循環(huán)的不相干運(yùn)動(灌注相關(guān)的擴(kuò)散運(yùn)動或快速的擴(kuò)散運(yùn)動成分)，單位為mm2/s(腦內(nèi)D*約為10×10-3mm2/s)。為了得到這些參數(shù)值，至少應(yīng)用4個不同加權(quán)的b值(包括b＝0 s/mm2)來獲得信號。當(dāng)b值在0～200 s/mm2的范圍內(nèi)變化時，通過雙指數(shù)模型擬合算法即可得到灌注相關(guān)信息[2,8-9]。

2 中樞神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)用研究現(xiàn)狀

2.1 DKI及IVIM評價腦腫瘤中的價值

DKI技術(shù)可應(yīng)用于膠質(zhì)瘤的分級。有研究[10]證實(shí)了DKI技術(shù)在膠質(zhì)瘤分級上的優(yōu)越性，MK值隨膠質(zhì)瘤級別的增高而增大，而部分各向異性或稱各向異性分?jǐn)?shù)(fractional anisotropy,FA)值無明顯改變。Sofi e Van Cauter[11]對17例高級別膠質(zhì)瘤和11例低級別膠質(zhì)瘤進(jìn)行比較，通過比較兩者擴(kuò)散的相關(guān)參數(shù)，得到高級別的膠質(zhì)瘤中平均峰度、徑向及軸向峰度值明顯高于低級別膠質(zhì)瘤，而FA值和平均彌散率(mean diffusivity,MD)值在兩者中并無顯著差異的結(jié)論，從而證實(shí)峰度參數(shù)較常規(guī)擴(kuò)散參數(shù)可以更好地區(qū)分高級、低級別膠質(zhì)瘤，為臨床診斷提供了依據(jù)。

應(yīng)用IVIM技術(shù)也可為腦腫瘤的良惡性評價提供相關(guān)信息。Bisdas[12]對22例患有膠質(zhì)瘤的患者進(jìn)行IVIM成像掃描，通過后處理分析指出D*、f值在高級別膠質(zhì)瘤中顯著高于低級別膠質(zhì)瘤，而D值在低級別膠質(zhì)瘤中則略高；Hu等[13]通過臨床實(shí)驗分析D*、D值，得到了與Bisdas類似的結(jié)論，而f值在高級別膠質(zhì)瘤中低于低級別膠質(zhì)瘤。兩個實(shí)驗結(jié)論的差異可能源于兩個方面，其中一個原因是b值設(shè)定的不同，前者共選取14個b值，其中11個在0～200 s/mm2的范圍內(nèi)，其余3個在700～1300 s/mm2的范圍內(nèi)；后者則選取了13個b值，其中5個在0～200 s/mm2的范圍內(nèi)，其余8個在300～3500 s/mm2的范圍內(nèi)。另外一個原因可能是兩個試驗對感興趣(ROI)的選取不同，前者ROI選取盡可能多地囊括了腫瘤的實(shí)體部分，而后者將ROI設(shè)定在DWI信號(b＝1000 s/mm2)強(qiáng)度最高的腫瘤實(shí)體部分，這是考慮到膠質(zhì)瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性，尤其對于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和間變性膠質(zhì)瘤來說，認(rèn)為腫瘤惡性程度最高的部分更適用于IVIM模型參數(shù)的評估。兩項實(shí)驗表明IVIM模型中，參數(shù)D、D*及f值可作為術(shù)前腦膠質(zhì)瘤分級的預(yù)測評估。

腫瘤血管生成是鑒別良惡性腫瘤最重要的指標(biāo)之一。腫瘤分泌各種生長因子來誘導(dǎo)新生血管的生長，并且為其提供生長所需的營養(yǎng)物質(zhì)，這個過程被稱為“血管再生”[14]，是腫瘤播散的重要環(huán)節(jié)。這也是IVIM技術(shù)評估腫瘤良惡性的病理生理學(xué)基礎(chǔ)。

李玉超等[15]通過對良性腦膜瘤的IVIM研究發(fā)現(xiàn)，雙指數(shù)模型中良性腦膜瘤的純擴(kuò)散系數(shù)D值較正常腦白質(zhì)升高，灌注分?jǐn)?shù)的f值亦增高。盡管本研究未對腦膜瘤不同病理類型與灌注分?jǐn)?shù)進(jìn)行相關(guān)性分析，但也提示雙指數(shù)模型能更客觀地反映腫瘤組織的DWI信號強(qiáng)度隨b值的變化特征，其他研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)[16]。此外，利用IVIM技術(shù)對不同類型腦轉(zhuǎn)移瘤進(jìn)行分析[17]，認(rèn)為IVIM的參數(shù)測量能反映轉(zhuǎn)移瘤的灌注特性。因為IVIM灌注分?jǐn)?shù)f與腦血管動態(tài)對比度敏感性有著很好的相關(guān)性[18]，利用這一特性可將非獲得性免疫缺陷綜合征相關(guān)的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(PCNSL)和腦膠質(zhì)瘤鑒別開來[19]，而在常規(guī)MRI掃描中，兩者均呈現(xiàn)出血，壞死，不規(guī)則環(huán)形強(qiáng)化等影像學(xué)特征，難以鑒別。與膠質(zhì)瘤相比，PCNSL中腫瘤細(xì)胞緊緊環(huán)繞在正常腦血管周圍，致血腦屏障破壞，而其腫瘤本身無明顯血供，腫瘤新生血管較少[20]，因而灌注分?jǐn)?shù)f值較低，且灌注分?jǐn)?shù)與腦血容量呈正相關(guān)。常規(guī)MR難以診斷及鑒別的疾病，IVIM可以從灌注水平提供更詳盡的信息。筆者認(rèn)為IVIM能直接獲取腫瘤的局部血流灌注信息，并不純粹為了診斷，而是希望反應(yīng)腫瘤的生物學(xué)特性。因此，未來應(yīng)將關(guān)注點(diǎn)更多地放在IVIM參數(shù)與疾病病理生理機(jī)制的聯(lián)系上，為臨床診療提供新思路。

IVIM還可用來評價表皮樣囊腫、囊性聽神經(jīng)鞘瘤及蛛網(wǎng)膜囊腫[21]。在表皮樣腫瘤中，擴(kuò)散系數(shù)ADC值與正常腦組織相似；在聽神經(jīng)瘤中，ADC值與外部水模體顯示囊性成分相似；在蛛網(wǎng)膜囊腫中，ADC值與水模體相似，表明其流體性質(zhì)。由于腦脊液的流動，腦池內(nèi)腦脊液顯示高ADC值，使表皮樣腫瘤 顯示更加清晰。

DKI就腦腫瘤的擴(kuò)散特點(diǎn)、IVIM成像就腦腫瘤的擴(kuò)散及灌注特點(diǎn)可進(jìn)行無創(chuàng)性綜合評價，這對腦腫瘤的早期診斷及鑒別診斷將發(fā)揮越來越重要的意義。

2.2 DKI及IVIM評價腦損傷中的價值

在腦損傷的早期診斷中，DKI技術(shù)也發(fā)揮了至關(guān)重要的作用。由于水分子在大腦白質(zhì)區(qū)域中有著高度定向擴(kuò)散的特性，許多學(xué)者都應(yīng)用DTI技術(shù)研究白質(zhì)異常情況。急性腦損傷后，發(fā)生細(xì)胞腫脹(細(xì)胞毒性水腫)、細(xì)胞外間隙減小等一系列改變，表現(xiàn)為MD值減小和/或FA值升高；而在慢性腦損傷后，隨著細(xì)胞膜的裂解、細(xì)胞凋亡，血管源性水腫，導(dǎo)致細(xì)胞外間隙增寬，MD值增加和/或FA值降低。研究證明，DTI對白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的顯示十分敏感，然而由于灰質(zhì)的擴(kuò)散分布被認(rèn)為主要是各向同性的，對其不敏感。DKI則可彌補(bǔ)這個缺陷，尤其是為灰質(zhì)區(qū)域、腫瘤微環(huán)境、神經(jīng)退行性疾病的區(qū)域及創(chuàng)傷后組織內(nèi)異質(zhì)性的研究[10,22-23]提供了更為詳盡的微結(jié)構(gòu)的變化信息。Zhuo等[24]制作了大鼠創(chuàng)傷性腦損傷的模型，利用DTI和DKI技術(shù)探測在急性期(2小時)和亞急性期(7天)大鼠大腦皮層白質(zhì)及灰質(zhì)區(qū)域的變化，經(jīng)分析表明DTI及DKI參數(shù)在皮質(zhì)、海馬、外囊和胼胝體均有明顯改變。其中，MD和FA在腦損傷急性期時變化有意義，在亞急性期回歸到基線水平；而MK無論在急性還是亞急性期都有著明顯變化，從而表明DKI技術(shù)對于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生的相關(guān)微結(jié)構(gòu)的改變十分敏感，這是單獨(dú)應(yīng)用DTI技術(shù)所探測不到的。到目前為止，DTI僅限于白質(zhì)區(qū)域的研究，鑒于DKI對探測灰質(zhì)區(qū)域微觀結(jié)構(gòu)的改變也十分敏感，其在探討全腦損傷病理形態(tài)學(xué)的改變有著越來越重要的意義。

另外，在針對急性缺血性腦卒中的DKI研究中，Jensen等[25]發(fā)現(xiàn)DKI參量的變化較常規(guī)擴(kuò)散系數(shù)指標(biāo)更為顯著，提示急性期腦損傷區(qū)域水分子擴(kuò)散受限的不均質(zhì)變化。利用大鼠大腦中動脈栓塞(MCAO)模型的制備，有學(xué)者[26]發(fā)現(xiàn)在急性腦缺血期MD損傷區(qū)域范圍明顯大于MK，隨著再灌注的進(jìn)行，MK損傷區(qū)域無明顯變化，MD損傷區(qū)域逐漸縮小，直至兩者損傷區(qū)域的范圍沒有顯著差異。這說明MD與MK不匹配的區(qū)域可能為輕度受損，隨再灌注的進(jìn)程有恢復(fù)的可能性；而MD和MK圖像顯示受損范圍隨灌注的進(jìn)行而始終一致的區(qū)域則提示受損較為嚴(yán)重。因而DKI能為判斷急性腦卒中缺血損傷區(qū)域提供較為精準(zhǔn)的信息。

由于成人腦組織中水分子的擴(kuò)散是各向異性的，傳統(tǒng)DKI至少施加15個擴(kuò)散敏感梯度場方向，數(shù)據(jù)采集需要收集多b值沿著不同擴(kuò)散方向的DWI圖像，導(dǎo)致采集時間很長，可達(dá)6分鐘甚至更長。Jensen等[3]提出了另一種新的平均峰度MK，與信號強(qiáng)度和峰度張量有更加直接的關(guān)系，并且通過4級張量的示蹤，展示了MK和峰度張量的簡單相關(guān)性。通過獲取人和動物腦組織的彌散加權(quán)圖像，比較這種新的平均峰度與傳統(tǒng)定義的平均峰度，發(fā)現(xiàn)兩者具有相似的信息。Hansen等[27]基于此于2013年提出一種新的更快速DKI成像方法，在旋轉(zhuǎn)性不變的前提下，僅通過利用3個b值(包括b=0)的13種采集方式便可獲取平均峰度，大幅縮短了平均擴(kuò)散峰度測量的掃描時間。當(dāng)其應(yīng)用于全腦成像時，僅用55秒掃描便可完成數(shù)據(jù)采集，而其數(shù)據(jù)的后處理也僅需2秒。與傳統(tǒng)的DKI技術(shù)相比較，新技術(shù)的擴(kuò)散及峰度系數(shù)測量值是準(zhǔn)確可靠的，這在模擬的急性腦卒中的大鼠模型實(shí)驗[28]中已經(jīng)得到證實(shí)。新的快速DKI成像方法對及時準(zhǔn)確地診斷急性腦卒中及找到臨床治療方案有著不可估量的臨床意義。

IVIM不但可以提供腦組織中水分子運(yùn)動的定量參數(shù)，還能反映腦組織灌注的情況。Neil等[29]在改變動脈血二氧化碳分壓條件下，制作了測量大鼠腦IVIM參數(shù)的模型，IVIM參數(shù)通過抑制血管外的水信號來測量。參數(shù)f、D1*、D2*都與動脈血二氧化碳分壓呈顯著的線性正相關(guān)，認(rèn)為當(dāng)用于抑制血管外水的信號時，IVIM對于血流的改變很敏感，有潛在發(fā)現(xiàn)血流改變的能力，比如與神經(jīng)元激活相關(guān)的血流改變，也可以用于病理狀態(tài)如中風(fēng)的分析。Federau等[30]對17名急性腦卒中的患者進(jìn)行了IVIM成像掃描，結(jié)果發(fā)現(xiàn)灌注分?jǐn)?shù)f值在梗死灶明顯降低?；诹炕M織內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動成分和血流灌注成分的IVIM成像能夠?qū)M織微循環(huán)內(nèi)血液動力學(xué)進(jìn)行評價，反映組織的缺血缺氧情況。

IVIM與傳統(tǒng)的DWI技術(shù)相比，能夠更加準(zhǔn)確、真實(shí)地反映腦組織內(nèi)分子的擴(kuò)散運(yùn)動[8]，IVIM 灌注參數(shù)能夠反映高氧合狀態(tài)所致的血管收縮和高碳酸血癥所致的血管擴(kuò)張[31]，這樣IVIM可成為定量分析腦灌注的有效且極具前景的成像技術(shù)。

2.3 DKI及IVIM在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病診斷中的價值

近年來，DKI已被初步應(yīng)用于臨床研究。Joseph等[32]率先應(yīng)用DKI量化評估了注意力缺陷多動障礙(ADHD)兒童與正常兒童腦灰質(zhì)和白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的改變與年齡的關(guān)系。特別是在徑線方向，正常兒童腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)顯示出明顯的峰度增長，而對于ADHD患兒，無論在軸線還是徑線方向腦白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的峰度均沒有明顯的變化；灰質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)與正常兒童相比亦缺乏明顯的年齡相關(guān)性，只有峰度測量可以發(fā)現(xiàn)這些差異。

國內(nèi)外學(xué)者相繼將DKI應(yīng)用于帕金森病(PD)[33]、特發(fā)性全身癲癇(IGE)[34]、神經(jīng)退行性疾病等疾病，MK值的改變能揭示正常老化及疾病進(jìn)展過程中一系列的組織微觀結(jié)構(gòu)的變化，證實(shí)了DKI技術(shù)在評價組織微觀結(jié)構(gòu)上更敏感。值得一提的是，另有文獻(xiàn)指出[35]，在轉(zhuǎn)基因亨廷頓病患者中，K//值的降低與有序纖維束的減少及纖維染色異常有關(guān)。Zhuo等[24]通過免疫組織化學(xué)分析，表明MK值升高與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生有關(guān)。這就在分子水平上對DKI技術(shù)中涉及的各種參數(shù)進(jìn)行了相關(guān)性分析，對開展MR分子影像學(xué)檢測具有重要意義。

Torre[36]認(rèn)為大腦微血管灌注障礙是輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)的病因之一，董棟等[37]研究發(fā)現(xiàn)IVIM可揭示認(rèn)知損害過程中的腦血流灌注異常，為MCI的診斷及轉(zhuǎn)歸預(yù)測提供了幫助。

3 小結(jié)與展望

綜上所述，DKI和IVIM技術(shù)對于顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和病變組織較傳統(tǒng)MRI技術(shù)更具有優(yōu)勢，更加能顯示精細(xì)微觀結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，對于腦組織的病理改變更加敏感，故在早期診斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病中更有價值，也為病情監(jiān)測和改善預(yù)后提供新的窗口。然而這兩種新技術(shù)在設(shè)定最佳b值，提高信噪比，選擇最優(yōu)數(shù)據(jù)擬合模型及測量數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性等方面仍面臨著巨大挑戰(zhàn)。相信隨著DKI和IVIM技術(shù)的發(fā)展，其分析腦微觀組織的病變結(jié)構(gòu)和機(jī)制的理論會更加成熟，掃描方式會更加完善，將會有更廣闊的研究與應(yīng)用前景。

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