魏亞寧，李小芳，譚莉莉，臧愛(ài)民

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院1.腫瘤內(nèi)科;2.貴賓病房，河北 保定 071000)

胃癌是人類消化系統(tǒng)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，是威脅人類生命的第二大腫瘤，東南亞國(guó)家和中國(guó)發(fā)病率最高［1］?，F(xiàn)有研究結(jié)果表明:血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是腫瘤血管生成過(guò)程中的重要調(diào)控因子，其高表達(dá)能夠?qū)е卵苌?、胃癌?xì)胞生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移［2］;缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)是由腫瘤細(xì)胞在缺氧環(huán)境下產(chǎn)生，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞在低氧狀態(tài)下的能量代謝與氧運(yùn)等功能，并具有激活腫瘤組織中VEGF在內(nèi)的多種靶基因轉(zhuǎn)錄活性的能力［3］;HIF-1α與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移緊密關(guān)聯(lián)，并能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移［4］。本次通過(guò)研究晚期胃癌患者HIF-1α、VEGF的表達(dá)與化療療效的關(guān)系，尋求化療療效和預(yù)后判斷的有效途徑。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2011年2月—2014年2月在我院經(jīng)病理檢查確診的晚期胃癌患者87例，其中男54例，女33例;年齡34～72歲，平均年齡(56.37±2.05)歲;經(jīng) AJCC 7.0標(biāo)準(zhǔn) TNM 分期［5］:Ⅲ期患者51例，Ⅳ期36例;病理類型包括:乳頭狀腺癌24例，管狀腺癌19例，黏液腺癌16例，印戒細(xì)胞癌13例，低分化腺癌9例，未分化癌6例。納入標(biāo)準(zhǔn):預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月;治療前均進(jìn)行系統(tǒng)的全面體檢包括血常規(guī)、肝腎功能檢查及心電圖均正常;1個(gè)月內(nèi)未行化療和放療，無(wú)化療禁忌證［6］;無(wú)嚴(yán)重的慢性或者感染性疾病，無(wú)精神障礙及精神病史;無(wú)其他原發(fā)腫瘤;所有患者均簽訂知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):排除研究期內(nèi)死亡患者。本次研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 所有患者均行深靜脈置管，采用替吉奧(S-1)聯(lián)合多西紫杉醇(DOC)化療:S-1(又名維康達(dá)，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司生產(chǎn))的劑量為40 mg·m-2，每日2次飯后口服，連續(xù)服藥14 d，間隔7 d［7］;DOC(通用名稱:多西他賽;商品名稱:多帕菲;齊魯制藥有限公司生產(chǎn))的靜脈點(diǎn)滴劑量為75 mg·m-2，維持1 h，間隔20 d后繼續(xù)用藥;21 d為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程后進(jìn)行療效評(píng)估，穩(wěn)定及以上者繼續(xù)使用原方案，否則調(diào)整化療［8］。采用酶聯(lián)吸附法檢測(cè)化療前、化療2個(gè)療程后(簡(jiǎn)稱化療后)患者血清中HIF-1α、VEGF的表達(dá)，并比較不同化療療效患者血清中HIF-1α、VEGF 的表達(dá)。

1.3 檢測(cè)方法 化療前、化療后清晨各抽取所有患者空腹血3 mL，4℃ 3 000 r·min-1離心 10 min，分離血清，采用ELISA(酶聯(lián)免疫吸附法)法測(cè)定血清中HIF-1α、VEGF的表達(dá)，試劑盒為深圳晶美生物工程有限公司產(chǎn)品［9-10］，操作完全按照說(shuō)明書進(jìn)行。

1.4 療效評(píng)定 化療2個(gè)療程后按照RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［11］評(píng)定療效:(1)完全緩解(CR)。檢測(cè)到的病灶徹底消失;(2)部分緩解(PR):腫瘤直徑縮小30%以上;(3)穩(wěn)定(SD):腫瘤直徑縮小30%以下或者增大20%以下;(4)惡化(PD):腫瘤直徑增大20%以上或者發(fā)現(xiàn)新的病灶。總有效(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 Excel 2007建立數(shù)據(jù)庫(kù)，采用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示治療前后比較，采用配對(duì)t檢驗(yàn)。多組定量數(shù)據(jù)的比較，采用F檢驗(yàn)，多組之間兩兩比較采用SNK-Q檢驗(yàn)的方法。P＜0.05為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 化療的療效情況 化療后，CR 2例、PR 39例、SD 32例、PD 14例，RR 為47.13%。

2.2 化療前、后晚期胃癌的HIF-1α、VEGF表達(dá) 化療后，晚期胃癌患者的HIF-1α、VEGF表達(dá)均顯著降低，較化療前相比二者均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見(jiàn)表1。

表1 化療前、后晚期胃癌的HIF-1α、VEGF表達(dá)比較(±s)

表1 化療前、后晚期胃癌的HIF-1α、VEGF表達(dá)比較(±s)

檢測(cè)點(diǎn) HIF-1α/μg·L-1 VEGF/ng·L -1化療前217.64 ±45.83 356.38 ±127.40化療后 135.18 ±26.77 128.90 ±19.25 t 6.874 11.526 P 0.029 0.006

2.3 不同化療療效患者血清中HIF-1α、VEGF的表達(dá) 晚期胃癌化療療效越顯著，化療后HIF-1α、VEGF的表達(dá)越低，反之則高表達(dá)，四組中HIF-1α、VEGF的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)，見(jiàn)表2。

表2 不同化療療效患者血清中HIF-1α、VEGF的表達(dá)比較(±s)

表2 不同化療療效患者血清中HIF-1α、VEGF的表達(dá)比較(±s)

組別 n HIF-1α/μg·L-1 VEGF/ng·L -1 CR組2 52.52 ±11.42 106.47 ±46.21 PR 組 39 94.67 ±28.04 217.85 ±86.16 SD 組 32 217.64 ±45.83 356.38 ±127.40 PD 組 14 238.92 ±61.25 405.67 ±155.82 F 5.928 7.825 P 0.026 0.015

3 討論

胃癌是世界范圍內(nèi)十大高發(fā)癌癥之一，也是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，易發(fā)生癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。對(duì)無(wú)法行手術(shù)切除或手術(shù)后復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者，如若不化療，則其中位生存期只有3～4個(gè)月［12］。目前，對(duì)HIF-1α、VEGF在腫瘤血管及淋巴管生成中作用的研究居多。HIF-1α是目前腫瘤治療領(lǐng)域較受關(guān)注的靶點(diǎn)，大量的研究表明其在胃癌、卵巢癌等惡性腫瘤中高表達(dá)［13］。正常氧環(huán)境中，細(xì)胞內(nèi)HIF-1α易被泛素蛋白酶體系降解，但在低氧環(huán)境中其穩(wěn)定性增加，并生成具有活性的HIF-1α，促進(jìn)多種靶基因的表達(dá)，包括啟動(dòng)VEGF的轉(zhuǎn)錄、增強(qiáng)VEGF的穩(wěn)定性等。VEGF是刺激腫瘤血管生成的一個(gè)重要生長(zhǎng)因子，它通過(guò)誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移來(lái)促進(jìn)血管生成;而且它使血管通透性增加，利于血管內(nèi)物質(zhì)外滲，為血管內(nèi)皮細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移提供物質(zhì)條件。所以，HIF-1α、VEGF可作為臨床檢測(cè)胃癌進(jìn)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后的有效指標(biāo)［14］。

目前的研究表明:S-1單藥或者聯(lián)合其他化療藥用于胃癌均有良好的療效［7］，DOC單用和聯(lián)合其他化療藥也在晚期胃癌的治療中有顯著的療效。大量的臨床試驗(yàn)證實(shí)S-1+紫杉醇(TAX)聯(lián)合方案在進(jìn)展期胃癌中的療效及安全性［15］，DOC促使細(xì)胞發(fā)生凋亡和壞死的活性為 TAX的1.3 ～12 倍［16］，S-1+DOC 可能優(yōu)于 S-1+TAX。

本次研究中，采用S-1+DOC聯(lián)合方案，有效率為47.13%;療效優(yōu)于劉飛等［6］的聯(lián)合方案，與徐翀［11］等的接近，說(shuō)明該方案可行。本研究顯示:化療后晚期胃癌患者的HIF-1α、VEGF表達(dá)均比化療前顯著降低，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05);在賈淑薇［2］、吳岳光［4］、石燕［5］等的研究中也顯示，HIF-1α、VEGF的表達(dá)與TNM分期相關(guān)，分期越大則二者表達(dá)越高，與本次研究結(jié)果一致，說(shuō)明療效顯著的晚期胃癌患者HIF-1α、VEGF的表達(dá)均顯著下降。本次研究結(jié)果還顯示:晚期胃癌化療療效越顯著，HIF-1α、VEGF的表達(dá)越低，反之則高表達(dá)，且其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。此結(jié)果亦說(shuō)明療效顯著的晚期胃癌患者HIF-1α、VEGF的表達(dá)均顯著下降。

總之，晚期胃癌中HIF-1α、VEGF的表達(dá)與替吉奧聯(lián)合多西紫杉醇化療療效相關(guān)，療效越顯著二者越低表達(dá)，反之則高表達(dá)，檢測(cè)二者的血清表達(dá)有助于指導(dǎo)化療。

［1］Siegel R，Ward E，Brawley O，et al.Gancer statistics，the impact of eliminating socioeconomic and racial disparities on premature cancer deaths［J］.CA Cancer J Clin，2011，61(4):212-236.

［2］賈淑薇，董 蕾，賈 輝，等.HIF-1α 和VEGF-c在胃癌組織中的表達(dá)及臨床意義研究［J］.現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2013，13(32):6351-6354.

［3］Menrad H，Werno C，Schmid T，et al.Roles of hypoxiainducible factor-1 alpha(HIF-1α)versus HIF-2α in survival of hepatocellular tumor spheroids［J］.Hepatology，2010，51(9):218-225.

［4］吳岳光，王元宇.缺氧誘導(dǎo)因子-1α，VEGF表達(dá)與胃癌肝轉(zhuǎn)移及腫瘤血管生成的關(guān)系［J］.腫瘤學(xué)雜志，2010，16(3):214-216.

［5］石 燕，陳 麗，王治寬，等.Ⅰ -Ⅲ期胃癌中 VEGF，HIF-1α和TGF-阻表達(dá)的臨床意義及其預(yù)后價(jià)值［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18(4):310-316.

［6］劉 飛，侯 瓊.PCF和OLF兩種聯(lián)合化療方案一線治療晚期胃癌療效及安全性研究［J］.安徽醫(yī)藥，2014，18(6):1143-1145.

［7］鄭中顯，潘 明.替吉奧單藥治療晚期初治胃癌的臨床療效分析［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17(7):1216-1217.

［8］惠紅霞，王曉煒，劉 華，等.多西紫杉醇聯(lián)合奧沙利鉑和5-氟嘧啶的DOF方案治療晚期胃癌的初步研究［J］.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2012，32(5):700-702.

［9］李?yuàn)檴?，董志珍，楊君伶，?肝病患者外周血HIF-1α定量檢測(cè)的臨床價(jià)值分析［J］.南通大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2011，31(2):109-113.

［10］陳明祥，武正山，張信強(qiáng)，等.胃癌患者血清 IL-6，CA724，VEGF聯(lián)合檢測(cè)的臨床意義［J］.南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2013，33(2):247-250.

［11］徐 翀，張 章.多西他賽聯(lián)合順鉑和替吉奧膠囊在晚期胃癌患者中的療效觀察［J］.安徽醫(yī)藥，2014，18(10):1978-1980.

［12］Ahmedin J，F(xiàn)reddie B，Melissa M，et al.Global cancer statistics［J］.A Cancer Journal for Clinicians，2011，61(2):69-90.

［13］Horiuchi A，Hayashi T，Kikuchi N，et al.Hypoxia upregulates ovarian cancer invasiveness the binding of HIF-1a to a hypoxia-induced，methylation-free hypoxia response element of S100A4 gene［J］.Int J Cancer，2013，131(8):1755-1767.

［14］范 妤，宋 強(qiáng).HIF-1α和VEGF蛋白的表達(dá)與胃癌浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性研究［J］.甘肅醫(yī)藥，2012，31(12):887-890.

［15］Ueda Y，Yamagishi H，Ichikawa D.Multicenter phase II study of weekly paclitax-el plus S-1 combination chemotherapy in patients with advanced gastric cancer［J］.Gastric Cancer，2010，13(3):149-154.

［16］李 丹，曾波航，江素華.多西紫杉醇聯(lián)合DDP與5.Fu治療晚期胃癌的臨床研究［J］.國(guó)際醫(yī)藥衛(wèi)生導(dǎo)報(bào)，2008，14(8):90-92.