程曉虎，項和平

(安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院急診外科，安徽合肥 230601)

胃癌源自胃黏膜上皮，屬于異常增殖類疾病，相關(guān)研究表明，細胞質(zhì)胸苷激酶(TK1)與腫瘤的異常增殖密切相關(guān)，其在正常成人體內(nèi)含量極微［1］，而在95%的惡性腫瘤細胞中都有升高［2］，被認為是一種極具生命潛力的腫瘤標志物。TK1濃度的測定是比TK1活性測定更好的腫瘤指標。基于與細胞增殖的密切關(guān)系，TK1能夠及時提示體內(nèi)細胞異常增殖，再根據(jù)其他陽性體征，能夠提高惡性腫瘤的早期診斷率，并及早實行相應治療，提高患者的生存率。目前國內(nèi)外在對TK1與胃癌的診斷、評估預后及復發(fā)風險的研究尚不成熟［3］。本項研究通過檢測胃癌患者血清TK1的濃度，研究胃癌患者檢測血清TK1的臨床意義。

1 資料和方法

1.1 一般資料 2011年8月—2013年3月期間入住安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院的胃癌患者、同時期門診及體檢中心的人群。胃癌組共60例，男性48例，女性12例，平均年齡(61.98±11.45)歲。胃良性疾病組60例，為在我院接受胃鏡檢查及相關(guān)治療的患者，其中胃潰瘍患者36例，胃炎患者24例。男性42例，女性18例，平均年齡(55.43±17.52)歲。健康組35例，為本院體檢中心接受體檢的健康人群，其中男性27例，女性 8例，平均年齡(44.91±10.68)歲，健康對照組為去除乳腺增生、前列腺增生和乙型肝炎等處于細胞增殖狀態(tài)的人群［4］。經(jīng)分析三組間性別構(gòu)成無統(tǒng)計學差異(P ＞0.05)，年齡構(gòu)成有統(tǒng)計學差異(P ＜0.05)，見表1。

表1 研究對象的一般情況

1.2 檢測方法 TK1使用深圳華瑞同康生物技術(shù)有限公司的診斷試劑盒。通過增強化學發(fā)光法，光強度使用儀器CIS系列化學發(fā)光數(shù)字成像分析系統(tǒng)進行分析。嚴格按照說明書操作。血清糖類抗原(CA199)采用化學發(fā)光法，在ROCHE化學發(fā)光儀上測定。TK1＞2 pmol·L-1為陽性結(jié)果，CA199＞37 U·mL-1判斷為陽性結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計學分析 應用SPSS18.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，多組計數(shù)資料比較采用了χ2檢驗，多組定性數(shù)據(jù)兩兩比較采用P值修改的方法，P＜0.05/3=0.016 7被認為有統(tǒng)計學差異，正態(tài)分布或近似正態(tài)分布的計量資料采用了方差分析，以P＜0.05(雙側(cè))為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 比較胃癌組、胃良性疾病組、健康對照組血清中TK1的水平 胃癌組的TK1陽性率45.0%高于胃良性疾病組TK1陽性率 11.7%(P＜0.016 7);胃癌組的 TK1陽性率45.0%高于健康組TK1陽性率11.4%(P ＜0.016 7);胃良性疾病組TK1陽性率11.7%與健康組TK1陽性率11.4%無顯著差異(P ＞0.016 7)，見表2。

表2 各組陽性率的比較結(jié)果

2.2 比較TK1、CA199及TK1和CA199聯(lián)合檢測在胃癌診斷中的意義 TK1、CA199及TK1和CA199聯(lián)合檢測三組在胃癌中的陽性率結(jié)果如表3，通過McNemar檢驗，胃癌組TK1和CA199聯(lián)合檢測的陽性率明顯高于胃癌組CA199陽性率(P﹤0.016 7);胃癌組TK1陽性率明顯高于胃癌組CA199陽性率(P﹤0.016 7);胃癌組TK1陽性率與胃癌組TK1和CA199聯(lián)合檢測的陽性率無顯著差異(P＞0.016 7)。

表3 TK1、CA199、TK1和 CA199聯(lián)合檢測在胃癌中的陽性率(n=60)

2.3 比較胃癌患者手術(shù)治療前、手術(shù)治療后1個月血清TK1值得變化 本研究檢測胃癌患者手術(shù)治療前、手術(shù)后1月TK1濃度［5］，比較手術(shù)前后TK1值的變化。手術(shù)前的胃癌組 TK1均值(2.90±3.22)pmol·L-1明顯高于手術(shù)后胃癌組的 TK1 均值(1.44 ± 1.22)pmol·L-1(t=3.385，P=0.001)。因此，檢測胃癌患者術(shù)前及手術(shù)后的血清TK1值對判斷手術(shù)療效有一定的臨床意義。

3 討論

在本文的研究中，選擇了我國最常見的惡性腫瘤——胃癌，胃癌的發(fā)病率為 36.21/10萬，占全部腫瘤的12.67%［6］。在過去的40年中，很多研究都致力于尋找腫瘤早期階段的血清腫瘤標志物，如今影像學檢查靈敏度的提高，有可能取代這些血清腫瘤標志物。血清腫瘤標志物一般不存在于正常成人組織，而可見于胎兒，或是腫瘤患者體內(nèi)其可明顯升高。單一血清腫瘤標志物對胃癌診斷的敏感性低，而聯(lián)合多種血清腫瘤標志物檢測可以提高胃癌診斷的敏感性。臨床上CA199可用于胰腺癌、膽道系統(tǒng)惡性腫瘤及胃癌等消化系統(tǒng)腫瘤，CA199在胃癌患者中檢測的陽性率為25%～60%左右，其升高幅度與腫瘤分期存在相關(guān)性，往往濃度越高，提示腫瘤分期越晚，從而可以指導臨床制定合適的治療方案。細胞質(zhì)胸苷激酶是一種存在于細胞質(zhì)中的激酶，其濃度與年齡無相關(guān)性。TK1基因定位于染色體17q23.2-q25，經(jīng)轉(zhuǎn)錄翻譯成分子質(zhì)量為25 kDa的蛋白質(zhì)。TK1在正常細胞中受細胞周期的調(diào)控，其在細胞周期的G1期和S期交界處開始升高，G2 期最高［7］。Skog等［8］提出TK1在S/G2期處于高表達水平，腫瘤患者處于S/G2期的細胞比例高，細胞中TK1表達水平高，細胞破裂后釋放如血液中的TK1量也高;而正常細胞死亡在細胞周期的G0/G1期，細胞中TK1含量低，并可以在細胞內(nèi)部降解，因此在正常細胞分裂中釋放入血的TK1的量也少。研究表明，在胃癌等實體惡性腫瘤中TK1濃度的測定比TK1活性更靈敏［9］，腺癌 TK1 陽性率高于鱗癌［10］。

自2006年以來，國內(nèi)外對TK1在胃癌中的應用進行了大量的研究，顧光大［11］證實胃蛋白酶原(PGⅠ、PGⅡ)和TK1聯(lián)合檢測可提高胃癌陽性檢出率，從而減少胃癌的漏診。Li等［12］的研究證實了血清TK1在評估胃賁門癌的預后上具有重要的意義，且發(fā)現(xiàn)其與賁門癌患者腫瘤病理分級不存在相關(guān)性。Chen等［13］證實血清TK1與胃癌患者的臨床分期及臨床療效有相關(guān)性。本研究證實血清TK1的檢測對胃癌的診斷有一定的臨床意義，且與CA199聯(lián)合檢測可提高胃癌的陽性檢出率，并通過檢測胃癌患者手術(shù)治療1個月后血清TK1的濃度，與手術(shù)前的血清TK1濃度相比較，我們發(fā)現(xiàn)血清TK1和手術(shù)療效存在相關(guān)性，即其可監(jiān)測胃癌患者手術(shù)治療的療效。本研究中的胃癌臨床分期都已是進展期，無臨床早期的患者，因此無法對血清TK1和胃癌臨床分期的關(guān)系進行比較。

但是在TK1的臨床應用過程中尚存在一些問題:血清TK1的檢測多選擇在術(shù)前1～3 d，術(shù)后避免在1周內(nèi)檢測，但具體如何選擇適當?shù)臅r機檢測TK1仍然是一個難題;Kemik等［3］盡管已經(jīng)證實TK1在胃癌的臨床應用上有重要的意義，但仍需要大量病例研究和隨訪工作來驗證這一結(jié)果。

［1］Zhang F，Li H，Pendleton AR，et al.Thymidine kinase 1 i mmunoassay:a potential marker for breast cancer［J］.Cancer Detect Prev，2001，25(1):8-15.

［2］楊建武，姜福全，閆洪鋒，等.胸苷激酶-1在直腸癌患者血清中的表達及其與臨床病理特征的關(guān)系［J］.安徽醫(yī)藥，2013，17(8):1338-1340.

［3］Kemik O，Kemik AS，Purisa S，et al.Serum thymidine kinase is associated with gastric adenocarcinoma［J］.Bratisl Lek Listy，2011，112(9):510-511.

［4］Huang S，Lin J，Guo N，et al.Elevated serum thymidine kinase 1 predicts risk of pre/early cancerous progression［J］.Asian Pac J Cancer Prev，2011，12(2):497-505.

［5］Li ZS，WangYH，MaJ，et al.Transient increase in serum thymidine kinase 1 within one week after surgery of patients with carcinoma［J］.Anticancer Res，2010，30(4):1295-1299.

［6］鄭朝旭，鄭榮壽，陳萬青.中國2009年胃癌發(fā)病與死亡分析［J］.中國腫瘤，2013，22(5):327-332.

［7］徐 玥，孫國平.血清胸苷激1在食管鱗癌中的應用價值［J］.安徽醫(yī)藥，2014，18(5):940-942.

［8］Skog S，Tribukait B.Irradiation induced cell death as related to cell cycle［J］.Acta Radiol Oncol，1985，24(1):87-93.

［9］He QM，Zhang P，Li Z，et al.Concentration of thymidine kinase 1 in serum(S-TK1)is a more sensitive proliferation marker in human solid tumors than its activity［J］.Oncology Reports，2005，14(4):1013-1019.

［10］房恩山.120例惡性腫瘤患者檢測細胞質(zhì)胸苷激酶的臨床分析［J］.醫(yī)學理論與實踐，2013，26(17):2342-2343.

［11］顧光大.血清胃蛋白酶原、胸苷激酶聯(lián)合檢測對胃癌的診斷意義［J］.實用醫(yī)學雜志，2009，25(5):715-717.

［12］Li ZS，Wang YH，Ma J，et al.Serological thymidine kinase 1 is a prognostic factor in oesophageal，cardial and lung carcinomas［J］.European Journal of Cancer Prevention，2010，19(4):313-318.

［13］Chen Y，Ying M，Chen Y，et al.Serum thymidine kinase 1 correlates to clinical stages and clinical reactions and the outcome of therapy of 1247 cancer patients in routine clinical settings［J］.Int J Clin Oncol，2010，15(4):359-368.