朱盼盼，袁良津，王 雷

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽安慶 246000)

偏頭痛是一種常見的頭痛癥狀，對(duì)于發(fā)作頻繁者需減少發(fā)作以改善生活質(zhì)量?，F(xiàn)階段主要以藥物治療為主［1］，但一些患者有藥物禁忌證或遭受嚴(yán)重的藥物副反應(yīng)［2］。因此，尋找更有效且可耐受的治療方法是必要的。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)具有無損傷、操作簡便、安全可靠等優(yōu)點(diǎn)，己應(yīng)用于多種神經(jīng)疾病治療［3-4］，亦可嘗試用于偏頭痛的治療［5］。本研究擬觀察高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)治療偏頭痛的有效性和安全性。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2014年2月—2014年12月在我院門診及住院的偏頭痛患者70例。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)符合國際頭痛協(xié)會(huì)關(guān)于偏頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］;(2)年齡15～65歲;(3)在過去的3個(gè)月有每月超過4次發(fā)作。排除標(biāo)準(zhǔn):肝腎功能衰竭，惡性腫瘤，控制不佳的高血壓病，癲癇發(fā)作，金屬植入物，懷孕者。符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為經(jīng)顱磁刺激組(rTMS)組和假刺激組，各35例。本研究經(jīng)過我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有入選患者均簽屬知情同意書。

1.2 治療方法 患者在入選后第一個(gè)月為藥物洗脫期，期間停止所有藥物的使用，僅在急性發(fā)作時(shí)服用非甾體類抗炎藥，并予記錄。采用Tonica公司MagPro R30型磁刺激儀，刺激頻率10 Hz，刺激強(qiáng)度為運(yùn)動(dòng)閾值的100%，運(yùn)動(dòng)閾值測量方法為用NDI-200P+型肌電圖/誘發(fā)電位儀進(jìn)行記錄，10次連續(xù)刺激，能誘發(fā)出5個(gè)或以上超過50μV的運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位。頭部采用空氣冷卻的8字形線圈，直徑7 cm，被放置左側(cè)額葉皮層熱點(diǎn)，對(duì)應(yīng)右小指展肌刺激點(diǎn)(距內(nèi)耳線側(cè)邊7 cm，前方2 cm)，刺激量每天600個(gè)脈沖，分10次給予，每次60個(gè)脈沖，實(shí)驗(yàn)間隔60 s，隔日1次，共治療4次，隨訪4周。假刺激組使用無磁場脈沖發(fā)射的假線圈以同樣的方式進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) 所有患者均做好隨訪，記錄基線及隨訪第4周頭痛發(fā)作頻率，0～10分的視覺模擬評(píng)分量表(visual analogue scale，VAS)評(píng)分，功能障礙分級(jí)、急性期藥物的使用次數(shù)以及不良事件的發(fā)生。

功能障礙分為0～4等級(jí):0級(jí)為無;1級(jí)為輕度;2級(jí)為中度;3級(jí)為日常生活能力(ADL)嚴(yán)重受損;4級(jí)為不能執(zhí)行ADL評(píng)估需要臥床休息。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，rTMS組和假刺激組之間的基線特征及終點(diǎn)結(jié)果采用卡方檢驗(yàn)(χ2檢驗(yàn))、Fisher確切概率法和獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。如果雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 兩組各有35例患者，其中女56例，男14例，年齡25～60歲，病程3～25年，頭痛發(fā)作頻率為每月15～28次，所有患者均有中至重度功能障礙，每月急性期藥物使用7 ～60 次。兩組患者在性別(χ2=0.000 1，P=1.00)、有無先兆(P=1.00)、家族史(P=0.66)方面的基線特征比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P＞0.05)，余基線特征比較見表1。

表1 r TMS組和假刺激組治療前的基線特征比較(±s)

表1 r TMS組和假刺激組治療前的基線特征比較(±s)

基線特征 rTMS組(n=35)假刺激組(n=35)t P年齡/歲37.46 ±6.29 39.66 ±8.22 -1.257 0.21頭痛持續(xù)時(shí)間/d 1.07 ±0.50 1.10 ±0.54 -0.229 0.82頭痛發(fā)作頻率/次·月 -1 20.40 ±3.29 19.46 ±3.88 1.034 0.31功能障礙/級(jí) 3.11 ±0.76 3.14 ±0.85 -0.149 0.88急性發(fā)作藥物使用/次·月-1 21.83 ±14.28 20.80 ±13.05 0.315 0.75病程/年10.51 ±5.40 10.43 ±5.15 0.068 0.87

2.2 觀察指標(biāo)比較 治療后第4周，頭痛發(fā)作頻率降低50%的患者數(shù)、VAS超過50%改善的患者數(shù)、功能障礙、急性期藥物的使用次數(shù)在兩組間均出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見表2。

表2 r TMS組和假刺激組治療第4周結(jié)果特征比較

2.3 不良事件 治療及隨訪過程中兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅經(jīng)顱磁刺激組1例患者在隨訪至第4周時(shí)出現(xiàn)頭暈乏力，體檢及顱MRI均未見異常，休息1 d好轉(zhuǎn)。

3 討論

偏頭痛的發(fā)病機(jī)制至今尚不完全清楚，皮層擴(kuò)布性抑制學(xué)說是偏頭痛先兆產(chǎn)生的主要解釋。經(jīng)顱磁刺激技術(shù)是一種通過放置在頭部表面的通電線圈來刺激人腦的技術(shù)，可通過調(diào)節(jié)大腦皮層神經(jīng)元的膜電位來影響和改變大腦功能［7］。單脈沖經(jīng)顱磁刺激能夠破壞皮質(zhì)擴(kuò)散性抑制(CSD)［8］，這為研究rTMS作為偏頭痛的治療奠定了基礎(chǔ)。高頻rTMS可以增強(qiáng)皮質(zhì)結(jié)構(gòu)參與疼痛的控制活動(dòng)或減低大腦皮質(zhì)的興奮性［9］，這可能在偏頭痛治療中起作用。目前評(píng)價(jià)高頻rTMS在偏頭痛治療作用的臨床研究結(jié)果并不一致。一項(xiàng)13例患者接受10 Hz的rTMS刺激DLFC區(qū)的研究結(jié)果為陰性［10］。另一項(xiàng)研究為6例偏頭痛患者接受400個(gè)脈沖，20 Hz，90%運(yùn)動(dòng)閾值強(qiáng)度進(jìn)行12次刺激，對(duì)照組5例患者接受假刺激，結(jié)果顯示頭痛頻率、頭痛指數(shù)及藥物的攝入量從基線顯著減少，且療效持續(xù)2個(gè)月［9］。另有一項(xiàng)非盲法的研究顯示:對(duì)左側(cè)額葉皮質(zhì)行rTMS刺激，600個(gè)脈沖，10 Hz，持續(xù)刺激10次，隔天1次，連續(xù)3次，在80%的患者中可見頭痛頻率減少50%，作用一直持續(xù)到第4周［11］。上述研究中結(jié)果的差異可能是由于偏頭痛患者的類型(陣發(fā)性和慢性)，刺激頻率，刺激強(qiáng)度，脈沖數(shù)，刺激次數(shù)，線圈的類型(圓形和8字形線圈)和刺激的部位等不同所致［12］。

為了解決高頻rTMS在偏頭痛治療研究中的不確定性，本研究采用隨機(jī)，安慰劑對(duì)照方法，并預(yù)先明確定義相關(guān)的刺激和結(jié)果參數(shù)。我們的觀察表明，對(duì)發(fā)作頻繁的偏頭痛患者，高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療至第4周，頭痛發(fā)作頻率、VAS評(píng)分、功能障礙評(píng)估、急性期藥物的使用數(shù)量在兩組間均存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，在隨訪過程中，兩組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

值得一提的是，本研究中我們?cè)O(shè)置了假刺激組，這是因?yàn)槠^痛的研究中安慰劑效應(yīng)不容忽視［13］。我們刺激位點(diǎn)未采用DLFC區(qū)，而選擇右小指展肌的熱點(diǎn)作為運(yùn)動(dòng)刺激靶點(diǎn)，這是因?yàn)榍罢咝枰粋€(gè)神經(jīng)定位系統(tǒng)，而小指展肌的熱點(diǎn)定位有其明確的解剖標(biāo)志，結(jié)合觀察運(yùn)動(dòng)或記錄運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位而容易定位。在一些沒有配備MRI神經(jīng)定位設(shè)備的機(jī)構(gòu)，這種方法更為實(shí)用。

當(dāng)然，本研究方法亦有局限性:(1)入組對(duì)象均符合偏頭痛診斷標(biāo)準(zhǔn)，在過去的3個(gè)月有每月超過4次發(fā)作，患者入選時(shí)均有長期服用止痛藥物史，雖進(jìn)行研究前有1個(gè)月的藥物洗脫期，但仍不能完全將藥物依賴性頭痛患者排除，可能造成入選偏畸;(2)由于本研究樣本量少、刺激參數(shù)的設(shè)定、療效評(píng)價(jià)不夠全面，結(jié)果有一定的局限性，仍需擴(kuò)大研究樣本，進(jìn)行多中心對(duì)照研究，并考慮多維度的評(píng)價(jià)，以進(jìn)一步觀察rTMS對(duì)偏頭痛的療效。

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