楊小蕓，李　蓉(綜述)，沈麗達(dá)(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 云南省腫瘤研究所腫瘤化療研究中心 云南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)一科，昆明 650118)

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結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征的研究進(jìn)展

楊小蕓△，李蓉△(綜述)，沈麗達(dá)※(審校)

(昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院 云南省腫瘤研究所腫瘤化療研究中心 云南省腫瘤醫(yī)院內(nèi)一科，昆明 650118)

摘要：噬血細(xì)胞綜合征(HPS)不是一種獨(dú)立的疾病，而是一組臨床綜合征，臨床特征是持續(xù)性發(fā)熱、肝脾大、血細(xì)胞減少及在骨髓、肝脾和淋巴結(jié)的組織細(xì)胞噬血現(xiàn)象。HPS分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種類型。惡性腫瘤特別是惡性淋巴瘤是引起成人繼發(fā)性HPS的主要原因。結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤相關(guān)性HPS(NK/T-LAHS)臨床上少見且致死率高，其臨床表現(xiàn)不典型，早期診斷困難，治療效果差，預(yù)后不佳，值得臨床醫(yī)師重視。

關(guān)鍵詞：噬血細(xì)胞綜合征；結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型；診斷；治療；預(yù)后

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)，又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增生癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)、噬血細(xì)胞性網(wǎng)狀細(xì)胞增生癥，在臨床上少見且致死率高。HPS最早于1952年由蘇格蘭兒科醫(yī)師所描述[1]，后于1979年，Risdall等[2]明確報(bào)道，并與惡性組織細(xì)胞增生癥相區(qū)別。HPS分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類型，引起繼發(fā)性HPS最常見的基礎(chǔ)疾病是惡性腫瘤和病毒感染，惡性腫瘤尤其是淋巴瘤是成人繼發(fā)性HPS的主要原因[3]，而病毒感染中EB病毒常與兒童青少年繼發(fā)性HPS有關(guān)[4]。文獻(xiàn)報(bào)道，淋巴瘤相關(guān)性HPS(lymphoma-associated HPS，LAHS)占繼發(fā)性HPS的31.9%~37.8%，以T細(xì)胞或自然殺傷(natural killer，NK)細(xì)胞/T細(xì)胞淋巴瘤最多見，占LAHS的43.8%~69.6%[5-6]?，F(xiàn)就結(jié)外NK/T細(xì)胞LAHS(NK/T-LAHS)的研究進(jìn)展予以綜述。

1發(fā)病情況

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型(extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type，ENKTL)是來源于成熟的NK細(xì)胞及T細(xì)胞的非霍奇金淋巴瘤的一種亞型。在我國(guó)，ENKTL占所有淋巴瘤的6.02%[7]，占非霍奇金淋巴瘤的9.8%，占外周T細(xì)胞及NK/T細(xì)胞淋巴瘤的近30%[8]；在北美、歐洲和亞洲ENKTL分別占外周T細(xì)胞及NK/T細(xì)胞淋巴瘤的5.1%、4.3%和22.4%[9]。LAHS發(fā)病主要以亞洲地區(qū)為主，Sano等[10]對(duì)日本1239例非霍奇金淋巴瘤患者進(jìn)行回顧性分析，其中ENKTL有19例，結(jié)果顯示，LAHS的累積發(fā)病率為2.8%(35/1239)，NK/T-LAHS的累積發(fā)病率為15.8%(3/19)。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)單中心研究對(duì)113例侵襲性T細(xì)胞淋巴瘤患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中ENKTL有16例，NK/T-LAHS的累積發(fā)病率為12.5%(2/16)[11]。國(guó)內(nèi)另一項(xiàng)回顧性分析對(duì)146例ENKTL患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，顯示NK/T-LAHS的累積發(fā)病率為15.8%(23/146)[12]。瑞典一項(xiàng)單中心回顧性研究納入887例血液系統(tǒng)惡性腫瘤成年患者，總共有8例并發(fā)HPS，累積發(fā)病率為0.9%(8/887)[13]。

2臨床特點(diǎn)及早期診斷指標(biāo)

2.1臨床特點(diǎn)LAHS患者的臨床表現(xiàn)不典型，文獻(xiàn)報(bào)道有52.2%~73.3%的患者以持續(xù)發(fā)熱、肝脾大、2~3系外周血細(xì)胞降低為首發(fā)表現(xiàn)，在疾病初期掩蓋潛在的惡性淋巴瘤，使淋巴瘤臨床表現(xiàn)不典型；26.7%~47.8%的患者在淋巴瘤的進(jìn)展或治療過程中發(fā)生LAHS，病情進(jìn)展或化療藥物可能掩蓋LAHS的臨床表現(xiàn)而延誤診治[12,14]。NK/T-LAHS是與高水平細(xì)胞因子有關(guān)的多器官超炎癥反應(yīng)。淋巴瘤可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞、組織細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞過度活化增殖，產(chǎn)生大量干擾素γ，吞噬功能增強(qiáng)，產(chǎn)生高水平白細(xì)胞介素(interleukin,IL)12和其他大量促炎性因子(如腫瘤壞死因子α、IL-1、IL-6、IL-10、IL-18、可溶性IL-2受體及趨化因子等)，形成“細(xì)胞因子風(fēng)暴”[15]。高水平IL-1、IL-6、腫瘤壞死因子α可導(dǎo)致持續(xù)發(fā)熱；高水平腫瘤壞死因子α、干擾素γ、鐵蛋白重亞基抑制造血活性以及血細(xì)胞被吞噬可造成血細(xì)胞減少；高水平腫瘤壞死因子α、干擾素γ抑制脂蛋白酯酶活性可造成高三酰甘油血癥[16]?；罨木奘杉?xì)胞分泌鐵蛋白和纖溶酶原激活物，導(dǎo)致纖溶亢進(jìn)，鐵蛋白是預(yù)測(cè)全身炎癥反應(yīng)最重要的生物標(biāo)志物之一，高鐵蛋白血癥可間接提示細(xì)胞因子活性升高，且鐵蛋白作為一種促炎介質(zhì)，在肝臟激活鐵獨(dú)立的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，通過肝星狀細(xì)胞核因子κB信號(hào)通路調(diào)節(jié)促炎作用，這種激活可導(dǎo)致LAHS患者的多器官損害[17]。高濃度可溶性IL-2受體(sIL-2r/sCD25)可減弱IL-2對(duì)靶細(xì)胞的作用，其水平高低反映體內(nèi)炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度，兩者呈正相關(guān)，且sCD25水平升高常伴NK細(xì)胞活性降低[18]。

2.2早期診斷指標(biāo)NK/T-LAHS的診斷需同時(shí)滿足ENKTL的病理診斷標(biāo)準(zhǔn)和HPS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前，國(guó)內(nèi)外廣泛采用國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)制訂的“HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)”，滿足以下2條中任意1條即可確診：第一，發(fā)現(xiàn)HPS相關(guān)的分子遺傳異常；第二，滿足下列診斷標(biāo)準(zhǔn)8條中的5條：①發(fā)熱；②脾大；③血細(xì)胞減少(外周血細(xì)胞2系或3系)：血紅蛋白<90 g/L(新生兒<100 g/L)、血小板<100×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L；④高三酰甘油血癥和(或)低纖維蛋白原血癥：三酰甘油(空腹)≥3.0 mmol/L、纖維蛋白原≤1.5 g/L；⑤骨髓檢查/活檢或脾、淋巴結(jié)、皮膚穿刺/活檢發(fā)現(xiàn)噬血細(xì)胞，無惡性疾病證據(jù)(骨髓中未發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象并不能排除HPS，必要時(shí)可定期監(jiān)測(cè)復(fù)查)；⑥NK細(xì)胞活性降低或完全缺失；⑦血清鐵蛋白≥500 μg/L(血清鐵蛋白≥10 000 μg/L對(duì)于HPS的診斷靈敏度及特異度均在90%以上)；⑧可溶性IL-2受體≥2400 U/mL[19]。值得注意的是，雖然骨髓檢查對(duì)診斷LAHS非常重要，但在LAHS發(fā)病初期，骨髓噬血現(xiàn)象并不明顯，或者僅見少量噬血細(xì)胞，此時(shí)多為增生活躍或明顯活躍，有反應(yīng)性組織細(xì)胞增多；而當(dāng)出現(xiàn)外周血細(xì)胞2系至3系降低時(shí)，骨髓增生明顯受抑制，可出現(xiàn)較多噬血細(xì)胞，以吞噬紅細(xì)胞、血小板為主[20]。文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)23例NK/T-LAHS患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，僅39.1%的患者骨髓中有噬血細(xì)胞[12]，提示骨髓噬血現(xiàn)象并不是NK/T-LAHS早期診斷的敏感指標(biāo)。

LAHS早期診斷困難，目前尚未發(fā)現(xiàn)可用于LAHS早期診斷的較可靠的指標(biāo)。最近，日本的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，趨化因子干擾素誘導(dǎo)蛋白10(interferon-inducible protein-10，IP-10/CXCL10)和γ干擾素誘導(dǎo)單核因子(monokine induced by interferon gamma，MIG/CXCL9)可用于幫助早期診斷LAHS；該研究通過微量樣本多指標(biāo)流式蛋白定量技術(shù)來篩選比較LAHS及non-LAHS患者血清中的細(xì)胞因子，發(fā)現(xiàn)在LAHS病程初期，IP-10和MIG的血清學(xué)水平較高，通過有效治療后其血清學(xué)水平下降，提示IP-10和MIG可用作LAHS的早期診斷和監(jiān)測(cè)療效的指標(biāo)，也可用作鑒別重度及輕中度、B細(xì)胞型LAHS及T細(xì)胞或NK/T細(xì)胞型LAHS，還可作為鑒別LAHS和惡性血液病所致敗血癥的指標(biāo)[21]。通過流式蛋白定量技術(shù)對(duì)IP-10和MIG進(jìn)行快速檢測(cè)，可幫助LAHS早期診斷并及時(shí)治療。

3治療

3.1 HPS的治療原則HPS治療的目的在于抑制高細(xì)胞因子血癥和消除活化、感染的細(xì)胞。治療要點(diǎn)包括：①抑制高細(xì)胞因子血癥：糖皮質(zhì)激素(如地塞米松)、靜脈注射免疫球蛋白、環(huán)孢菌素A、抗細(xì)胞因子藥物(如英夫利昔單抗[22])；②消除活化的免疫細(xì)胞、組織細(xì)胞和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞：糖皮質(zhì)激素、依托泊苷、T細(xì)胞抗體(如抗胸腺細(xì)胞球蛋白及阿倫珠單抗[23])、抗CD20單克隆抗體(利妥昔單抗[24])；③基礎(chǔ)疾病治療；④支持治療(中性粒細(xì)胞減少、凝血功能異常)：抗真菌藥、抗生素、血漿置換；⑤造血干細(xì)胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)?！癏LH-94方案”是國(guó)際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)開展的第一個(gè)HPS治療的多中心研究，主要方法是初始環(huán)節(jié)應(yīng)用地塞米松、依托泊苷誘導(dǎo)治療，隨后維持治療時(shí)加入環(huán)孢菌素A，獲得完全緩解需進(jìn)行HSCT，并加強(qiáng)支持治療，該方案取得顯著效果[25]。“HLH-2004方案”目前應(yīng)用廣泛，在“HLH-94方案”基礎(chǔ)上將環(huán)孢菌素A加入初始治療環(huán)節(jié)中，認(rèn)為環(huán)孢菌素A盡早使用能在病程早期階段抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴，并且不增加骨髓抑制，目前該試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。

3.2NK/T-LAHS的治療爭(zhēng)議“HLH-94方案”及“HLH-2004方案”主要是針對(duì)原發(fā)性HPS所設(shè)計(jì)，關(guān)于NK/T-LAHS的治療目前尚無定論。有觀點(diǎn)認(rèn)為，LAHS的“細(xì)胞因子風(fēng)暴”是引起多器官功能衰竭的主要原因并威脅患者生命，故LAHS的治療應(yīng)先抑制高細(xì)胞因子血癥，待患者機(jī)體狀況改善后再考慮對(duì)原發(fā)病的治療[11]。有學(xué)者報(bào)道，對(duì)1例LAHS患者先以大劑量甲潑尼龍沖擊治療，待血細(xì)胞減少及凝血功能障礙改善后再以E-CHOP方案(依托泊苷、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、醋酸潑尼松)聯(lián)合化療取得滿意效果[26]。還有學(xué)者報(bào)道，對(duì)3例具有嚴(yán)重高細(xì)胞因子血癥的LAHS患者予以血漿置換，這3例患者均合并高熱、黃疸、肝脾大、嚴(yán)重肝功能損害、全血細(xì)胞減少等危險(xiǎn)情況，在2~3次血漿置換后給予化療；結(jié)果表明，有1例患者通過6周期CHOP方案(環(huán)磷酰胺、表阿霉素、長(zhǎng)春新堿、醋酸潑尼松)化療存活6個(gè)月，1例存活3個(gè)月，還有1例化療2周期后出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，認(rèn)為化療前血漿置換可以降低風(fēng)險(xiǎn)，提高化療效果[11]。也有學(xué)者認(rèn)為，LAHS的治療應(yīng)同時(shí)考慮控制高炎性細(xì)胞因子風(fēng)暴和治療淋巴瘤[27]，僅適用于控制HPS而不包括對(duì)淋巴瘤治療的方案可能延誤患者的病情，導(dǎo)致較高的病死率。NK/T-LAHS的合理治療方案尚需進(jìn)一步臨床研究探討。

3.3門冬酰胺酶制劑的應(yīng)用在近年關(guān)于LAHS的報(bào)道中，幾乎所有NK/T-LAHS病例對(duì)化療的反應(yīng)均不佳[11,14,24,28-29]，這可能與ENKTL瘤細(xì)胞高表達(dá)P糖蛋白有關(guān)。P糖蛋白是多藥耐藥基因的產(chǎn)物，對(duì)蒽環(huán)類和植物堿類藥物耐藥，使大多數(shù)ENKTL患者對(duì)CHOP標(biāo)準(zhǔn)化療方案或者類CHOP方案耐藥，從而影響NK/T-LAHS的預(yù)后。左旋門冬酰胺酶(L-asparaginase，L-ASP)的作用是水解血清中腫瘤細(xì)胞的必需氨基酸門冬酰胺，使腫瘤細(xì)胞DNA和蛋白質(zhì)合成受阻，因此L-ASP不受P糖蛋白的影響，但L-ASP僅作用于需要外源性門冬酰胺酶作為生長(zhǎng)因素的腫瘤，淋巴細(xì)胞包括NK/T細(xì)胞本身缺乏門冬酰胺合成酶，故L-ASP對(duì)ENKTL有效；Yong等[30]報(bào)道，含有L-ASP的化療方案用于治療復(fù)發(fā)進(jìn)展期ENKTL顯示出較好的臨床獲益。但L-ASP具有骨髓抑制、肝腎功能損害、凝血功能損害、胰腺損害(血糖升高、急性胰腺炎等)及過敏等不良反應(yīng)，限制了L-ASP的臨床應(yīng)用。培門冬酶是聚乙二醇包裹的天冬酰胺酶，可誘導(dǎo)腫瘤性NK細(xì)胞凋亡，與L-ASP相比具有過敏反應(yīng)發(fā)生率低、半衰期長(zhǎng)、給藥方便等優(yōu)點(diǎn)。Han等[14]報(bào)道，應(yīng)用培門冬酶治療的NK/T-LAHS患者有更長(zhǎng)的中位生存期(116 d)，未應(yīng)用培門冬酶治療者中位生存期僅為15 d，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，預(yù)示NK/T-LAHS患者應(yīng)用培門冬酶治療更能獲益。但培門冬酶是否能提高NK/T-LAHS患者的總生存率，還需要更進(jìn)一步的臨床證據(jù)。

3.4HSCT的應(yīng)用HSCT被推薦用于原發(fā)性HPS患者、持續(xù)性不緩解患者及初始治療緩解后又復(fù)發(fā)的患者，在LAHS中的應(yīng)用僅見于少數(shù)病例[13,24,28]。Maruoka等[21]的報(bào)道中有3例LAHS進(jìn)行了異基因HSCT(allogeneic HSCT，allo-HSCT)，2例基礎(chǔ)疾病病理類型為血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤者達(dá)完全緩解，1例基礎(chǔ)疾病為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤者評(píng)估為進(jìn)展。Han等[28]的報(bào)道中有4例LAHS進(jìn)行了自體外周血干細(xì)胞移植，3例達(dá)到完全緩解，其基礎(chǔ)疾病病理類型分別是侵襲性NK細(xì)胞白血病、間變性大細(xì)胞淋巴瘤及彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，另外1例ENKTL達(dá)到部分緩解。Inoue等[31]報(bào)道了對(duì)1例34歲男性NK/T-LAHS患者成功治療的經(jīng)驗(yàn)，在應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和VP-16治療無效后采用SMILE方案(地塞米松、甲氨蝶呤、異環(huán)磷酰胺、L-ASP、依托泊苷)化療1周期，達(dá)到部分緩解后，于第27日給予局部放療(60 Gy/30 F)；在血細(xì)胞恢復(fù)后于第38日再次給予SMILE方案化療1周期，隨后行自體外周血干細(xì)胞移植，通過正電子發(fā)射斷層攝影(positron emission tomography，PET)/CT進(jìn)行療效評(píng)估達(dá)完全緩解，2個(gè)月后再次予高劑量化療(雷莫司汀、卡鉑、依托泊苷、美法侖)聯(lián)合自體外周血干細(xì)胞移植，隨后2年隨訪評(píng)估仍為完全緩解。HSCT可明顯使LAHS患者生存獲益。但是目前還沒有關(guān)于NK/T-LAHS的治療共識(shí)，需要進(jìn)行前瞻性多中心臨床試驗(yàn)來確立NK/T-LAHS的最佳治療方法。

4預(yù)后

NK/T-LAHS的預(yù)后差，Ishii等[4]對(duì)567例HPS的總生存率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析顯示，B細(xì)胞系LAHS(B-LAHS)的3年總生存率(55.1%)和5年總生存率(48.2%)高于T細(xì)胞系LAHS(T-LAHS)的3年總生存率(18.4%)和5年總生存率(12.2%)。B-LAHS較T-LAHS的生存優(yōu)勢(shì)一方面與部分B-非霍奇金淋巴瘤患者應(yīng)用利妥昔單抗治療有關(guān)[24]，另一方面可能與NK/T-LAHS早期診斷困難、疾病進(jìn)展快速以及ENKTL 對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療方案的抵抗有關(guān)。Takahashi等[29]對(duì)20例NK/T-LAHS的統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)，以HPS為首發(fā)表現(xiàn)的患者比在進(jìn)展期或治療過程中發(fā)生HPS的患者療效和預(yù)后更差，最主要的原因可能是HPS的臨床癥狀掩蓋了淋巴瘤的表現(xiàn)，延誤了淋巴瘤的診斷，最終延誤淋巴瘤的治療，致使病情進(jìn)展。在預(yù)后因素評(píng)價(jià)方面，有研究發(fā)現(xiàn)，黃疸、腫瘤原發(fā)部位、血清乳酸脫氫酶水平升高是影響NK/T-LAHS預(yù)后的主要因素，淋巴瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓是LAHS的高危因素[11-12,24]。Yu等[24]通過對(duì)13例B-LAHS和17例T-LAHS的分析認(rèn)為，黃疸是T-LAHS患者的不良預(yù)后因素，而年齡、性別、EB病毒感染情況、血細(xì)胞減少、低纖維蛋白原血癥、高鐵蛋白血癥、乳酸脫氫酶>1000 IU/L以及較高的國(guó)際預(yù)后指數(shù)對(duì)B-LAHS及T-LAHS患者的預(yù)后影響沒有顯著區(qū)別。張燕和洪小南[12]對(duì)23例NK/T-LAHS的回顧性分析認(rèn)為，腫瘤原發(fā)部位及血清乳酸脫氫酶水平變化可能是 NK/T-LAHS預(yù)后不良的主要因素。Tong等[11]對(duì)28例LAHS和85例non-LAHS(113例病例均為T或NK/T細(xì)胞淋巴瘤)分析比較發(fā)現(xiàn)，LAHS組的骨髓浸潤(rùn)率明顯高于non-LAHS組(57%比32%，P<0.05)，認(rèn)為淋巴瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓是LAHS的高危因素。

5小結(jié)

NK/T-LAHS是一組少見的臨床綜合征，因?yàn)閺?fù)雜的臨床特點(diǎn)和缺乏具體的指標(biāo)，NK/T-LAHS的早期診斷非常困難，疾病進(jìn)展確診LAHS時(shí)，患者常因多器官功能障礙綜合征而錯(cuò)失治療的最佳時(shí)機(jī)，導(dǎo)致較高的病死率。目前關(guān)于NK/T-LAHS 的治療尚無診療共識(shí)，其合理治療方案尚需進(jìn)一步探討。臨床醫(yī)師應(yīng)重視這類患者，提高早期診斷的準(zhǔn)確率、合理進(jìn)行早期治療并采用針對(duì)原發(fā)病的有效治療方案，以改善NK/T-LAHS患者的預(yù)后。

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Research Progress of Extranodal Natural Killer/T-cell Lymphoma-associated Hemophagocytic Syndrome

YANGXiao-yun,LIRong,SHENLi-da.

(TheThirdAffiliatedHospitalofKunmingMedicalUniversity,YunnanInstituteofOncologyChemotherapyResearchCenter,theFirstInternalMedicineDepartmentoftheTumorHospitalofYunnanProvince,Kunming650118,China)

Abstract:Hemophagocytic syndrome(HPS) is not an independent disease but a clinical syndrome with a group of clinical features such as persistent fever,hepatosplenomegaly,cytopenia,and hemophagocytosis in bone marrow,liver,spleen,and lymphonode.HPS can be classified into primary and secondary types.Malignancies,particularly malignant lymphoma,are the leading causes of HPS in adults.Extranodal NK/T-cell lymphoma-associated HPS (NK/T-LAHS) is a rare but life-threatening desease.Due to atypical clinical manifestations,difficulties in early diagnosis,poor efficacy and poor prognosis,special attention to NK/T-LAHS should be paid by the clinicians.

Key words:Hemophagocytic syndrome; Extranodal NK/T-cell lymphoma nasal type; Diagnosis; Treatment; Prognosis

收稿日期：2014-10-27修回日期：2014-12-12編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.07.019

中圖分類號(hào)：R730.6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)07-1200-04