林樹洪(綜述)，陳向齊(審校)

(南京軍區(qū)福州總醫(yī)院皮膚科，福州 350025)

局部用藥治療尖銳濕疣的研究進展

林樹洪△(綜述)，陳向齊※(審校)

(南京軍區(qū)福州總醫(yī)院皮膚科，福州 350025)

尖銳濕疣(condyloma acuminatum，CA)是人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)引起的性傳播疾病。HPV是最小的DNA病毒之一，目前發(fā)現(xiàn)有34種類型的HPV與CA相關，其中與其關系較大的有15種，最常見的HPV有6、11、16和18型。HPV-16、18、45、56型為高危型致宮頸癌HPV[1]。HPV能引起人體皮膚和黏膜疣狀增生甚至癌變，由于其傳染性強，潛伏期長，容易復發(fā)，不但嚴重影響患者的生理健康，而且還給患者造成心理上巨大的包袱[2]。傳統(tǒng)醫(yī)學提倡對疾病宜做到：未病先防，既病防變，愈后防復。目前CA的治療一般原則是以局部去除肉眼可見的疣體為主，減少或防止復發(fā)為輔。但由于亞臨床感染和潛伏感染等因素的存在，CA的復發(fā)率大大增加，因此消滅相關HPV，防止其再次感染人體是治療本病的關鍵所在。就目前而言，局部藥物和其他方法聯(lián)合運用常能更大限度地降低其復發(fā)率?，F(xiàn)對近來局部用藥治療CA的方法予以綜述。

1鴉膽子

鴉膽子是苦木科植物Brucea iavanica (L)Merr的果實，是我國常用的中藥，具有性味苦寒、腐蝕贅疣等作用。馮怡等[3]運用聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR)檢測法測定HPV-DNA于37 ℃水浴培養(yǎng)箱中第1、3、5、7日時在鴉膽子油、鴉膽子水提取液、吐溫-80和蒸餾水組中HPV-DNA擴增數(shù)量的平均值。結果顯示，鴉膽子對病毒有明顯破環(huán)作用，抑制其復制擴增，且藥效時間較長。黃曉琴等[4]單用復方鴉膽子搽劑外涂疣體表面作為治療組，以CO2激光治療作為對照組，結果顯示，治療組對外生殖器、尿道口、肛周、陰道治愈率均高于對照組。孫建民等[5]對治療組34例患者用鴉膽子浸劑治療，對照組31例局部外用5-氟尿嘧啶治療，結果顯示，治療組總有效率為94.12%，對照組為70.78%。鴉膽子作為一種傳統(tǒng)中藥，其對CA有較好的療效，復發(fā)率低，且無明顯不良反應。

2優(yōu)可洛

優(yōu)可洛是中藥山碴核的提取液。現(xiàn)代藥理認為，山碴核具有促進免疫功能、抗癌、抗病毒等作用。李春紅[6]以21例患者外用優(yōu)可洛治療宮頸CA作為治療組，12例患者以CO2激光治療作為對照組，結果顯示，治療組的治愈率、有效率、痊愈率均較對照組高。治療組1、3、6個月后HPV-DNA-PCR檢查結果陰性率較對照組高。治療組痊愈21例，6個月復發(fā)1例，復發(fā)率為5%；對照組痊愈11例，6個月復發(fā)4例，復發(fā)率為36.4%。綜合來看，中藥外用藥優(yōu)可洛治療宮頸CA患者的療效與激光相當，療效確切，而在復發(fā)率、宮頸糜爛面、病毒轉陰率等方面明顯優(yōu)于激光治療，且外用刺激較少，安全性好，無全身不良反應，是一個很有發(fā)展前途的中藥外用藥。但其治療CA的機制不明確，而后杜菡[7]對優(yōu)可洛外用治療CA的機制進行了初步研究，優(yōu)可洛的作用機制可能是通過某種機制使間質細胞合成釋放凋亡相關蛋白及某些促凋亡細胞因子增多，最終導致含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3激活，破壞細胞核纖層，直接破壞細胞結構，誘導上皮細胞從增殖走向凋亡，導致CA自然消退。雖然優(yōu)可洛治療CA的具體機制還需探明，但其療效確切可靠，是一種價格低廉、無明顯不良反應的西藥替代品。

35%氫氧化鉀溶液

氫氧化鉀溶液氫氧化鉀是一種強堿,它能溶解角質層和深入滲透皮膚。Camargo等[8]采用隨機雙盲對照試驗分別用5%氫氧化鉀溶液和液氮冷凍治療男性CA。結果顯示，5%氫氧化鉀溶液組治愈率為65%，液氮冷凍治療組治愈率為54.7%；表面腐蝕率分別為50%和37.5%；1個月復發(fā)率分別為0%和10%。雖然氫氧化鉀治療CA的不良反應較其他方法更多，且其不能從根本上抑制HPV復制，但氫氧化鉀治療是一種有效、低成本的治療方式，在條件較差的地區(qū)可以考慮。

4咪喹莫特

咪喹莫特屬咪唑喹啉類化合物，是一種新型的免疫調節(jié)劑，其本身沒有抗病毒功能，也不引起直接的、非特異的細胞溶解破壞作用，但可通過人外周血單核細胞核間質形成細胞產(chǎn)生某些細胞因子，如干擾素α、干擾素β、白細胞介素8等，從而激活某些低活性的免疫細胞，咪喹莫特就是利用宿主的這種自身免疫反應來清除病毒。谷東風等[9]應用循證醫(yī)學的方法評價出5%咪喹莫特治療CA臨床療效較好，且更適合于女性患者的治療?，F(xiàn)較少單獨外用咪喹莫特，據(jù)馬燕麗等[10]報道，治療組給予CO2激光治療，激光術后給予局部外用5%咪喹莫特乳膏治療和單用CO2激光治療對比。CO2激光聯(lián)合外用5%咪喹莫特乳膏治療3個月隨訪期間治愈率高于單用CO2激光，且復發(fā)率、不良反應發(fā)生率更低。結果顯示，CO2激光聯(lián)合5%咪喹莫特乳膏治療CA能取得良好的治療效果，并能有效預防治療后復發(fā)。

5綠茶多酚

綠茶多酚(Polyphenon E)提取于綠茶中，其主要成分為茶多酚,有抗氧化、抗細菌、抗病毒、預防癌癥、降血脂、降血糖、降血壓、影響腸道菌群等作用[11]，其能抑制炎癥反應介質中的多種酶的參與[12]以及抑制分化增殖[13]。Polyphenon E治療CA的作用主要表現(xiàn)為其能抑制HPV的活性，阻止HPV轉錄，阻斷其與受體的結合、信號的轉導，改變細胞周期，最終導致細胞凋亡。Tatti等[14]采用隨機、雙盲、對照試驗觀察不同濃度的Polyphenon E軟膏療效，結果顯示，10% Polyphenon E軟膏疣體清除率為53.60%，15%軟膏疣體清除率為54.90%。10% Polyphenon E軟膏疣體復發(fā)率為6.8%，15%軟膏疣體復發(fā)率為6.5%，證明Polyphenon E軟膏對外生殖器疣的治療是安全、有效的。周自廣和郭書萍[15]研究表明，15% Polyphenon E乳膏治療CA的臨床有效性優(yōu)于安慰劑，有較低的復發(fā)率；15% Polyphenon E乳膏與10% Polyphenon E乳膏療效相當。Polyphenon E作為一種草本藥物，局部不良反應輕微，持續(xù)時間短，且無需在用藥一段時間后洗凈[16]。

6GS-9191

GS-9191是核苷酸類似物9-(2-phosphonylmethoxyethyl)-N6- cyclopropyl-2，6-diaminopurine(cPrPMEDAP)的前體藥，被設計為一種外用的乳頭狀瘤病毒相關的增殖性疾病，如CA的治療。GS-9191轉化為cPrPMEDAP是通過CATA-介導的酯裂解，隨后cPrPMEDAP的釋放，最有可能是通過酶驅動和自發(fā)的pH調節(jié)驅動的組合來帶動cPrPMEDAP-苯丙氨酸中間體的水解[17]。GS-9191有抑制DNA合成的能力，從而導致細胞周期停留在S期，隨后細胞凋亡。其對未感染HPV細胞的抑制作用較弱。在CRPV家兔動物實驗中，GS-9191可使瘤體變小，而且與劑量相關，皮損在最高濃度1%時可于5周內治愈，1個月內未見復發(fā)，而且尚未發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)性不良反應[18]。目前該藥物尚未運用于臨床，其臨床療效和安全性尚待驗證。

7免疫抗原治療

很多具有破壞性的治療方式和免疫治療方式已經(jīng)被廣泛用于CA的治療。然而，高效、復發(fā)率低的治療方案尚未發(fā)現(xiàn)。最近，病灶內免疫抗原治療已在CA的治療中取得較好的療效。Eassa等[19]以結核菌素純蛋白衍生物皮內注射治療40例孕婦的肛門生殖器疣。結果顯示，19例(47.5%)疣體完全清除，15例(37.5%)部分緩解，3例(7.5%)有輕微反應，3例(7.5%)無效，且不良反應輕微。孕婦肛門生殖器疣皮內注射結核菌素純蛋白衍生物的治療被認為是一種獨特的免疫治療法，其安全、有效。Majid和Imran[20]局部注射白色念珠菌抗原治療34例耐藥或復發(fā)性CA患者，19例(56%)患者疣體完全清除，2例(6%)疣體部分清除，13例患者(38%)無明顯效果。不良反應主要為注射治療期間的疼痛。結果顯示，病灶內念珠菌免疫治療對一半以上的耐藥或復發(fā)性CA患者有效，且不良反應小。

8展望

CA仍是我國高發(fā)病率的性傳播疾病之一，就目前而言，預防和治療CA的方法主要有HPV疫苗、物理治療、光動力治療、局部外用藥物治療、抗病毒治療、免疫治療、維A酸類藥物治療、中醫(yī)中藥治療、細胞內抗體基因治療等。眾多治療方法大都有一定效果，通常要經(jīng)過耐心的綜合治療才能達到臨床治愈的目的。25%足葉草酯酊、5-氟尿嘧啶、鬼臼毒素、3%酞丁胺搽劑等已較廣泛的使用，但現(xiàn)在局部用藥一般不單獨使用，常配合其他方法聯(lián)合治療以達到最佳治療目的，現(xiàn)一般推薦三聯(lián)療法。部分局部藥物僅僅只能“去標”，雖取得較好療效，但沒有真正抑制HPV。隨著研究的不斷加深，免疫抗原治療和細胞內抗體基因治療已問世，相信在不久的將來，人類定能更好地預防和更科學有效地遏制該疾病的傳播和流行?？共《尽⒖乖鲋澈痛俚蛲鲋委煂荂A今后治療的一個方向，并且對于反復發(fā)作者，尋找一種價格低廉、無明顯不良反應的替代品將是十分必要的。

參考文獻

[1]趙辨．中國臨床皮膚病學[M]．南京：江蘇科學技術出版社，2010：1816-1817.

[2]丁小容，王蘇梅，張禮婕，等．HPV陽性患者心理焦慮狀況調查與分析[J]．國際護理學雜志，2006，25(10)：785-786．

[3]馮怡，鄧遠輝，陳桂容，等．鴉膽子抗人乳頭瘤病毒的作用研究[J].中成藥，2006，28(12)：1819-1820．

[4]黃曉琴，李富利，劉忠．復方鴉膽子搽劑治療尖銳濕疣療效觀察[J]．中國中西醫(yī)結合皮膚性病學雜志，2013，12(1)：46-47．

[5]孫建民，馮士麗，周樸華．中藥鴉膽子浸劑治療外陰尖銳濕疣34例[J]．中國實用醫(yī)藥，2010，5(20)：156-157．

[6]李春紅．優(yōu)可洛外治宮頸尖銳濕疣的臨床研究[D]．廣州：廣州中醫(yī)藥大學，2009．

[7]杜菡．優(yōu)可洛外用治療尖銳濕疣的機理初探[D]．廣州：廣州中醫(yī)藥大學，2012．

[8]Camargo CL,Belda Junior W,Fagundes LJ,etal.A prospective,open,comparative study of 5% potassium hydroxide solution versuscryotherapy in the treatment of genital warts in men[J].An Bras Dermatol,2014,89(2):236-240.

[9]谷東風，曾抗，丁亞楠，等.應用循證醫(yī)學的方法評價咪喹莫特治療尖銳濕疣的臨床療效及流行病學特點[J]．中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2008，18(15)：2190,2195．

[10]馬燕麗，王亮，蔡麗敏，等．二氧化碳激光聯(lián)合5%咪喹莫特乳膏治療尖銳濕疣120例臨床觀察[J]．現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2013，13(5)：882,884．

[11]Hara Y.Tea catechins and their applications as supplements and pharmaceutics[J].Pharmacol Res,2011,64(2):100-104.

[12]Tyring SK.Sinecatechins:Effects on HPV-Induced En-zymes Involved in Inflammatory Mediator Generation[J].J Clin Aesthet Dermatol,2012,5(1):19-26.

[13]Tyring SK.Effect of Sinecatechins on HPV-Activated Cell Growth and Induction of Apoptosis[J].J Clin Aesthet Dermatol,2012,5(2):34-41.

[14]Tatti S,Stockfleth E,Beutner KR,etal.Polyphenon E:a new treatment for external anogenital warts[J].Br J Dermatol,2010,162(1):176-184.

[15]周自廣，郭書萍．15% Polyphenon E乳膏治療尖銳濕疣有效性與安全性的Meta分析[J]．山西醫(yī)科大學學報，2009，40(2)：173-176．

[16]Gross G.Polyphenon E.A new topical therapy for condylomata acuminate[J].Hautarzt,2008,59(1):31-33.

[17]Birkus G,Kutty N,Frey CR,etal.Role of cathepsin A and lysosomes in the intracellular activation of novel antipapillomavirus agent[J].Antimicrob Agents Chemother,2011,55(5):2166-2173.

[18]Wolfgang GH,Shibata R,Wang J,etal.GS-9191 is a novel topical prodrng of the nucleotide analog 9-(2-phosphony1methoxyethy1) guanine with antiproliferative activity and possible utility in the treatment of 5 human papillomavirus lesions[J].Antimicrob Agents Chemother,2009,53(7):2777-2784.

[19]Eassa BI,Abou-Bakr AA,El-Khalawany MA.Intradermal injection of PPD as a novel approach of immunotherapy in anogenital warts in pregnant women[J].Dermatol Ther,2011,24(1):137-143.

[20]Majid I,Imran S.Immunotherapy with intralesional Candida albicans antigen in resistant or recurrent warts:a study[J].Indian J Dermatol,2013,58(5):360-365.

摘要：尖銳濕疣(CA)是由人乳頭瘤病毒所致，是在全球范圍內最常見的性傳播疾病之一。其國外發(fā)病率居性傳播疾病的第2位，近年來在國內發(fā)病率也有不斷增長的趨勢。因其具有傳染性，且治療后常復發(fā)，難以根治，對患者的生理和心理均造成一定的影響。因此，對本病的預防、治療和控制其復發(fā)率顯得極其重要。

關鍵詞：尖銳濕疣；局部用藥；治療

Research Progress in Topical Treatment of Condyloma AcuminatumLINShu-hong,CHENXiang-qi.(DepartmentofDermatology,FuzhouGeneralHospitalofPLANanjingCommand,Fuzhou350025,China)

Abstract:Condyloma acuminatum(CA) is caused by human papillomavirus,which is one of the most common sexually transmitted diseases around the world.Its morbidity ranks second in sexually transmitted diseases in the foreign countries.In recent years,domestic morbidity is increasing as well.Because of its contagious and recurrent feature,it has negative effect on patient′s physiology and psychology.Therefore,the prevention,treatment and control of the relapse are extremely important.

Key words:Condyloma acuminatum; Topical medication; Treatment

收稿日期：2014-09-28修回日期：2014-12-12編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.15.026

中圖分類號：R759

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)15-2760-03