曲長海，王廣田(綜述)，曲　方(審校)

(1.本溪縣第三醫(yī)院內科，遼寧 本溪 117104； 2.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院神經內科，沈陽110840)

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卒中預警綜合征研究進展

曲長海1，王廣田1(綜述)，曲方2※(審校)

(1.本溪縣第三醫(yī)院內科，遼寧 本溪 117104； 2.沈陽軍區(qū)總醫(yī)院神經內科，沈陽110840)

摘要：卒中預警綜合征(SWS)是一種特殊類型的卒中，特點是刻板、漸強、反復發(fā)作的局灶性神經功能缺損，并與即將發(fā)生腔隙性腦梗死的高風險有關。根據(jù)臨床表現(xiàn)和神經影像學所見，可分為內囊、腦橋或胼胝體預警綜合征。SWS的病理生理機制復雜，可能涉及腦小血管透明樣變性或微動脈粥樣硬化、血流動力學機制以及梗死周邊去極化影響相鄰運動感覺通路等。目前已經提出的多種治療方法，尚缺少確鑿的數(shù)據(jù)。該文就SWS的研究進展予以綜述。

關鍵詞：卒中預警綜合征；內囊警示綜合征；腦橋警示綜合征；短暫性缺血發(fā)作

卒中預警綜合征(stroke warning syndrome，SWS)是一種腦血管綜合征，特點是具有反復發(fā)作、刻板發(fā)作、持續(xù)時間短、逐漸加重，并容易或直至出現(xiàn)相應解剖區(qū)域的缺血導致梗死[1]，也稱血管預警綜合征、腔隙預警綜合征。實際上，SWS是短暫性缺血發(fā)作(transient ischemic attack,TIA)的特殊形式，早期卒中風險很高，7 d卒中的風險高達60%左右，臨床預后相對不良[2]。目前，SWS病理生理機制尚不清楚，治療方案也未達成共識?，F(xiàn)就SWS的臨床類型及表現(xiàn)、發(fā)病原因和機制以及治療和預后等研究現(xiàn)狀予以綜述，以加深對該病的認識。

1類型及表現(xiàn)

根據(jù)梗死的解剖部位，給予綜合征相應的命名。當短暫偏癱反復發(fā)作，隨后內囊出現(xiàn)梗死時，稱為內囊預警綜合征(capsular warning syndrome,CWS)[3]；當短暫的事件預示由腦橋被蓋區(qū)的缺血引起，隨后出現(xiàn)相應的梗死時，命名為腦橋預警綜合征[4]；當最初出現(xiàn)胼胝體失連接的癥狀呈波動變化，隨后相應區(qū)域出現(xiàn)梗死時，命名為胼胝體預警綜合征[5]。

1.1CWS1993年，Donnan等[3]描述1組50例患者表現(xiàn)為頻發(fā)的缺血發(fā)作，出現(xiàn)面部、上肢和下肢的癥狀，由于高比例(42%)進展為內囊梗死而命名為CWS；CWS是TIA的一種特殊類型，占所有TIA的1.5%～4.5%。Paul等[2]報道從類肝素藥物治療急性缺血性腦卒中試驗研究中抽取9例CWS患者，所有患者在首次TIA后24 h內均再發(fā)TIA，其中8例在第2次 TIA 72 h內出現(xiàn)完全卒中；9例患者的ABCD2評分均≥4分， 但預后差，7 d卒中率60%。CWS的典型特征：在24 h內出現(xiàn)3次或3次以上局灶性神經功能障礙，具有反復、短暫、刻板的特性，累及一側面部、上肢和下肢，不伴有皮質受累的癥狀(如忽視、失用、失語等)；80%的CWS患者有高血壓病史，其他包括吸煙、高脂血癥、糖尿病、心肌梗死、心房顫動、心臟瓣膜病等；神經功能障礙主要表現(xiàn)為純運動偏癱(包括一側面部及上、下肢或一側上、下肢體無力)，可伴有偏身感覺障礙，但比偏癱恢復得早，可有巴彬斯基征；部分患者出現(xiàn)構音障礙，少數(shù)患者主訴輕微的非特異性頭痛，無一過性黑矇，無視覺或感覺忽視，無失用，亦未發(fā)現(xiàn)凝視麻痹[3]。Donnan等[3]報道50例CWS患者，每次缺血發(fā)作持續(xù)2 min~4 h， 平均持續(xù)6.1 min，發(fā)作次數(shù)3～13次。Staaf等[6]報道8例 CWS患者，在初次缺血后3 d內，發(fā)作4～17次，持續(xù)時間2～90 min。缺血發(fā)作常常以叢集形式在短時間內出現(xiàn)(如2 h內可發(fā)作7次)，有時發(fā)作次數(shù)頻繁，緊密連接，使之不能精確計數(shù)；于發(fā)作間歇期，臨床癥狀體征完全或幾乎完全恢復；一些患者在缺血發(fā)作前描述有肢體無力“即將來臨”的感覺，缺血發(fā)作的緩解也是在數(shù)秒鐘或數(shù)分鐘內完成[3]。Donnan等[3]對50例CWS患者做了最初的頭顱CT評價，結果顯示，發(fā)生完全性卒中的21例中，18例頭顱CT顯示梗死灶位于與臨床癥狀相關的內囊區(qū)；其中15例為單一小穿通血管支配區(qū)的腔隙性梗死，2例為紋狀體內囊梗死，1例為脈絡膜前動脈支配區(qū)梗死。Staaf等[6]根據(jù)患者臨床和磁共振擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)特點將CWS分為4種類型：①單純TIA，沒有后續(xù)卒中，DWI病灶位于丘腦(丘腦膝狀體動脈支配區(qū))或內側蒼白球(AchA支配區(qū)下部)；②在TIA后第2日或第3日出現(xiàn)卒中，輕度或中度偏癱；③6次TIA后出現(xiàn)腦干梗死(腦橋與中腦交界部、基底動脈前內側穿通動脈)，直接累及錐體束，造成嚴重的癱瘓；④單純TIA，沒有后續(xù)卒中，DWI未見異常。因此，CWS后發(fā)生的梗死不僅發(fā)生在內囊區(qū)，也見于內囊以外的部位(如腦橋的皮質脊髓束)。另外，CWS也并非都是預警，因為部分患者在TIA發(fā)病時已經發(fā)生了梗死[7]。診斷CWS時，還要注意排除腦靜脈血栓形成，尤其遇到偏癱反復發(fā)作伴有頭痛和局灶性癲癇的患者[8]。

1.2腦橋預警綜合征1993年，F(xiàn)arrar和Donnan[9]報道1例臨床符合CWS標準的患者，最后出現(xiàn)左側腦橋前部梗死，腦血管造影僅提示左側椎動脈發(fā)育不良。2001年，Oliveira-Filho等[10]通過DWI檢查發(fā)現(xiàn)2例腦干卒中表現(xiàn)為典型的CWS。同年，Benito-León等[11]提出腦橋預警綜合征的命名。Muengtaweepongsa等[4]報道了11 例頻發(fā)性TIA，表現(xiàn)為純運動輕偏癱或共濟失調輕偏癱，最后進展為腦橋旁正中梗死。基底動脈穿支起始處閉塞，即基底動脈分支疾病，是導致腦橋警示綜合征的發(fā)病機制[12]。

1.3胼胝體預警綜合征2012年，Nandhagopal等[5]描述1例 40歲右利手的高血壓患者，表現(xiàn)為短暫而刻板的胼胝體失連接癥狀，間歇性爭吵、精神性失用、書寫困難、左手組建困難；頭顱磁共振成像顯示胼胝體梗死，沒有頸內動脈和大腦前動脈狹窄或閉塞的證據(jù)，即命名為胼胝體預警綜合征。

2病因及機制

SWS的病理生理學機制復雜，迄今尚未完全闡明。短期內如此刻板、反復地出現(xiàn)缺血發(fā)作，提示動脈內在的“血栓”性疾病，而不是隱匿性栓塞[1]。

2.1小血管單一穿通動脈病變在多次缺血發(fā)作后出現(xiàn)腔隙性梗死，提示SWS是由于小動脈或穿通動脈的原位病變引起[1]。長期高血壓引起顱內小動脈透明樣變性或微動脈粥樣硬化是主要的血管病理改變，穿通動脈血管高度狹窄，最終造成血流動力學的一種臨界狀態(tài)[2，5]。Cohen等[13]報道1例繼發(fā)于大腦前動脈Heubner支的CWS，這一結果將CWS與顱內動脈分支粥樣硬化性疾病建立了因果聯(lián)系。Tang等[14]報道1例典型CWS，隨后發(fā)生基底核梗死；根據(jù)其全身表現(xiàn)、抗中性粒細胞胞質抗體陽性以及皮膚活檢最后確診為顯微鏡下多血管炎。

2.2血流動力學改變?yōu)榱私忉岄g歇性臨床表現(xiàn)，有學者提出血流動力學紊亂機制；穿通動脈支配區(qū)血流動力學改變以及其他分子機制或功能異常(如累及鄰近運動通路的去極化)可能是SWS的主要原因[6]。Lalive等[15]報道6例CWS患者，伴有間歇性血壓降低和臨床癥狀加重，均接受全劑量靜脈肝素治療；結果顯示，并未能防止臨床的惡化，其中4例發(fā)展為腔隙性腦梗死，1例經平臥后臨床癥狀改善；另1例接受去甲腎上腺素治療，使血壓值穩(wěn)定，神經癥狀完全恢復。因此，CWS不僅是單一穿支動脈血管腔內反復的血栓形成或栓塞，血流動力學紊亂也可能是發(fā)病的原因之一。Muengtaweepongsa等[4]注意到，一些患者在頭高位時出現(xiàn)癥狀加重，提示血流動力學衰竭機制，這也得到一些臨床觀察的支持，誘導血壓增高、頭低腳高位以及擴充血容量使一些患者獲益。

2.3梗死周邊去極化有學者提出梗死周邊去極化的機制來解釋臨床的間歇性表現(xiàn)；基底核和腦橋的小梗死、鄰近中樞運動或感覺傳導通路，應該是SWS的原發(fā)病變，梗死周邊去極化會影響鄰近的運動或感覺傳導通路，導致CWS發(fā)作[6]。

2.4大動脈狹窄顱外和顱內大血管狹窄可以引起血流量間斷性減少。Lee等[16]報道1例33歲男性CWS患者，發(fā)作性左側肢體癱瘓，血管造影顯示右側大腦中動脈狹窄，行血管成形術治療，TIA癥狀得到緩解。采用高分辯磁共振成像技術發(fā)現(xiàn)1例CWS是由非狹窄性大腦中動脈的動脈粥樣硬化斑塊引起的[17]。Chen等[18]報道1例大腦中動脈夾層引起的CWS。因此，小血管穿支動脈病變、大動脈狹窄或分支動脈粥樣硬化以及血流動力學因素被認為是SWS的主要病理生理因素。

3治療及預后

Donnan等[3]對50例CWS患者進行早期觀察發(fā)現(xiàn)，21例(42%)在就診時或在住院治療期間進展為完全性卒中，多發(fā)生在開始出現(xiàn)缺血發(fā)作3周內。SWS的治療目標是在臨床波動期有效地防止病情的進展以及梗死的發(fā)生；盡管采用了多種治療方法(包括提升血壓、血液稀釋和擴容、抗凝治療、雙重抗血小板治療、溶栓治療等)，仍有相當部分的患者發(fā)展為完全性卒中；而負荷劑量氯吡格雷可能有一定療效[19-20]。Kawano等[21]報道1例CWS，盡管給予阿司匹林、西洛他唑、阿托伐他汀、阿加曲班、依達拉奉以及擴容治療等，該患者仍反復出現(xiàn)缺血發(fā)作，DWI顯示殼核區(qū)急性梗死；在第10次發(fā)作后給予負荷量氯吡格雷(300 mg)，2 h內出現(xiàn)3次缺血發(fā)作，此后未再出現(xiàn)；這例患者在2 d內經歷了13次TIA，持續(xù)時間2～52 min(平均18 min)。提示負荷劑量氯吡格雷與其他抗凝藥物聯(lián)合應用可能對CWS有效。重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓對部分SWS患者顯示了較好的療效[12，22-24]。Vivanco-Hidalgo等[24]報道4例CWS患者接受重組組織型纖溶酶原激活劑溶栓治療，缺血發(fā)作的平均持續(xù)時間19.8 min，平均發(fā)作次數(shù)4次，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分平均 10分；溶栓后，3例完全恢復，隨訪期間沒有新的發(fā)作，DWI未顯示新發(fā)梗死灶，出院時NIHSS 0分；1例患者出現(xiàn)1次新的發(fā)作，肢體無力加重，NIHSS 12分，DWI顯示新發(fā)梗死灶。Lee等[16]對1例大腦中動脈狹窄引起CWS患者行血管成形術治療，得到有效治療，TIA癥狀得到緩解。

4小結

SWS是缺血性卒中的一種特殊亞型，其發(fā)展為永久性腦梗死的風險很高。SWS的病理生理學機制尚未闡明，小血管穿支動脈病變、顱內大動脈狹窄或分支動脈粥樣硬化以及血流動力學紊亂被認為與其發(fā)病有關，需要在預警期給予足夠的重視，以中止缺血的自然病程和不良結局。目前提出的多種治療模式(包括提升血壓、血液稀釋和擴容、抗凝治療、靜脈溶栓治療、負荷劑量氯吡格雷以及雙重抗血小板治療等)并沒有結論性的資料，仍需要更多的臨床試驗研究來驗證。

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Research Progress in Stroke Warning Syndrome

QUChang-hai1,WANGGuang-tian1,QUFang2．(1.DepartmentofInternalMedicine,BenxiCountyThirdHospital，Benxi117104,China； 2.DepartmentofNeurology，GeneralHospitalofShenyangMilitaryRegion，Shenyang110840，China)

Abstract:Stroke warning syndrome (SWS) is a special type of stroke characterized by stereotyped,crescendo,recurrent,and short-lasting episodes of transient focal neurological deficits and is associated with a high risk of imminent lacunar infarction.On the basis of clinical and neuroimaging findings,it can be categorized into capsular,pontine,or callosal warning syndrome.The pathophysiology of SWS is complex,and may involve lipohyalinosis or microatheromatosis and hemodynamic mechanisms of small cerebral vessels,as well as the peri-infarct depolarizations affecting adjacent motor pathways.Different treatment modalities for SWS have been proposed,but no conclusive data yet.Here is to make a review of the research progress of SWS.

Key words:Stroke warning syndrome； Capsular warning syndrome； Pontine warning syndrome； Tran-sient ischemic attack

收稿日期：2014-05-04修回日期：2014-09-04編輯：鄭雪

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.03.041

中圖分類號：R743.3

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)03-0492-03