王占啟，張 芳，張?zhí)m芳(綜述)，賈辛未(審校)

(河北大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北保定071000)

隨著起搏工程技術(shù)的進步及對心律失常機制認(rèn)識的不斷深入，人工永久心臟起搏器的適應(yīng)證不斷擴展，除了經(jīng)典的對病態(tài)竇房結(jié)綜合征和房室傳導(dǎo)阻滯患者有肯定的治療效果外，一些非心動過緩性疾病如:肥厚性心肌病、長QT綜合征、心房顫動、神經(jīng)源性暈厥、重度心力衰竭等被列為起搏器的新適應(yīng)證［1］，使越來越多的患者從起搏器中受益。然而，在需要置入人工永久起搏器的患者中有相當(dāng)一部分患者因心房顫動、換瓣術(shù)后或置入支架正在或需長期服用抗血栓藥物，如華法林、阿司匹林、氯吡格雷等，而置入起搏器作為一項有創(chuàng)性的治療技術(shù)，出血及囊袋血腫的并發(fā)癥的發(fā)生不可避免。因此治療上，一方面要盡可能避免出血及血腫的發(fā)生，另一方面又要最大程度避免血栓形成，這使臨床醫(yī)師經(jīng)常面對兩難選擇，尤其是對高?；颊摺，F(xiàn)就近年來不同情況患者置入永久起搏器術(shù)前、術(shù)后時抗栓/抗凝治療的現(xiàn)狀綜述如下。

1 服用華法林患者圍術(shù)期的抗凝治療

1.1 華法林圍術(shù)期抗凝治療臨床研究 為預(yù)防或治療血栓栓塞的并發(fā)癥，越來越多的患者正在或需要長期服用抗凝藥物(華法林)，其中最主要的適應(yīng)證為心房顫動和人工心臟瓣膜置換術(shù)后［2］，其他較少見的情況還包括:左心室收縮功能減低、肺栓塞、深靜脈血栓形成等。其中一部分患者因心律失常需安裝起搏器治療，在這些患者中，中斷抗凝治療可能增加血栓的風(fēng)險，相反的繼續(xù)抗凝治療可能增加手術(shù)后出血的發(fā)生率。

Goldstein等［3］是早期進行這方面研究者之一，在對37例需要置入起搏器患者的研究中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)服用華法林的患者，無論切口相關(guān)的并發(fā)癥與非切口相關(guān)并發(fā)癥與停藥組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義;Al-Khadra［4］報道了類似的結(jié)論:47例患者平均國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)2.3(1.5～3.1)，僅1例患者出現(xiàn)囊袋血腫。最大的觀察研究來自Giudici等［5］在1025例需要置入起搏器的患者中，470例患者持續(xù)服用華法林治療平均 INR 2.5(1.5～7.5)，結(jié)果顯示持續(xù)服用華法林的患者出血并發(fā)癥與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

Kearon和Hirsh［6］的研究建議手術(shù)前可中斷口服抗凝藥物，而以靜脈肝素或低分子肝素替代治療;另一些研究認(rèn)為，在一些小的或低危險的手術(shù)時(如牙科手術(shù)、白內(nèi)障手術(shù)、滑膜腔手術(shù)、上消化道的內(nèi)鏡檢查等)不需要停用口服抗凝藥［7］。Larson等［8］的報道認(rèn)為應(yīng)嚴(yán)密檢測 INR，中等強度的口服抗凝(INR 1.5～2.0)預(yù)防血栓的發(fā)生是安全、有效的。

1.2 指南推薦及存在爭議 2008年美國心臟病學(xué)會和美國心臟協(xié)會心臟瓣膜病患者的抗凝治療指南中推薦起搏器圍術(shù)期應(yīng)用靜脈肝素替代治療［9］。然而，有研究認(rèn)為圍術(shù)期靜脈應(yīng)用肝素替代明顯增加了出血的風(fēng)險［10-11］，而繼續(xù)服用口服抗凝藥并不增加出血的發(fā)生率［4］目前這種爭論依然存在。

Tolosana等［12］進行的一項前瞻性、隨機對照研究，對101例高危血栓患者置入或更換起搏器的患者進行了對比分析，101例患者被隨機分為肝素替代組和持續(xù)口服抗凝藥組，肝素替代組術(shù)前4 d停用華法林，而后靜脈應(yīng)用肝素使INR達到2.0左右，術(shù)前6 h停用肝素，術(shù)后口服華法林，24 h開始應(yīng)用靜脈肝素，INR≥2.0時停用。另一組持續(xù)口服華法林，檢測INR保持在(2.0±0.3)。研究發(fā)現(xiàn)，兩組囊袋血腫的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義［7.8%(4/51)比8.0%(4/50)，P=1.00］。但肝素替代組住院時間明顯延長［5(4～7)d比2(1～4)d，P＜0.001］。結(jié)果認(rèn)為:起搏器置入術(shù)前華法林持續(xù)口服應(yīng)用同肝素替代治療同樣安全、有效，而且未停用華法林組住院時間明顯縮短。

而Chen等［13］對109例機械瓣膜病服用華法林需要安裝起搏器的患者進行了研究，得出了類似的結(jié)論，但更強調(diào)術(shù)后盡早應(yīng)用口服抗凝藥物。該研究中51例患者至少術(shù)前3 d停服華法林，58例患者華法林停服不足3 d或持續(xù)應(yīng)用。結(jié)果華法林停服不足3 d或持續(xù)應(yīng)用的出血發(fā)生率顯著高于至少術(shù)前3 d停服華法林組［31.3%(16/51)比8.6%(5/58)，P=0.003］。囊袋血腫發(fā)生率術(shù)后應(yīng)用低分子肝素的患者明顯升高(60%比17.3%，P=0.032)，該研究認(rèn)為起搏器置入術(shù)前華法林停用3～5 d，然后低分子肝素替代，術(shù)前12 h停用，術(shù)后盡早應(yīng)用華法林抗凝，而不是應(yīng)用低分子肝素，是安全、有效的。

隨后de Bono等［14］對英國起搏器圍術(shù)期抗凝藥物的實際應(yīng)用情況進行了一項問卷調(diào)查，調(diào)查顯示大約89%的患者術(shù)前3.7 d停服口服華法林治療，隨后其中58%應(yīng)用普通肝素替代，40%應(yīng)用低分子肝素，INR時開始應(yīng)用肝素抗凝治療;而僅大約11%患者在圍術(shù)期持續(xù)應(yīng)用華法林治療。王靖等［15］對55例口服華法林的患者進行永久起搏器置入術(shù)的病歷資料進行回顧分析，入選患者分為術(shù)前INR≥2.0與INR＜2.0組兩組，比較兩組出血發(fā)生率，得出的結(jié)論與前述研究并不一致，研究顯示:術(shù)前INR≥2.0組(n=10)與INR＜2.0組(n=45)起搏器置入術(shù)后出血并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，分別為10.0%和11.1%;起搏器術(shù)后無出血并發(fā)癥患者組(n=49)與出血的患者組(n=6)的術(shù)前INR水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(1.61±0.40比1.53±0.51，P=0.671)。該研究認(rèn)為，正在服用華法林進行抗凝藥物治療的患者，起搏器置入患者術(shù)前不必停用，一方面可以明顯降低因中斷華法林抗凝治療帶來的血栓栓塞的風(fēng)險，另一方面可以使住院時間縮短，減少住院花費。晚近的一項對13個研究的薈萃分析結(jié)果發(fā)現(xiàn):術(shù)前持續(xù)應(yīng)用口服抗凝、抗栓藥物治療的出血發(fā)生率分別為2.8%、3.9%，明顯低于肝素替代組14.6%，而血栓的風(fēng)險接近，也進一步支持這一結(jié)論［16］。

1.3 國內(nèi)華法林圍術(shù)期常用治療策略 目前對需華法林抗凝治療的患者圍術(shù)期如何調(diào)整抗凝方案，國內(nèi)主要采用兩種方法:①圍術(shù)期繼續(xù)應(yīng)用華法林，檢測INR，使之控制在2.0左右，術(shù)者需技術(shù)熟練，避免反復(fù)穿刺使出血風(fēng)險加大，且應(yīng)用頭靜脈途徑較安全;②術(shù)前停用華法林3～5 d，以低分子肝素替代，術(shù)前12 h停用，術(shù)后根據(jù)患者出血風(fēng)險盡早應(yīng)用華法林治療。

2 雙重抗血小板患者圍術(shù)期的抗栓治療

2.1 雙重抗血小板治療現(xiàn)狀 急性冠狀動脈綜合征患者，尤其是經(jīng)皮冠狀動脈支架置入后需要長時間服用阿司匹林和氯吡格雷，進行雙重抗血小板治療預(yù)防血栓形成:藥物洗脫支架至少需要應(yīng)用12個月;金屬裸支架或急性冠狀動脈綜合征患者最少服用1個月［17-19］，期間有許多患者因為合并其他疾病需要進行外科手術(shù)治療。已有研究表明，在服用雙重抗血小板治療時進行手術(shù)，如冠狀動脈旁路移植術(shù)、普通的外科手術(shù)或經(jīng)氣管活檢等，出血的并發(fā)癥明顯增加［20-22］，盡管起搏器置入手術(shù)出血的并發(fā)癥低于一般的心外科和神經(jīng)外科手術(shù)，但起搏器囊袋出血可能造成嚴(yán)重感染甚至心內(nèi)膜炎。隨著起搏器適應(yīng)證的擴展，服用雙重抗血小板治療患者比例明顯增加:1990～2002年，在需要安裝起搏器的患者中僅有0.7%的患者服用雙重抗血小板治療［11］，而在2004～2007年，這一數(shù)字增高到16%［23］。起搏器置入是對存在潛在生命危險患者的必要治療措施，大多情況不允許推遲到雙重抗血小板治療結(jié)束，同時短暫的中斷抗血小板不被推薦。

2.2 圍術(shù)期抗血小板治療策略及存在爭議 Przybylski等［24］進行的一項隨機的、前瞻性的雙中心注冊研究，分為雙重抗血小板組和單純服用阿司匹林兩組，結(jié)果兩組出血并發(fā)癥分別為24.5%(27/194)和16.3%(13/53)，雖然雙抗組較單服阿司匹林組出血并發(fā)癥有增多的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.0637)。主要的出血并發(fā)癥(定義為需要輸血、手術(shù)干預(yù)或住院時間延長)較低(3.6%)，且兩組相近;次要并發(fā)癥(皮下血腫、瘀斑)雙抗組較高(P=0.015)。研究者建議起搏器圍手術(shù)期可以不中斷雙重抗血小板治療。Dreger等［25］對需置入永久起搏器109例服用雙重抗血小板治療的患者出血并發(fā)癥進行對比分析，所有患者圍術(shù)期均繼續(xù)雙重抗血小板藥物，發(fā)現(xiàn)除研究組手術(shù)時間較對照組延長以外，在并發(fā)癥發(fā)生率，尤其是囊袋血腫發(fā)生率方面兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

而Tompkin等［26］的研究卻發(fā)現(xiàn)，置入永久起搏器起搏器無論正在服用雙重抗血小板治療，還是僅服用阿司匹林，出血的并發(fā)癥均較對照組明顯增加，研究者認(rèn)為起搏器圍術(shù)期抗栓藥物的管理，需要術(shù)者完整，透徹、全面的理解抗栓、抗凝藥物的應(yīng)用指征，同時根據(jù)每個患者的具體情況仔細評估血栓和出血的風(fēng)險，對于一個低危血栓患者，術(shù)前停用抗血小板治療3～5 d似乎是可選擇的，而對于高危血栓患者雙重抗血小板治療應(yīng)當(dāng)繼續(xù)應(yīng)用。

3 結(jié)語

盡管目前起搏器圍術(shù)期抗凝/抗栓治療策略仍存在爭議，各個中心不完全相同，但需要強調(diào)的是，抗凝、抗栓必須遵循個體化治療原則，而不是一般化的應(yīng)用:對一些出血發(fā)生率很低，或出血較輕微的手術(shù)，例如皮膚科手術(shù)、簡單的牙科治療，白內(nèi)障、青光眼等眼科手術(shù)，抗凝治療不需停用;當(dāng)估計出血風(fēng)險很大或潛在的后果可能很嚴(yán)重，抗凝治療則需要調(diào)整。較輕的機械性主動脈瓣病變，如果沒有危險因素，華法林應(yīng)術(shù)前2～3 d停用，使術(shù)前 INR＜1.5，術(shù)后24 h重新應(yīng)用;對于那些高?；颊?，則需要應(yīng)用肝素橋接替代治療。對于INR過高需急診手術(shù)，或出血并發(fā)癥嚴(yán)重的患者，因大劑量應(yīng)用維生素K1可導(dǎo)致高凝狀態(tài)，在緊急情況下應(yīng)用新鮮冷凍血漿效果更好。

［1］European Heart Rhythm Association，Heart Rhythm Society，Zipes DP，et al.ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force and the European Society of Cardiology Committee for Practice Guidelines(Writing Committee to Develop guidelines for management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death)developed in collaboration with the European Heart Rhythm Association and the Heart Rhythm Society［J］.J Am Coll Cardiol，2006，48(5):e247-346.

［2］Becker RC，Ansell J.Antithrombotic therapy.An abbreviated reference for clinicians［J］.Arch Intern Med，1995，155(2):149-161.

［3］Goldstein DJ，Losquadro W，Spotnitz HM.Outpatient pacemaker procedures inorally anticoagulated patients［J］.Pacing Clin Electrophysiol，1998，21(9):1730-1734.

［4］Al-Khadra AS.Implantation of pacemakers and implantable cardioverterdefibrillators in orally anticoagulated patients［J］.Pacing Clin Electrophysiol，2003，26(1 Pt 2):511-514.

［5］Giudici MC，Paul DL，Bontu P，et al.Pacemaker and implantablecardioverter defibrillator implantation without reversal of warfarin therapy［J］.Pacing Clin Electrophysiol，2004，27(3):358-360.

［6］Kearon C，Hirsh J.Management of anticoagulation before and after elective surgery［J］.N Engl J Med，1997，336(21):1506-1511.

［7］Dunn AS，Turpie AG.Perioperative management of patients receiving oral anticoagulants:a systematic review［J］.Arch Intern Med，2003，163(8):901-908.

［8］Larson BJ，Zumberg MS，Kitchens CS.A feasibility study of continuing dose-reduced warfarin for invasive procedures in patients with high thromboembolic risk［J］.Chest，2005，127(3):922-927.

［9］Bonow RO，Carabello BA，Chatterjee K，et al.2008 Focused update incorporated into the ACC/AHA 2006 guidelines for the management of patients with valvular heart disease:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines(Writing Committee to Revise the 1998 Guidelines for the Management of Patients With Valvular Heart Disease):endorsed by the Society of Cardiovascular Anesthesiologists，Society for Cardiovascular Angiography and Interventions，and Society of Thoracic Surgeons［J］.Circulation，2008，118(15):e523-661.

［10］Michaud GF，Pelosi F Jr，Noble MD，et al.A randomized trial comparing heparin initiation 6 h or 24 h after pacemaker or defibrillator implantation［J］.J Am Coll Cardiol，2000，35(7):1915-1918.

［11］Wiegand UK，LeJeune D，Boguschewski F，et al.Pocket hematoma after pacemaker or implantable cardioverter defibrillator surgery:influence of patient morbidity，operation strategy，and perioperative antiplatelet/anticoagulation therapy［J］.Chest，2004，126(4):1177-1186.

［12］Tolosana JM，Berne P，Mont L，et al.Preparation for pacemaker or implantable cardiac defibrillator implants in patients with high risk of thrombo-embolic events:oral anticoagulation or bridging with intravenous heparin A prospective randomized trial［J］.Eur Heart J，2009，30(15):1880-1884.

［13］Cheng M，Hua W，Chen K，et al.Perioperative anticoagulation for patients with mechanic heart valve(s)undertaking pacemaker implantation［J］.Europace，2009，11(9):1183-1187.

［14］de Bono J，Nazir S，Ruparelia N，et al.Perioperative management of anticoagulation during device implantation-the UK perspective［J］.Pacing Clin Electrophysiol，2010，33(4):389-393.

［15］王靖，華偉，張澍，等.華法林抗凝患者進行起搏器置入術(shù)的安全性［J］.中華心血管病雜志，2004，32(z1):202-204.

［16］Bernard ML，Shotwell M，Nietert PJ，et al.Meta-analysis of bleeding complications associated with cardiac rhythm device implantation［J］.Circ Arrhythm Electrophysiol，2012，5(3):468-474.

［17］Rapezzi C，Biagini E，Branzi A.Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes:the task force for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes of the European Society of Cardiology［J］.Eur Heart J，2008，29(2):277-278.

［18］Van de Werf F，Bax J，Betriu A，et al.Management of acute myocardial infarction in patients presenting with persistent ST-segment elevation:the Task Force on the Management of ST-Segment Elevation Acute Myocardial Infarction of the European Society of Cardiology［J］.Eur Heart J，2008，29(23):2909-2945.

［19］King SB 3rd，Smith SC Jr，Hirshfeld JW Jr，et al.2007 Focused Update of the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines:2007 Writing Group to Review New Evidence and Update the ACC/AHA/SCAI 2005 Guideline Update for Percutaneous Coronary Intervention，Writing on Behalf of the 2005 Writing Committee［J］.Circulation，2008，117(2):261-295.

［20］Yende S，Wunderink RG.Effect of clopidogrel on bleeding after coronary artery bypass surgery［J］.Crit Care Med，2001，29(12):2271-2275.

［21］Ka?uza GL，Joseph J，Lee JR，et al.Catastrophic outcomes of noncardiac surgery soon after coronary stenting［J］.J Am Coll Cardiol，2000，35(5):1288-1294.

［22］Ernst A，Eberhardt R，Wahidi M，et al.Effect of routine clopidogrel use on bleeding complications after transbronchial biopsy in humans［J］.Chest，2006，129(3):734-737.

［23］Robichaux R，Jennings J，Osorio J，et al.Antiplatelet Effect on Pocket Hematoma Rate in ICD Implantation［J］.Circulation，2008，118:S987-988.

［24］Przybylski A，Derejko P，Kwa niewski W，et al.Bleeding complications after pacemaker or cardioverter-defibrillator implantation in patients receiving dual antiplatelet therapy:Results of a prospective，two-centre registry［J］.Neth Heart J，2010，18(5):230-235.

［25］Dreger H，Grohmann A，Bondke H，et al.Is antiarrhythmia device implantation safe under dual antiplatelet therapy?［J］.Pacing Clin Electrophysiol，2010，33(4):394-399.

［26］Tompkins C，Cheng A，Dalal D，et al.Dual antiplatelet therapy and heparin"bridging"significantly increase the risk of bleeding complications after pacemaker or implantable cardioverter-defibrillator device implantation［J］.J Am Coll Cardiol，2010，55(21):2376-2382.