賀繼剛，嚴　丹(綜述)，王　平，李洪榮(審校)

(云南省第一人民醫(yī)院心臟大血管外科，昆明 650000)

分子生物學(xué)

GATA-4在心肌損傷修復(fù)中的作用機制研究進展

賀繼剛，嚴丹(綜述)，王平※，李洪榮(審校)

(云南省第一人民醫(yī)院心臟大血管外科，昆明 650000)

摘要：GATA-4是調(diào)控心臟基因表達的重要轉(zhuǎn)錄因子，參與了心臟正常發(fā)育、功能基因表達和心肌肥大的病理過程。GATA-4在心臟發(fā)育的早期起重要作用，抑制胚胎干細胞中GATA-4的表達可阻斷胚胎干細胞向心肌細胞分化，增強GATA-4的表達則增加胚胎干細胞向心肌細胞分化。并且GATA-4還具有抗細胞凋亡的作用，GATA-4在心肌肥大期間成體心肌細胞的凋亡過程中具有重要的作用。通過增加促存活基因的表達，可改善細胞的存活。其在心肌損傷修復(fù)、缺血性心臟病治療等方面成為目前研究的熱點。

關(guān)鍵詞：GTTA-4；心肌細胞分化；分子機制

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)引起的心肌梗死已成為目前世界范圍內(nèi)的頭號“殺手”。 雖然目前對冠心病治療取得了一定的進展，但其仍然是世界十大死亡原因之一，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，2000～2012年，冠心病位居世界人口死亡原因首位[1-2]。采用干細胞治療心肌梗死已進入臨床，但干細胞修復(fù)心臟損傷效果仍不確切。而GATA-4是調(diào)控心臟基因表達的重要轉(zhuǎn)錄因子，參與了心臟正常發(fā)育、功能基因表達和心肌肥大的病理過程。當GATA-4被抑制后，心臟發(fā)育受阻，引起心臟缺損，細胞向心肌分化受阻[3-5]。GATA-4-/-的細胞可在房間隔缺損或室間隔缺損的心肌及心內(nèi)膜中檢測到[6-8]。在人類先天性心臟病中，GATA-4對心臟瓣膜及間隔的發(fā)育及形成具有重要的作用[9-10]?，F(xiàn)就GATA-4的構(gòu)成、分子生物學(xué)機制等研究進展予以綜述。

1GATA-4的結(jié)構(gòu)、功能

GATA結(jié)合蛋白是具有Ⅳ型鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子。研究表明，在房間隔缺損患者中，特別容易觀察到GATA-4的C端鋅指結(jié)構(gòu)發(fā)生改變；而此區(qū)域是DNA連接區(qū)，也是協(xié)同分子作用的區(qū)域，而DNA連接區(qū)域的改變也引發(fā)了轉(zhuǎn)錄活動的下降[11]。脊椎動物有兩類GATA結(jié)合蛋白，其中，GATA-1/2/3參與造血系統(tǒng)調(diào)控；GATA-4/5/6則參與心臟、腸及外胚組織中的基因表達調(diào)控。GATA- 4是調(diào)控心臟基因表達的重要轉(zhuǎn)錄因子，參與了心臟正常發(fā)育、功能基因表達和心肌肥大的病理過程。而GATA-4在心臟發(fā)育的早期起重要作用，抑制其表達可阻斷p19畸胎瘤細胞向心肌細胞分化，強表達則增強心肌分化[12]。通過采取反義策略對GATA-4進行剔除可阻止前體心臟細胞的分化，而利用功能增益方法刺激GATA-4的表達可誘導(dǎo)出現(xiàn)異位收縮的心肌細胞，因此，這也表明GATA-4可介導(dǎo)心肌的分化、增殖和存活[13]。

2GATA-4的作用機制

2.1GATA-4通過NKx2.5促進心肌分化GATA-4能夠通過鋅指C端和相鄰基本域與SMAD(sophila mothers against decapentaplegic)1/4的N端相互作用，利用細胞間的骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號途徑協(xié)同激活細胞中的NKx2.5的啟動子[14]。NKx2.5是一個同源框編碼的轉(zhuǎn)錄因子[15]。它對心臟及其轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的正常發(fā)展是必要的[16]。它的突變可導(dǎo)致先天性心臟病、電生理功能的異常和動物模型及人類的死亡[17]。據(jù)Zhang等[18]報道，脊椎動物心臟發(fā)展來自于中胚層，并且需要早期來自于內(nèi)胚層誘導(dǎo)信號的分泌；在胚芽發(fā)生期，NKx2.5扮演著一個關(guān)鍵的轉(zhuǎn)錄因子，并且是從果蠅到人心臟形成的必要的角色；在小鼠模型中，NKx2.5在心臟發(fā)育早期表達，且主要表達于咽中胚層第二心臟發(fā)生區(qū)及內(nèi)胚層的心臟發(fā)育區(qū)，如果去除中胚層的NKx2.5，心臟無法發(fā)育，但如果重新植入NKx2.5則心臟又可以重新發(fā)育。在小鼠，如果剔除NKx2.5基因，則小鼠死于嚴重的心臟發(fā)育缺陷；如果人類的NKx2.5表達不足，則會引起嚴重的先天性心臟缺陷，包括房間隔缺損、右心室雙出口及法洛四聯(lián)癥[19]。在胚胎時期剔除NKx2.5，將導(dǎo)致心功能受損并發(fā)生擴張性心肌病[20-21]，表明NKx2.5在人類心臟發(fā)育及功能恢復(fù)上具有重要作用。NKx2.5在心臟發(fā)育早期就已經(jīng)表達，并且它也可調(diào)節(jié)其他心臟轉(zhuǎn)錄因子的表達，包括內(nèi)皮素轉(zhuǎn)移酶1、Jarid-2和β聯(lián)蛋白[22]。而NKx2.5還可通過Lrrc10(富含10個亮氨酸重復(fù)序列)基因表達增加心肌分子的表達。Lrrc10是小鼠、斑馬魚和人類的心臟特異性分子，在發(fā)育及成體心臟中強烈表達。Lrrc10 在斑馬魚的心臟發(fā)育和功能維持上有重要作用，Lrrc10可與心臟中的心肌肌動蛋白相互作用，表明Lrrc10對維持人類心臟的生理及在人類心臟疾病中具有突出作用[23]。GATA因子能夠通過兩種途徑調(diào)節(jié)骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號途徑：通過影響骨形態(tài)發(fā)生蛋白表達水平；通過和骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號途徑下游影響因子相互作用[24-25]。骨形態(tài)發(fā)生蛋白是生長轉(zhuǎn)化因子超家族成員，是目前調(diào)控小鼠胚胎干細胞自我更新和分化的重要控制因子。通過全基因組范圍分析骨形態(tài)發(fā)生蛋白信號通路啟動子SMAD1/5和SMAD4，發(fā)現(xiàn)它們與大量的發(fā)育調(diào)節(jié)因子有很大的關(guān)聯(lián)，如H3K27三甲基，H3K4三甲基標記的調(diào)節(jié)因子[25]。

2.2GATA-4通過血清應(yīng)答因子(serum response factor,SRF)促進心肌細胞分化SRF對心臟中胚層的發(fā)育至關(guān)重要[26]。SRF結(jié)合在血清應(yīng)答元件靶基因的啟動子區(qū)域。該蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)許多早基因的活性(例如c-fos基因)，并由此參與細胞凋亡、細胞生長和細胞分化等細胞周期的調(diào)控。這種基因是許多途徑下游的靶標，例如，絲裂原活化蛋白激酶通路通過三元復(fù)合因子與SRF相互作用。SRF被認為是在胚胎發(fā)育過程中非常重要的，因為它促進胚層的形成[27]。在成體哺乳動物，SRF對心肌的生長至關(guān)重要。SRF與其他蛋白質(zhì)(如類固醇激素受體)相互作用可通過調(diào)控類固醇促進心肌生長；SRF與其他蛋白質(zhì)(如心肌素或胞外信號調(diào)節(jié)激酶1)相互作用也可增強或抑制血管平滑肌基因的表達，對其生長至關(guān)重要[28]。SRF能夠和GATA-4或NKx2.5協(xié)同激活心肌中的心鈉素基因和α-肌動蛋白基因[29]。研究表明，GATA-4可與NKx2.5、SRF形成一個復(fù)合物，可更加有效激活心臟的基因[30-31]。而SRF也可有效征募NKx2.5和GATA-4，從而激活心臟前體細胞與胚胎干細胞的α-肌動蛋白的啟動子，而且此復(fù)合物還可增加SRF-DNA結(jié)合域的親和力[31]。GATA-4還可通過和肌細胞增強因子2產(chǎn)生形態(tài)結(jié)合，激活心房利鈉肽的啟動子[32]。研究表明，在HeLa細胞和原始心肌細胞中，GATA-4及Tbx5的共同表達可協(xié)同激活心房利鈉肽的啟動子，而這種作用也可在Tbx5與NKx2.5相互作用中觀察到[33]。

2.3GATA-4通過核因子激活的T細胞(nuclear factor of activated T-cells，NFAT)促進心肌細胞分化GATA-4鋅指的C端及DNA的結(jié)合域和NFAT-3相互作用可激活心臟基因促其表達[34]。核因子是轉(zhuǎn)錄因子的總稱，在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中有重要的作用。NFAT家族中的一個或多個成員表達于免疫系統(tǒng)的大多數(shù)細胞。NFAT還參與心肌、骨骼肌以及神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)展。NFAT轉(zhuǎn)錄因子家族包括NFAT-1、NFAT-2、NFAT-3、NFAT-4和NFAT-5五個成員。NFAT-1通過鈣信號調(diào)節(jié)NFAT-4，鈣信號對NFAT活化至關(guān)重要。鈣調(diào)蛋白是一個公認的鈣傳感器蛋白，對鈣信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至關(guān)重要，可通過絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶被激活[35]。通過對NFAT蛋白富含絲氨酸的區(qū)域和N端的SP-重復(fù)序列迅速脫磷酸化，可激活絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶鈣調(diào)磷酸酶，從而導(dǎo)致核定位信號的暴露，使NFAT的構(gòu)象變化。NFAT蛋白質(zhì)的構(gòu)象是與細胞質(zhì)和激酶相反的。必須抑制NFAT的活性，才能激活激酶(如蛋白激酶A)和糖原合成酶激酶3。NFAT蛋白質(zhì)的DNA結(jié)合能力弱，因此為了有效地結(jié)合DNA，NFAT蛋白必須和其他核駐留轉(zhuǎn)錄因子合作。NFAT轉(zhuǎn)錄因子的重要特性是與其他信號通路(如蛋白激酶C)的鈣信號結(jié)合和匹配。另外，蛋白激酶C信號途徑整合參與組織特異性基因表達的發(fā)育過程[36]。

2.4GATA-4通過p300促進心肌細胞分化轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子p300的廣泛表達能夠和GATA-4直接相互作用，協(xié)同激活在纖維網(wǎng)狀細胞中的心房利鈉肽、α-肌球重鏈蛋白和β-肌球重鏈蛋白的啟動子[37]。p300是反應(yīng)結(jié)合蛋白家庭的成員，它具有組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，并作為轉(zhuǎn)錄共活化劑和許多DNA結(jié)合因子相互作用。最近，HeLa細胞和幼稚心肌細胞體外研究表明，GATA-4和堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子相互作用，形成一個復(fù)雜的復(fù)合物促進心臟的發(fā)育，并且堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子與p300的相互作用對GATA-4和堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子相互作用是必要的；功能協(xié)同作用結(jié)果表明，p300需要GATA的啟動子內(nèi)的位點而不是堿性螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子內(nèi)的位點[38]。相對Nkx2.5、NFAT-3、MEF-2和SRF，通過GATA結(jié)合蛋白2的C端鋅指與GATA-4的N端鋅指相互作用，p300可結(jié)合任一鋅指。因此，p300可作為多亞基蛋白的組裝支架，形成特異性復(fù)合物，推動心臟發(fā)育而賦予更多的特異性[39]。

2.5GATA-4通過YY1促進心肌細胞分化另一個普遍表達的是調(diào)節(jié)鋅指蛋白YY1，其能夠激活和抑制轉(zhuǎn)錄，也可引起DNA彎曲和染色質(zhì)重塑[40]。轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子YY1和GATA-4的DNA結(jié)合域協(xié)同作用能夠反式激活在HeLa和非洲綠猴腎細胞中的腦鈉肽的啟動子[41]。然而，YY1與GATA-4的相互作用是取決于YY1的DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域，并且由CBP(CSK-binding protein)/p300的類蛋白質(zhì)來介導(dǎo)。在非洲爪蟾轉(zhuǎn)基因，泛心肌心臟特異性標志物的肌球蛋白輕鏈的表達依賴于GATA、SRF和YY1的組合；在體外，GATA-4和SRF可同時結(jié)合到肌球蛋白輕鏈啟動子；在外胚層，同時過表達GATA-4和SRF導(dǎo)致該啟動子的協(xié)同活化；在啟動子區(qū)的YY1結(jié)合位點與SRE位點重疊，導(dǎo)致XMLC2啟動子活性弱化，因此GATA-4 與YY1相互作用對心臟發(fā)育至關(guān)重要[42]。

2.6GATA-4通過FOG-2促進心肌細胞分化在心臟發(fā)育時，F(xiàn)OG-2可促進GATA-4的轉(zhuǎn)錄活性。FOG-2蛋白N端阻遏結(jié)構(gòu)域和GATA-4不同的結(jié)構(gòu)域相結(jié)合可以促進GATA-4轉(zhuǎn)錄。FOG-2可以物理性與GATA-4相互作用，而GATA-4也可與p300相互結(jié)合，表明FOG-2可與p300競爭結(jié)合[43]。GATA-4和FOG-2之間相互作用可激活或抑制GATA-4的啟動子，激活或抑制效果的產(chǎn)生依賴心臟啟動子和細胞系的不同及在反應(yīng)體系中是否有p300的存在[44]。p300與FOG-2均可單獨與GATA-4相互作用，促進其表達，但如果兩者同時存在則會發(fā)生相互結(jié)合，從而弱化GATA-4的激活。FOG-2可與GATA-4 N端鋅指相互作用促進心臟發(fā)育[45]。

3GATA-4抗細胞凋亡及機制

有證據(jù)表明,GATA-4在心肌肥大期間成體心肌細胞的凋亡過程中具有重要的作用[46]。心肌病是由于心肌細胞肥大、凋亡所引起的。在心肌細胞肥大過程中，抑制GATA-4的表達，可減少核的積累，核內(nèi)的GATA-4可減少細胞的胞吐分泌作用。通過對GATA-4的磷酸化和外運蛋白1，可使糖原合成酶激酶-3下降，而影響心肌細胞的肥大；通過促存活基因(肝細胞生長因子、內(nèi)皮素1)可激活依賴分裂原活化抑制劑/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的信號途徑，而經(jīng)由絲氨酸105的磷酸化可增加GATA-4 DNA連接域的活性[46]。而后，抗凋亡基因的表達會增加，因此可改善細胞的存活。與此相反，當心肌細胞發(fā)生凋亡時，GATA-4的表達是下降的[47]，表明細胞的凋亡可通過恢復(fù)GATA-4的作用而被減弱，GATA-4可調(diào)節(jié)成體心臟細胞的存活。目前認為影響細胞的凋亡主要有兩條途徑：通過以胱天蛋白酶8活化為代表的死亡受體通路，如Fas通路；以細胞色素C釋放及胱天蛋白酶9活化為代表的線粒體信號通路[48]。而GATA-4是通過哪條途徑改善了細胞的凋亡，目前尚不清楚。

4小結(jié)

GATA-4是調(diào)控心臟基因表達的重要轉(zhuǎn)錄因子，其通過多條途徑和多種轉(zhuǎn)錄因子相互作用，主要是和NKx2.5、SRF、NFAT、p300、YY1相互作用進一步通過分裂原活化抑制劑/細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶等信號途徑共同促進干細胞向心肌細胞分化。并且GATA-4還可以促進促存活基因的表達，因此具有抗細胞凋亡的作用，其在心肌損傷修復(fù)、缺血性心臟病治療等方面成為目前研究的熱點。

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Research Progress of Role of GATA-4 in Cardiac Injury RepairHEJi-gang,YANDan，WANGPing,LIHong-rong.(DepartmentofCardiovascularSurgery,YunnanFirstPeople′sHospital,Kunming650000，China)

Abstract:GATA-4 is an important transcription factor.It can regulate cardiac gene expression and is involved in the normal development of the heart,expression of function gene and the pathological process of cardiac hypertrophy.In early heart development,GATA-4 plays an important role.Inhibiting GATA-4 expression can block the differentiation of embryonic stem cells into cardiomyocytes,while enhancing GATA-4 expression can increase myocardial differentiation.In addition,there is considerable evidence that GATA-4 plays an important role in adult cardiomyocyte apoptosis with cardiac hypertrophy.Through increased expression of pro-survival genes,cell survival can be improved.It has become a hot spot in cardiac repair,and treatment of ischemic heart disease.

Key words:GTTA-4; Cardiomyocyte differentiation; Molecular mechanisms

收稿日期：2015-02-09修回日期：2015-04-07編輯：鄭雪

基金項目：國家自然科學(xué)基金(81460073)；云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究聯(lián)合專項資金(2014FB089)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.22.001

中圖分類號:R379.9

文獻標識碼:A

文章編號：1006-2084(2015)22-4033-04