·繼續(xù)教育園地·

新型降糖藥利拉魯肽注射液(Ⅱ)

陳向芳，劉志民*(第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院內分泌科，上海 200003)

[關鍵詞]利拉魯肽；降糖藥；教育，藥學，繼續(xù)

E-mail: cxf3918@163.com

*通信作者(Corresponding author)：劉志民，E-mail:zmliu_cz@hotmail.com

3GLP-1的作用機制是什么？

GLP-1主要是由腸道上皮L細胞分泌的一種腸促胰島素激素，通常由進食直接觸發(fā)其分泌。GLP-1是由胰高血糖素原基因表達后加工的產物，具有GLP-1(7-36)酰胺和GLP-1(7-37) 酰胺兩種形式， 前者約占80%，在人體內穩(wěn)定性好，具有較強促進胰島素分泌的作用。人GLP-1可以結合并激活GLP-1受體。GLP-1受體為天然GLP-1的靶點，GLP-l通過與GLP-l受體相結合發(fā)揮一系列的生物學作用。GLP-1受體屬于G蛋白耦聯(lián)受體亞家族， GLP-1受體廣泛分布于人體組織器官，如胰島細胞、胃、腸、肺、腦、腎臟、下丘腦、心血管系統(tǒng)等。此外，肝臟、脂肪組織、骨骼肌和甲狀腺細胞也可能存在GLP-1受體。GLP-1是一種內源性腸促胰島素激素，以葡萄糖濃度依賴性方式促進胰島B細胞分泌胰島素。當血糖升高時，葡萄糖產生ATP增多，GLP-1與胰島B細胞膜上的7次跨膜G蛋白耦聯(lián)的特異性受體結合，通過腺苷酸環(huán)化酶產生cAMP，對葡萄糖引起的胰島素分泌起到擴增作用，而當血糖濃度<4.5 mmol/L時，GLP-1則無法促進胰島素分泌。GLP-I不僅與葡萄糖濃度呈依賴性促進胰島素釋放，還可增加胰島素基因的表達，并且可調控其他可影響胰島素分泌的葡萄糖激酶基因和葡萄糖轉運子2(GLUT2)。體外細胞實驗和體內動物研究均證實，GLP-l可促進胰島B細胞的增殖。GLP-1還可抑制胰島B細胞凋亡： GLP-1對胰島B細胞瘤株和原代培養(yǎng)的B細胞均具有抗凋亡作用。Zucker糖尿病肥胖 (zDF)大鼠連續(xù)2 d腹腔內灌注GLP-1，發(fā)現(xiàn)胰島B細胞團的體積增大，數(shù)量增多，胰島B細胞凋亡的比例減少20%。GLP-1還可作用于α細胞，高血糖時以葡萄糖濃度依賴性抑制胰高血糖素的分泌，減少餐后胰高血糖素分泌，進而減少肝糖原的分解而降低血糖，反之則在血糖較低時增加胰高血糖素水平，此外,GLP-1還可作用于胰島δ細胞,促進生長抑素的分泌,生長抑素又可作為旁分泌激素參與抑制胰高血糖素的分泌。2型糖尿病病人進餐后GLP-1濃度升高幅度較正常人有所減小,提示“腸促胰素效應”受損, 提示在糖尿病藥物治療中，恢復GLP-l的水平可改善血糖控制，減緩胰島B細胞功能衰竭進程，并抑制胰島B細胞凋亡乃至促進其增生，因此腸促胰素可作為2型糖尿病治療的重要靶點。內源性的GLP-1在體內迅速被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解，半衰期只有2 min左右，因此需要24 h持續(xù)輸注才能滿足臨床治療需要。為了克服這一局限性，臨床致力于開發(fā)半衰期較長的GLP-1類似物及激活劑，即一類與天然GLP-1結構相似并可以激活GLP-1受體的多肽。GLP-1受體激動劑通過模擬天然GLP-1激活GLP-1受體而發(fā)揮作用，增加了活性GLP-l在體內的濃度，延長了半衰期，且不易被DPP-4快速降解，其降糖效果顯著，可降低0.8%～1.5%的HbA1c。

繼續(xù)醫(yī)學教育

問答題：

1. 簡述GLP-1的藥理作用機制是什么？

2. 利拉魯肽具有哪些藥理特點？

4利拉魯肽的減肥作用有哪些？

GLP-1受體激動劑是一類腸促胰島素類藥物，已有近10年的臨床應用史。研究證實，GLP-1受體激動劑不僅可有效降低血糖，還具有減輕體重的功效。利拉魯肽降低體重的作用在多項研究中得到證實。Zander等的研究顯示,在接受GLP-1治療6周后,參與研究的20例2型糖尿病病人的體重平均減輕了1.9 kg。提示GLP-1通過多種途徑產生降低體重的作用,包括抑制胃腸道蠕動和胃液分泌,抑制食欲及攝食,延緩胃內容物排空。GLP-1還可作用于中樞神經系統(tǒng)(特別是下丘腦),使人體產生食欲下降和胃部的飽脹感。對LEAD 1～LEAD 3研究中不同體質指數(shù)(BMI)病人體重變化情況進行分析發(fā)現(xiàn),不論是單藥還是與其他口服降糖藥聯(lián)用間的比較，利拉魯肽均可明顯減輕病人體重，而且隨著病人BMI的升高,利拉魯肽降低體重的作用越明顯,尤其是對于高BMI(≥35 kg/m2)的病人,降低體重作用更加明顯。CT掃描及雙能X線吸收法(DEXA)檢測結果提示,體脂減少是主要原因。另有研究提示,利拉魯肽治療可使2型糖尿病病人進食減少,但病人體重減輕與胃腸道副作用不相關。利拉魯肽長期使用時，由于血藥濃度持續(xù)增高，對GLP-1受體持續(xù)激活，導致對胃排空的延遲作用快速脫敏，因此胃排空延遲作用迅速減弱。由于利拉魯肽可達到藥理學水平的GLP-1活性增高，故該藥除了能有效控制血糖外，還可通過抑制攝食反應、延緩胃排空等作用，從而具有減輕體重的優(yōu)勢。LEAD-2和LEAD-3的延長期研究顯示，利拉魯肽1.2 mg和1.8 mg單藥以及與二甲雙胍聯(lián)合治療2年，體重減輕均持續(xù)存在。一項在日本肥胖2型糖尿病病人中進行的研究顯示，利拉魯肽治療(20.0±6.4) d可顯著降低腰圍、腰臀比及內臟脂肪面積。在中國腹型肥胖2型糖尿病病人中進行的一項研究顯示，接受胰島素治療血糖控制欠佳的病人分別給予添加利拉魯肽或調整胰島素劑量共治療12周，利拉魯肽組的體重、腰圍及體重指數(shù)分別較基線平均減少5.62 kg、5.70 cm及1.93 kg/m2。而調整胰島素劑量組則分別較基線平均增加2.00 kg、1.76 cm及0.70 kg/m2。利拉魯肽顯著減少腰圍的效應是其減少內臟脂肪堆積的一個間接證據(jù)。

諾和諾德公司將糖尿病治療藥物利拉魯肽開發(fā)而成的首款減肥藥物Saxenda(含利拉魯肽3 mg)于2014年12月獲得FDA批準上市。該藥是近幾年上市的第4款減肥藥，也是唯一的減肥針劑。近日，歐洲藥品管理局(EMA)人用醫(yī)藥產品委員會(CHMP)已建議批準Saxenda，這也意味著該款減肥藥有望在近期獲批在歐盟國家上市。在此之前，利拉魯肽已作為一種糖尿病藥物以品牌名Victoza(含利拉魯肽1.8 mg)上市銷售，用于2型糖尿病的治療，該藥是諾和諾德公司糖尿病專營權中的一枚重磅藥物。與Victoza相比，Saxenda含有更高劑量的利拉魯肽(3 mg)，在臨床試驗中，利拉魯肽(3 mg)結合控制飲食和鍛煉，能夠有效減輕病人體重，同時也顯著改善了肥胖相關合并癥，如高血壓、血脂異常、睡眠呼吸暫停。此外，在肥胖癥合并2型糖尿病或糖尿病前期(prediabetes)病人中，除了降低體重外，利拉魯肽(3 mg)也顯著改善了對血糖的控制。Saxenda的適應人群是BMI≥30 kg/m2的成年人，或者是那些BMI≥27 kg/m2、伴有高血壓、2型糖尿病或高膽固醇等至少一種肥胖并發(fā)癥的成年人。

GLP-1類似物利拉魯肽的循證證據(jù)日益豐富。與人GLP-1高度同源、1 d注射1次的人GLP-1類似物，充分保留了人GLP-1的多項生理活性，發(fā)揮葡萄糖濃度依賴性降糖作用，安全有效降糖的同時可有效減重。人們仍期待更加深入長期的研究結果，為利拉魯肽臨床應用提供更加豐富的有效性和安全性的循證依據(jù)。

《藥學服務與研究》簡介及稿約

《藥學服務與研究》是第二軍醫(yī)大學主管和主辦的我國第一本有關藥學服務方面的專業(yè)性學術期刊，本刊宗旨：普及藥學服務，提供用藥咨詢，推廣合理用藥，提高藥物治療水平。報道藥物治療經驗和研究進展，反映藥學研究現(xiàn)狀，提供臨床藥學和臨床藥理新進展、新信息。

《藥學服務與研究》于2001年獲準國內外公開發(fā)行，現(xiàn)已成為中國科技核心期刊(中國科技論文統(tǒng)計源期刊)，收錄于美國《化學文摘》(CA)、美國《國際藥學文摘》(IPA)、荷蘭Elsevier文獻數(shù)據(jù)庫、荷蘭文摘與引文數(shù)據(jù)庫、美國CrossRef數(shù)據(jù)庫、美國烏利希期刊指南、全國報刊索引(自然科學技術版)、《中國學術期刊綜合評價數(shù)據(jù)庫(CAJCED)》《中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CJFD)》《中國學術期刊(光盤版)》和中國期刊網、萬方數(shù)據(jù)-數(shù)字化期刊群、《中文科技期刊數(shù)據(jù)庫》(重慶維普資訊有限公司)、《中文生物醫(yī)學期刊文獻數(shù)據(jù)庫》《中國生物醫(yī)學期刊引文數(shù)據(jù)庫》、中國醫(yī)學文摘、中國藥學文摘、中文科技資料目錄等國內外大型數(shù)據(jù)庫和文摘類期刊。本刊辟有：院士論壇、專家論壇、論著、醫(yī)院藥學、文獻綜述(國外近3年參考文獻數(shù)量應占30%以上，不刊登只有中文參考文獻的綜述)、臨床藥師、專題講座、技術和方法、經驗交流、爭鳴園地、短篇報道等欄目。讀者對象為從事醫(yī)藥衛(wèi)生工作的中高級科研、醫(yī)療、教學、管理、生產、營銷機構的人員和高等醫(yī)藥院校的師生。

本刊為雙月刊，雙月月末出版。大16開，正文80頁。國際標準連續(xù)出版物號ISSN 1671-2838， 國內統(tǒng)一連續(xù)出版物號CN 31-1877/R，郵發(fā)代號4-706，國外發(fā)行代號BM 3731。定價每冊15元，全年90元。本刊根據(jù)國家有關法規(guī)和標準制定本稿約，請投稿者仔細閱讀并參照執(zhí)行。

1投稿

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1.4對錄用的文稿將收取版面費。作者撰稿時需文筆精練，超過規(guī)定的版面時(見本稿約2.1項)加收超版面費。在收到交付版面費通知后半個月內付款。重大的基金課題(指國家自然科學基金，全軍、國家各部委，以及各省、市、自治區(qū)級的基金)產生的論文一經錄用，可優(yōu)先發(fā)表；該論文除免收版面費、正常的稿酬照付外，對每篇文章視水平不同分別獎勵100～200元。稿件發(fā)表前需請作者修改、補充，請在規(guī)定時間內修回，超過2個月未修回者按新稿處理。文稿刊出后，酌付稿酬(已含光盤版、網絡版稿酬)，并贈送當期期刊。

1.5本刊通訊地址：上海市楊浦區(qū)長海路168號《藥學服務與研究》雜志社，郵編：200433。電話：86-21-65519829(兼?zhèn)髡?，021-31162330；網址：www.pcarjournal.net.cn; E-mail:PharmCR@vip.163.com

2撰稿

2.1文字和名詞文稿應論點鮮明，數(shù)據(jù)可靠，結論明確，層次清楚，文字精練。論著、專題講座、綜述(含圖、表及參考文獻)一般不超過5000字(正式出版時≤3頁)，經驗交流、醫(yī)院藥學等不超過3500字(≤2頁)，短篇報道和信息集錦等不超過2000字(≤1頁)。超過規(guī)定版面，將加收超版面費。文稿內使用的名詞術語應以全國科學技術名詞審定委員會公布的名詞為準，如原詞過長且文內多次出現(xiàn)者，可于首次出現(xiàn)時寫全稱，在括號內注簡稱，以后再出現(xiàn)時則用簡稱。外文新名詞尚無統(tǒng)一譯名時，首次出現(xiàn)應在中文譯名后面括號內注明外文原名詞。簡化字以《簡化字總表》為準，切勿自造異字。藥品名稱以國家衛(wèi)生部藥典委員會公布的《中國藥品通用名稱》為準。

關鍵詞2.2文題中英文文題應簡明、確切地反映文章的特定內容，符合編制題錄、索引和選定等所遵循的原則，不使用非公知公認的縮略詞、首字母縮寫字符、代號等；避免用“…的研究”、“…的觀察”、“…的分析”等非特定詞。

[中圖分類號]R977.15[文獻標志碼]B

作者簡介陳向芳(女)，博士，副主任醫(yī)師.

DOI2.6論文分類號及號為了便于檢索和編制索引，本刊按《中國圖書資料分類法》和《中國學術期刊(光盤版)檢索與評價數(shù)據(jù)規(guī)范》標注[中圖分類號]以及[文獻標志碼]，置于中文關鍵詞的下方。每篇論文的DOI號置于[中圖分類號]下方。上述幾項作者可在文稿中留空，由本刊編輯統(tǒng)一標注。

2.3作者署名和單位作者署名(限承擔或指導本研究工作的責任人)全部列出，作者不宜超過6名。作者單位需寫全稱并注明城市和郵政編碼。文稿的英文部分需將全部作者姓名的漢語拼音置于英文題名的下方，漢語拼音姓在前，名在后，姓包括復姓字母均大寫，雙名每個字的首字母大寫。將作者單位全稱、城市的英文譯名和郵政編碼加括號置于作者姓名之后。第一作者需提供個人資料(性別、學位、職稱、是否為碩士或博士生導師、E-mail地址和聯(lián)系電話)；每篇文章需確定一名通信作者(主要責任人)，并提供其E-mail地址及聯(lián)系電話。基金項目、第一作者資料和通信作者信息均置于文稿首頁的左欄地腳；聯(lián)系電話不會被刊登。

摘要2.4院士論壇、專家論壇、論著、專題講座、文獻綜述，部分臨床藥師欄目中的論著需附中英文摘要。中英文摘要的文意要一致。專家論壇、綜述類的摘要可采用非結構式摘要，其他類文稿的摘要采用結構式摘要。結構式摘要一般分目的、方法、結果和結論4個部分。方法和結果的內容應盡量具體和完整。

摘要2.5關鍵詞文稿均需標引關鍵詞。關鍵詞數(shù)目一般3～6個。中文關鍵詞置中文下方；英文關鍵詞應與中文關鍵詞相對應，置英文摘要的下方。

2.7正文格式和層次結構學術論文、研究報告一般分為引言、材料和方法、結果、討論4個部分。各層次的標題應簡短明確，同一層次的標題所用的詞組結構應盡可能相同，語氣應一致。各層次的序號一律采用阿拉伯數(shù)字分級編號，左頂格書寫；二級以下層次序號的數(shù)字間用下圓點相隔，末位數(shù)字后不加圓點，如1.1、1.2……序號層次不宜過多，一般不超過三級，在各層次序號后必須列出簡短的標題。

2.7.1引言簡明扼要地說明立題的目的、理論依據(jù)和歷史背景，研究的設想、方法和意義，一般不超過250字。

2.7.2材料和方法應翔實、具體，使他人有重復驗證的可能性。凡是已有文獻記載的，引用文獻即可；若對文獻方法作了改進，應詳細寫明改進之處；若是方法創(chuàng)新，應詳細描述。應較詳細交待實驗設計，尤其是統(tǒng)計學處理方法。臨床研究論文應按照“隨機對照臨床試驗報告統(tǒng)一標準”進行撰寫。

2.7.3結果要真實、準確地表達研究所獲得的數(shù)據(jù)。所有數(shù)據(jù)必須經正確的統(tǒng)計學處理并較完整地表述其內容，具體寫出描述性統(tǒng)計量、檢驗統(tǒng)計量和P值；使用統(tǒng)計軟件包者還應具體寫出軟件包的名稱，并對其計算結果中一些符號所代表的統(tǒng)計量加以說明。結果的表達可用文字、圖和表格的形式，但三者內容不應重復。

2.7.4討論必須緊緊地圍繞研究結果進行深入的分析，揭示事物的本質，并與前人有關的文獻進行比較論證，作出恰如其分、令人信服的結論。切忌重復結果的內容。

2.8圖和表凡能用文字說明者，一般不用圖和表。論著、綜述、專題講座類文稿的圖和表應有簡明的中、英文圖題和表題，其他文稿只需中文圖題和表題。圖、表序號一律用阿拉伯數(shù)字。圖、表繪制要符合統(tǒng)計學要求。

2.8.1圖圖的寬度半欄不超過7.5 cm，通欄不超過17 cm。圖題和圖注應置于圖下方。專家論壇、論著、專題講座和綜述的圖題需中、英文對照，圖注只用中文；線條圖圖標依次用上標○、●、△、▲、□、■，對照組用○表示。顯微照片須注明染色方法和放大倍數(shù)或加注標度。

2.9量和單位文稿應執(zhí)行國家標準GB 3100～3102-93《量和單位》的規(guī)定，正確使用量和單位的名稱和符號。量符號以斜體拉丁或希臘字母表示(但pH用正體)，例如m(質量)、t(時間)、λ(波長)等；為表示不同的限定條件，量符號可設下角標，例如物質B的量濃度cB，物質B的質量濃度ρB等。單位符號一律以正體字母表示，例如kg(千克)，m(米)，kg/L(千克每升)等。圖和表中表示數(shù)值的量和單位，應采用“量/單位”的標準化形式，即把量符號寫作分子，單位符號寫作分母。例如“cB/mol·L-1”(B物質的量濃度/單位“摩爾每升”)，“t/h”(時間/單位“小時”)，“P/kPa”(壓力/單位“千帕”)等。表示量濃度或質量濃度，一般使用L(升)作為人體檢驗組分含量單位的分母。

2.10數(shù)字凡是可以使用阿拉伯數(shù)字且得體的地方，均應使用阿拉伯數(shù)字。

2.10.1時間表示公歷世紀、年代、年、月、日和時間，必須用阿拉伯數(shù)字。年、月、日采用加連字符的形式，如2010-08-18；年份用4位數(shù)表示，如1994年不宜寫成94年。避免用時間代詞，如“今年”、“去年”和“至今”等。

2.10.2數(shù)值的修約數(shù)值的修約不能采用“四舍五入”法則，應為“4舍6入5看后，5后有數(shù)進上去，5后為零看左數(shù)，左數(shù)奇進偶舍棄?！?/p>

2.10.3數(shù)值范圍的表示形式5至10應為5～10；5萬至10萬應為5萬～10萬，不能寫成5～10萬；3×109至5×109應為3×109～5×109，或(3～5)×109，不能寫成3～5×109；60%至70% 應為60%～70%，不能寫成60～70%；50 mg 至60 mg應為50～60 mg，不必寫成50 mg～60 mg；25.5±0.5℃應寫成(25.5±0.5)℃。

2.10.4附帶長度單位的數(shù)值相乘表示法每個數(shù)值后的單位不能省略。如40 mm×20 mm×30 mm不能寫成40×20×30 mm，也不能寫成40×20×30 mm3。

2.10.6檢驗結果構成比表示法統(tǒng)一用小數(shù)表示，不用百分數(shù)。如白細胞分類，中性粒細胞75% 應為0.75。

參考文獻2.11致謝對被感謝者可直書其名；但力求文字簡練，評價恰當，用語準確。致謝置于正文之后，之前。

參考文獻2.12文獻要求新，近3年(包括當年)的文獻應超過30%。參考文獻采用順序編碼標注法，即按引文先后順序，用阿拉伯數(shù)字連續(xù)編碼，外加方括號標注在文獻作者姓名或引文內容之后。文后參考文獻表著錄項目應齊全，文獻作者3名以內全部列出，4名以上則列前3名，后加“等”或“et al”。文獻作者姓名一律姓前名后，外國人名的姓和名字的首字母大寫；中國人名漢語拼音的姓和名的首字母大寫。中文參考文獻下方應寫明其對應的英文形式。內部資料、私人通信、未發(fā)表的文章不能作為參考文獻引用。正在印刷或即將付印的文章可以引用，在刊名后注明“在印刷中”或“in press”，一旦發(fā)表應及時補齊年、卷、期和起止頁碼。網上發(fā)表的資料也可作為參考文獻引用，著錄格式：作者姓名、題名、刊名，年，卷(期)：頁碼[引用日期].獲取和訪問路徑。

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