湯森 路透

用于多發(fā)性骨髓瘤的首個口服蛋白酶體抑制劑Ixazomib

湯森 路透

自武田（Takeda）公司產品硼替佐米（bortezomib，Velcade）于2003年獲準上市以來，蛋白酶體抑制劑已成為多發(fā)性骨髓瘤治療的主要用藥。武田公司日前又在美國和歐洲遞交了同類新藥ixazomib的上市申請，使其上市進程更近一步，而該藥物可能成為此類藥物中的首個口服治療藥物。雖然武田公司非常希望能在2017年5月Velcade專利到期前大力推動ixazomib替代Velcade的進程，以維護其在多發(fā)性骨髓瘤治療市場的地位，但要讓醫(yī)生接受這一新型口服藥物，還需要更多臨床數(shù)據(jù)，尤其是一線治療數(shù)據(jù)的支持。主要介紹ixazomib用于治療復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤以及作為多發(fā)性骨髓瘤一線治療藥物的若干臨床研究，解析并展望多發(fā)性骨髓瘤治療市場。

ixazomib；蛋白酶體抑制劑；多發(fā)性骨髓瘤；口服給藥

1 多發(fā)性骨髓瘤及其治療現(xiàn)狀

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是第3大常見血液腫瘤，其每年全球確診新發(fā)患者約114 000例。雖然對MM的治療取得一定進展，但該例腫瘤患者初次診斷后的5年生存率仍僅為約44%。約有70%的活動性MM患者，由于年齡或合并癥等原因，不適用干細胞移植而得依賴藥物治療。

對于不宜接受移植的MM患者，當前常用的一線治療方案包括武田公司產品Velcade、Celgene公司產品來那度胺（lenalidomide，Revlimid）和沙利度胺，并加用地塞米松或美法侖/強的松。而且，Velcade和Revlimid都可用于治療復發(fā)性/難治型MM患者，而卡非佐米（carfilzomib，Kyprolis）則多被用于搶救治療。

2 Ixazomib治療復發(fā)性多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究

Ixazomib的新藥申請（NDA）于2015年7月提交，是基于一項名為TOURMALINE-MM1的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)，其受試者為先前已接受過1～3種療法治療的復發(fā)性/難治型MM患者。這項涉及722例受試患者的試驗評價并比較了在接受Revlimid和地塞米松治療的基礎上分別加用ixazomib（4 mg，每周1次）和安慰劑的安全性與療效，結果，首個預定的中期分析即達到主要終點指標——無進展生存期（PFS）的預期，但完整的臨床數(shù)據(jù)尚未披露。Ixazomib的長期治療效果評估也正在進行中。

一項Ⅰ期臨床研究的初步數(shù)據(jù)表明，ixazomib用于平均接受過4種療法（包括Velcade和Revlimid）但無效的復發(fā)性/難治型MM患者，可產生一定療效。在此試驗中，55例反應可評估的受試患者中部分緩解率達15%，病情穩(wěn)定或更好的受試患者總占比為76%；但有88%的受試患者出現(xiàn)與ixazomib相關的不良反應，且有12%的受試患者出現(xiàn)藥物相關的1/2級周圍神經病變。

針對33例復發(fā)性/難治型MM患者開展的一項Ⅱ期臨床研究顯示，在整個試驗中，接受ixazomib加用或不加用地塞米松治療的患者中達到部分緩解或更好療效的占比為34%，其中達到完全緩解和嚴格意義上完全緩解的受試者各1例；此外，受試者無事件生存期平均為11.5個月，6個月總存活率為93%；有59%和19%的受試者分別出現(xiàn)藥物相關的3和4級不良反應，并有8和5例受試者分別出現(xiàn)1和2級周圍神經病變，但無受試者死亡。

3 Ixazomib一線治療多發(fā)性骨髓瘤的臨床研究

武田公司目前也正在開展多項ixazomib一線用于MM治療的臨床研究，并已于2013年5月啟動一項名為TOURMALINE-MM2的Ⅲ期臨床研究，該項研究旨在評估ixazomib與Revlimid和地塞米松聯(lián)用治療不宜移植的MM患者的效果，其主要終點指標是PFS。來自一項Ⅰ/Ⅱ期臨床研究的陽性結果顯示，ixazomib與來那度胺和地塞米松聯(lián)用治療新確診MM患者，總緩解率達90%，完全緩解率達23%，所有受試患者均達到部分緩解或更好；在65例受試患者中，周圍神經病變發(fā)生率為23%，大多為1級，而皮疹是最常見的3/4級不良反應，發(fā)生率為18%。

此外，ixazomib用于維持治療的早期臨床數(shù)據(jù)也同樣令人鼓舞。一項Ⅱ期臨床研究即評價了ixazomib用于已接受為期12周ixazomib、來那度胺和地塞米松三聯(lián)誘導治療的新確診MM受試者維持治療的效果，其間，總共21例受試者均完成了誘導階段治療，并繼續(xù)接受維持治療。結果，受試者完全緩解率和極佳部分緩解率（VGPR）分別為52%和71%，有48%的受試者在維持治療期間病情得到進一步改善緩解，而且25～34個月隨訪后，所有接受ixazomib治療的患者均存活著?；冖?Ⅱ期臨床數(shù)據(jù)，一項名為TOURMALINE-MM3的Ⅲ期臨床研究于2014年8月開始，目前仍在進行中，旨在進一步考察ixazomib維持治療效果，受試者為新診斷并已經誘導治療和自體干細胞移植的MM患者。而在新確診但不宜移植的MM患者中進行的另一項Ⅲ期臨床研究也于2015年4月啟動，并正在進行中，以評價ixazomib維持治療的安全性和療效。

4 多發(fā)性骨髓瘤治療市場解析與展望

隨著多個新藥加盟一線治療領域，MM治療市場的競爭日臻加劇。即便如此，由于武田公司產品Velcade率先面市，并已為醫(yī)生所熟知，因此其在市場的領導地位仍將難以撼動。不過，Velcade在美國的專利將于2017年5月到期，這對其市場前景將會帶來實質性改變，但武田公司力爭通過可個性化口服給藥的ixazomib獲批來捍衛(wèi)其在MM治療市場的強勢地位。

Velcade獲批用于MM的一線治療，是基于一項名為VISTA的Ⅲ期臨床研究結果，該項研究對Velcade與美法侖和潑尼松聯(lián)用治療MM患者進行了評估。結果，接受此聯(lián)用療法的患者其完全緩解率為35%，且5年隨訪數(shù)據(jù)顯示，受試者中位數(shù)總生存期為56.4個月。

2015年2月Revlimid和地塞米松的聯(lián)用方案被批準用于MM的一線治療，這使得該聯(lián)用療法能用于所有類型的MM患者。此項獲批是基于多項Ⅲ期臨床研究結果，其中包括名為MM-020的試驗，此試驗中被評價不宜移植的MM患者在使用了該聯(lián)用療法后，其PFS和中位數(shù)總存活期分別為25.5個月和58.9個月。

此外，安進（Amgen）公司產品Kyprolis自2012年作為MM三線用藥在美國上市后，其臨床表現(xiàn)迅速凸顯。最新臨床數(shù)據(jù)顯示，與Velcade相比，Kyprolis可使受試MM患者的PFS延長2倍，這對Velcade構成極大挑戰(zhàn)。而且，安進公司正在積極爭取于2016年在美國擴大Kyprolis的標簽適應證，以用于MM的一線治療。

如果與以上3種競爭藥物相比，ixazomib在降低周圍神經病變發(fā)生率和提高腫瘤/血液比等方面有更為顯著的改善，那么其市場前景可以看好，且其銷售市場還可擴大至對Velcade耐藥的MM患者群。不過，ixazomib的主要優(yōu)勢在于其可以低劑量口服給藥，并能連續(xù)長期服用，同時可使患者維持最佳生活質量。

根據(jù)分析師們當前的一致預測，ixazomib的銷售額將從2016年的2.04億美元增至2020年的17億美元。由于預計Velcade的全球銷售額將從目前的30.7億美元降至2020年的12.5億美元，即下降約20億美元，武田公司將進一步從臨床療效和用藥方便等入手，促進人們對ixazomib的接受程度，拓展其在骨髓瘤治療市場其他領域的地位。此外，ixazomib還將應對來自Kyprolis的競爭威脅以及2017年5月Velcade的美國專利到期后仿制藥入市而可能對其銷售增長帶來的沖擊。重要的是，ixazomib在美國的專利保護是在2027年到期。

5 結語

基于2015年初發(fā)布的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)，ixazomib近日向美國和歐洲遞交申請，綜上解析，ixazomib將在當下的蛋白酶體抑制劑市場中占據(jù)競爭優(yōu)勢，并在基于2015年初發(fā)布的Ⅲ期臨床數(shù)據(jù)而于近日在美國和歐洲遞交其報批申請后，或將成為此類藥物中獲準用于MM治療的首個口服用藥。第2代蛋白酶體抑制劑有望為全口服聯(lián)合給藥方案提供合適藥物，讓患者用藥更方便，并能有針對性解決不宜靜脈和皮下給藥的人群用藥問題，但這還需進一步的臨床證據(jù)支持。

I xazomib——the First Oral Proteasome Inhibitor for Multiple Myeloma

Thomson Reuters

While proteasome inhibitors have become central to the treatment of multiple myeloma （MM） since approval of Takeda′s Velcade in 2003，Takeda is now one step closer to launching ixazomib， potentially the first oral treatment of this class following its recent filing in the US and Europe.While Takeda will be keen to push the switch to ixazomib from Velcade ahead of patent expiry in May 2017 in order to maintain its position in the MM market，more data will be required， particularly in the front-line settings， before physicians embrace this novel oral option.In this article， the clinical studies for ixazomib in relapsed MM and in front-line MM were focused， and the analysis and prospect for the MM treatment market were given.

ixazomib； proteasome inhibitor； multiple myeloma； oral administration

R733.3； R979.1

A

1001-5094（2015）10-0792-02