·短篇報道·

一例直腸癌化療誘發(fā)糖尿病的案例分析

徐偉佳1，孟曉暉2，吳雪1*

(1.解放軍第一八一醫(yī)院藥劑科，桂林 541002；2.江西省人民醫(yī)院藥劑科，南昌 330006)

[關(guān)鍵詞]直腸癌；糖尿??；藥物療法；藥物副反應(yīng)報告系統(tǒng)

[中圖分類號]R735.37,R979.1[文獻標志碼]B

DOI：10.5428/pcar20150126

作者簡介徐偉佳(女)，藥師.E-mail:xwj0723@163.com

[收稿日期]2014-06-09

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*通信作者(Corresponding author)：吳雪，E-mail:snow26w@hotmail.com

隨著生活習(xí)慣的改變，我國直腸癌的發(fā)病率逐年上升，以氟尿嘧啶(5-FU)為主的化療方案是直腸癌的一線治療方案，廣泛應(yīng)用于臨床[1]。此類化療方案的不良反應(yīng)以腹瀉、口腔黏膜炎及外周神經(jīng)毒性常見，少見繼發(fā)糖尿病的報道?，F(xiàn)報道一例臨床藥師參與治療的直腸癌化療后血糖升高案例，探討直腸癌化療誘發(fā)糖尿病的原因及治療用藥，為臨床合理用藥提供參考。

1臨床資料

摘要1.1病史病人，女，38歲，體表面積1.58 m2。2012年無明顯誘因出現(xiàn)左下腹鈍痛，大便5～6次/d，里急后重，偶有黑便，未診治。2013年7月疼痛增加，大便10多次/d，至當(dāng)?shù)啬橙揍t(yī)院消化科診斷為直腸癌。入院行直腸癌根治術(shù)，術(shù)后病理示：直腸潰瘍性中分化管狀腺癌，T3N2M0，Ducks C期。術(shù)前測空腹血糖7.8 mmol/L，但病人否認糖尿病史，否認糖尿病家族史，隨后復(fù)查均未見血糖異常，未予處理。

1.2診療經(jīng)過病人術(shù)后一個月轉(zhuǎn)入腫瘤科，排除化療禁忌證后給予3周期奧沙利鉑130 mg靜滴(d 1)+亞葉酸鈣0.2 g靜滴(d 1～d 3)+5-FU 0.5 g靜注(d 1)+5-FU 3.25 g靜脈泵(48 h)(mFOLFOX6 方案)化療及一療程盆腔定位放療5000 cGy×25 d，輔助用藥包括地塞米松6 mg靜滴(d 1～d 3)，昂丹司瓊、異甘草酸鎂等。醫(yī)師采納臨床藥師建議密切監(jiān)測血糖。病人前3周期化療期間無特殊不適，血糖正常。按原方案行第4周期化療后，復(fù)查空腹血糖10.2 mmol/L，臨床藥師建議查糖耐量實驗以明確是否為糖尿病，醫(yī)師未予重視。病人繼續(xù)原方案行第5周期化療后，臨床藥師再次建議復(fù)查血糖水平，醫(yī)師采納，測得空腹血糖13.7 mmol/L，餐后2 h血糖18.5 mmol/L，口服糖耐量試驗15.8 mmol/L，糖化血紅蛋白8.9%。病人無明顯的多飲、多食、多尿，體重下降2 kg，偶有皮膚瘙癢，初步診斷為糖尿病。醫(yī)師與臨床藥師討論用藥方案后，給予病人口服阿卡波糖50 mg，tid+鹽酸二甲雙胍片1 g，bid?；诓∪思韧熡休p度惡心，無嘔吐，臨床藥師建議減少地塞米松劑量，慎用甘草酸類護肝藥，醫(yī)師采納。用藥后病人血糖水平穩(wěn)定，繼續(xù)完成第6周期原方案化療。病人結(jié)束化療并休息2個月后，復(fù)查空腹血糖6.3 mmol/L，口服糖耐量試驗結(jié)果為8.8 mmol/L，醫(yī)囑停降糖藥物治療。6個月后復(fù)查血糖正常，增強CT未見腫瘤復(fù)發(fā)。

2討論

2.1血糖升高原因該病人為直腸癌術(shù)后并mFOLFOX6 方案化療后血糖異常升高。胰島功能損害通常與感染、免疫、藥物性損傷、氧化應(yīng)激等多種因素相關(guān)，故分析其化療后血糖升高的原因主要有：病人本身糖耐量低下、腫瘤引發(fā)糖代謝紊亂、化療用藥誘發(fā)糖尿病等，其中關(guān)鍵因素為化療用藥。

2.1.1病人個體因素該病人術(shù)前有空腹血糖一過性升高，考慮既往已存在胰島儲備代償力不足，而在腫瘤細胞、化療用藥、大量葡萄糖靜脈輸液及放療損傷等因素的刺激下，病人機體處于應(yīng)激狀態(tài)，變?yōu)轱@性糖尿病。

2.1.2腫瘤細胞因素該病人的血糖升高可能與腫瘤有關(guān)。腫瘤引起糖代謝紊亂的機制可能為：腫瘤細胞可通過分泌大量腫瘤壞死因子、白介素及多種可溶性細胞因子影響肝臟的糖代謝通路，干擾胰島素的外周作用，引起肝臟、骨骼肌及脂肪組織的胰島素敏感性降低及胰島素抵抗[2]。

2.1.3化療用藥因素盡管化療前存在病人個體因素、腫瘤細胞因素，但病人的血糖并未持續(xù)升高，但進行4周期含5-FU和奧沙利鉑的mFOLFOX6方案化療后血糖異常升高，且完成全部化療后兩個月血糖恢復(fù)正常，故血糖升高很可能與化療相關(guān)。有報道含5-FU的聯(lián)合化療后繼發(fā)空腹血糖升高的病人，多數(shù)在化療結(jié)束2～7個月后空腹血糖水平恢復(fù)正常[1]，而該病例化療結(jié)束后2個月空腹血糖水平恢復(fù)至正常，與該結(jié)果吻合，故考慮病人的血糖升高很可能與5-FU有關(guān)。5-FU一方面可能通過改變胰島細胞群和亞細胞結(jié)構(gòu)等對胰腺B細胞的直接毒性而引起B(yǎng)細胞功能受損，另一方面通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)擴張、線粒體腫脹等導(dǎo)致了胰島素分泌相對不足，從而誘導(dǎo)細胞凋亡[3]。鉑類藥物對胰腺有直接毒性作用，可抑制胰腺B細胞合成和分泌胰島素，誘發(fā)糖尿病[4]，但奧沙利鉑是否會加重血糖異常未見報道。同時，化療藥物損害肝、腎功能，使肝糖原的合成能力減弱，肝糖原儲存減少，糖異生及胰島素滅活減弱，也可導(dǎo)致肝臟、腎臟對血糖的調(diào)節(jié)作用減弱，胰島素受體不敏感[5]。此外，該病人的輔助用藥包括地塞米松、異甘草酸鎂等，其中糖皮質(zhì)激素長期使用可使糖耐量正常的病人發(fā)展為糖尿病，這種糖尿病通?？稍谕Ｓ锰瞧べ|(zhì)激素后消除；而異甘草酸鎂有類固醇作用，可升高血糖，藥師不推薦用于糖尿病病人。另外，化療導(dǎo)致的嘔吐和化療藥物對腎小管重吸收功能的損害均可導(dǎo)致低鉀、低鎂，長期未糾正的低鉀可加重糖耐量異常；而糾正電解質(zhì)紊亂所采取的大量靜脈補液也可沖擊胰島功能[6]。

2.2治療及預(yù)后病人血糖進一步升高后，醫(yī)師邀請臨床藥師共同制定給藥方案。文獻表明，高血糖狀態(tài)可作為營養(yǎng)基促進腫瘤細胞的生長；高水平的胰島素和胰島素樣生長因子均能顯著增加血管內(nèi)皮生長因子的分泌，利于腫瘤血管的生長；高水平的胰島素還可通過增強腫瘤細胞的有絲分裂從而促進腫瘤的發(fā)生發(fā)展[7]。而糖尿病既可影響化療的療效，也可引起5-FU重度不良反應(yīng)增加、化療后感染增加，甚至導(dǎo)致死亡[1]，從而影響療效和預(yù)后。

臨床藥師考慮到高血糖狀態(tài)對疾病的負面影響及腫瘤病人運動受限，為按時進行后續(xù)治療，應(yīng)給予藥物控制該病人的血糖水平。因《糖尿病學(xué)》雜志曾刊登3項研究提示，甘精胰島素的應(yīng)用可能與糖尿病病人的腫瘤風(fēng)險增加相關(guān)[8-10]，故臨床藥師認為腫瘤病人繼發(fā)糖尿病時應(yīng)先口服降糖藥，而不建議首選胰島素長期治療。最終參照《中國2型糖尿病防治指南》，給予該病人聯(lián)用二甲雙胍、阿卡波糖控制血糖；盡量減少皮質(zhì)類激素和葡萄糖注射液的使用，慎用甘草酸制劑和甘精胰島素等藥物。用藥后病人血糖水平達標，順利完成第6周期化療；出院休息2個月后血糖恢復(fù)正常。

2.3臨床藥師思維該病人住院化療4周期后血糖異常升高，臨床藥師提醒但未引起臨床醫(yī)師重視，未能及時診斷并為病人以后的生活和治療進行正確的指導(dǎo)，延誤了病情，不利于胰島功能的恢復(fù)；不僅增加醫(yī)療費用，也加重病人心理負擔(dān)，還影響了化療的順利進行，更降低了其生活質(zhì)量。故臨床藥師對病人的藥學(xué)監(jiān)護應(yīng)在理解醫(yī)師的臨床思維基礎(chǔ)上，關(guān)注藥物治療過程的每個細節(jié)，監(jiān)護病人用藥的有效性、安全性及依從性，培養(yǎng)自己的臨床藥師思維并不斷加以總結(jié)，提高與醫(yī)護人員溝通的技巧，以求協(xié)助醫(yī)師早期診斷、促進臨床合理用藥，體現(xiàn)臨床藥師在臨床治療團隊中的價值。

【參考文獻】

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[修回日期]2014-08-19

[本文編輯]陽凌燕

上海市藥學(xué)會關(guān)于Ⅱ類學(xué)分發(fā)放的說明

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編者按：

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