周海平劉錦宙張春霞劉莉瓊李 萍饒慧燕

奧替溴銨單用及聯(lián)用草酸艾司西酞普蘭治療腸易激綜合征療效觀察*

周海平①劉錦宙①?gòu)埓合饥賱⒗颦偄倮?萍①饒慧燕①

目的：觀察奧替溴銨聯(lián)合草酸艾司西酞普蘭治療腸易激綜合征（IBS）的療效。方法：按羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇60例腸易激綜合征患者，按就診順序奇偶數(shù)分組，奇數(shù)為研究組，偶數(shù)為對(duì)照組，各30例。入組前均進(jìn)行腸易激綜合征癥狀嚴(yán)重程度量表（IBS-SSS）評(píng)分，入組后12周內(nèi)兩組均給予奧替溴銨40 mg，tid，研究組聯(lián)用草酸艾司西酞普蘭10 mg/d；12周后，研究組繼續(xù)服用草酸艾司西酞普蘭至24周，兩組在12～24周期間均根據(jù)腹痛情況按需服用奧替溴銨（不作常規(guī)服用）。分別在治療2、4、8、12、24周末各評(píng)定一次治療效果。結(jié)果：治療第2、4、8、12、24周末研究組IBS-SSS評(píng)分依次為（185.00±38.24）分、（149.07±38.30）分、（127.83±37.51）分、（112.97±37.55）分、（102.97±43.82）分，對(duì)照組評(píng)分依次為（226.80±42.98）分、（183.33±41.90）分、（165.33±37.19）分、（152.30±39.41）分、（147.57±41.46）分，兩組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論：聯(lián)合使用草酸艾司西酞普蘭和奧替溴銨更能緩解患者的腹痛、腹部不適癥狀及排便異?，F(xiàn)象，并能提高患者的生活質(zhì)量，療效持久，安全耐受性好，持續(xù)用藥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)小。

腸易激綜合征； 草酸艾司西酞普蘭； 奧替溴銨

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome， IBS）是一種功能性腸病，其腹痛或腹部不適伴隨排便或排便習(xí)慣的改變，具有排便異常的特征。其病因及發(fā)病機(jī)理尚不完全清楚，目前尚無(wú)規(guī)范治療方案，單用解痙藥和調(diào)節(jié)胃腸道功能藥效果有一定的局限性。本研究使用奧替溴銨聯(lián)用草酸艾司西酞普蘭能起到癥狀明顯減輕的效果，并且療效持久，安全性、耐受性好，持續(xù)用藥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)小，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2012年1月-2013年12月本院門(mén)診及住院IBS患者共60例，入選患者經(jīng)電子腸鏡、腹部B超、大便培養(yǎng)、甲狀腺功能、血糖、腎功能等檢查，其癥狀及病期均符合羅馬Ⅲ標(biāo)準(zhǔn)[1]，所有患者均無(wú)器質(zhì)性疾病的“警報(bào)”征象及精神性疾病，無(wú)胃腸道手術(shù)史及盆腔疾病，并排除孕產(chǎn)婦等有藥物禁忌證者，按就診順序奇偶數(shù)分組，奇數(shù)為研究組，偶數(shù)為對(duì)照組，各30例。研究組男14例，女16例，平均年齡（38.13±12.08）歲，平均病程（7.70±5.89）年；對(duì)照組男13例，女17例，平均年齡（39.33±12.51）歲，平均病程（8.10±5.74）年，兩種患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法 兩組均給予奧替溴銨（40 mg，tid），研究組聯(lián)用草酸艾司西酞普蘭（10 mg，qd）；12周后，研究組繼續(xù)服用草酸艾司西酞普蘭至24周，兩組在12～24周期間均根據(jù)腹痛情況按需服用奧替溴銨（不作常規(guī)服用）。兩組在治療期間均避免不良生活習(xí)慣，并注意飲食結(jié)構(gòu)。分別在治療2、4、8、12、24周末進(jìn)行IBS-SSS評(píng)分統(tǒng)計(jì)[2]。

1.3 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 采用腸易激綜合征癥狀嚴(yán)重程度問(wèn)卷（IBS-SSS），滿(mǎn)分為500分，IBS-SSS評(píng)分下降50％為有效，判為顯著改善[1]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 所有數(shù)據(jù)使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行分析，組間比較用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組IBS-SSS評(píng)分比較 干預(yù)前研究組IBS-SSS評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療第2、4、8、12、24周末兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

表1 兩組IBS-SSS評(píng)分比較（±s） 分

表1 兩組IBS-SSS評(píng)分比較（±s） 分

組別基線(xiàn)評(píng)分2周末4周末8周末12周末24周末研究組（n=30）273.97±54.96185.00±38.24149.07±38.30127.83±37.51112.97±37.55102.97±43.82對(duì)照組（n=30）280.70±56.16226.80±42.98183.33±41.90165.33±37.19152.30±39.41147.57±41.46 t值0.4693.9803.3073.8893.9584.051 P值＞0.05＜0.01＜0.001＜0.001＜0.001＜0.001

2.2 不良反應(yīng) 研究組部分患者服藥第1、2周內(nèi)出現(xiàn)輕度惡心、乏力4例（13.3％）、頭痛2例（6.7％），均可耐受，2周后上述癥狀逐漸消失，未影響繼續(xù)治療。對(duì)照組治療過(guò)程中未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。治療過(guò)程中及治療結(jié)束后血細(xì)胞分析及肝、腎功能均未見(jiàn)異常變化。

3 討論

IBS是消化內(nèi)科一種常見(jiàn)的功能性胃腸疾病，占消化內(nèi)科就診人數(shù)的五分之一以上，其直接醫(yī)療消費(fèi)和間接消費(fèi)相當(dāng)大，門(mén)診和住院費(fèi)用以及診斷性檢查的費(fèi)用很高[1]，對(duì)工作和生活質(zhì)量有明顯的影響。胃腸動(dòng)力學(xué)異常是癥狀發(fā)生的主要病理學(xué)基礎(chǔ)，而且大量資料表明，IBS患者存在不同程度的精神心理異常，并以焦慮、抑郁癥狀為主，而焦慮、抑郁情緒與IBS患者的癥狀之間存在相互作用，即抑郁、焦慮情緒加重患者的癥狀，而腹部的不適癥狀又促進(jìn)情緒的惡化，二者之間相互作用、互為因果，形成了惡性循環(huán)[3]。

奧替溴銨臨床上作為一種特異性的腸道平滑肌解痙藥物，已廣泛用于腸易激綜合征的治療[4]。它是通過(guò)抑制腸道平滑肌細(xì)胞的鈣離子內(nèi)流，拮抗毒蕈堿受體和速激肽NK2受體的作用，對(duì)消化道平滑肌具有高選性和強(qiáng)烈的解痙作用，從而達(dá)到緩解腹痛、腹脹等腹部不適；奧替溴銨還可能通過(guò)阻斷NK2在內(nèi)臟傳出神經(jīng)的表達(dá)，調(diào)節(jié)腸高敏而改善IBS癥狀[5-7]；從而達(dá)到改善各型IBS的腹痛程度及頻率，并對(duì)排便頻率、大便性狀和生活質(zhì)量等也有顯著的改善作用[8]。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)研究，奧替溴銨在低位腸道內(nèi)聚集，以局部作用為主，系統(tǒng)有效作用小，因此全身作用不顯著。該藥全身吸收較差，其不良反應(yīng)少見(jiàn)，臨床應(yīng)用較為安全。

艾司西酞普蘭是一種新型選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取劑（SSRI），已作為一線(xiàn)抗抑郁藥物，大量的研究證明，此類(lèi)藥物不僅能改善患者的抑郁、焦慮情緒，同時(shí)也能減輕各種軀體化癥狀及患者存在的其他心理異常[9]，通過(guò)調(diào)控中樞調(diào)節(jié)機(jī)制和一定程度上通過(guò)調(diào)節(jié)內(nèi)臟高敏性來(lái)調(diào)節(jié)痛覺(jué)[10]，從而改善腹部不適癥狀，使患者排便困難、急迫感、排便不盡感等主觀軀體不適得以改善；也能緩解IBS的便秘癥狀[11]，其機(jī)理為SSRI能誘發(fā)胃腸道消化間期Ⅱ期運(yùn)動(dòng)，縮短便秘患者的全胃腸通過(guò)時(shí)間，從而緩解腸易激綜合癥便秘型癥狀[12]。草酸艾司西酞普蘭是從西酞普蘭中剔除R-對(duì)映體而僅含有S-對(duì)映體的一種新型SSRI抗抑郁藥，對(duì)5-HT再攝取相關(guān)的位點(diǎn)和異構(gòu)位點(diǎn)均有抑制作用，因而對(duì)5-HT再攝取作用比西酞普蘭更強(qiáng)、更持久，也更具選擇性[13-14]，艾司西酞普蘭的藥理作用特性為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，而對(duì)去甲腎上腺素和多巴胺再攝取作用微弱，對(duì)5-羥色胺1-7受體或其他受體包括α和β腎上腺素、多巴胺1-5、組胺1、蕈毒堿1-5和苯二卓氮受體無(wú)作用或非常小，另外對(duì)Na+、K+、Cl-和Ca2+離子通道無(wú)作用。與其他SSRI抗抑郁藥中不良反應(yīng)最小，并且長(zhǎng)期用藥未引發(fā)新的安全問(wèn)題，隨用藥時(shí)間延長(zhǎng)，不良事件發(fā)生率逐漸下降；停藥癥狀少，不會(huì)產(chǎn)生依賴(lài)性。有研究顯示艾司西酞普蘭對(duì)于抑郁癥的療效在某些方面優(yōu)于西酞普蘭，起效時(shí)間快，撤藥反應(yīng)小[15]。

目前，雖然在IBS的治療上抗抑郁藥物治療越來(lái)越引起重視，但對(duì)于此類(lèi)患者的抗抑郁藥物治療比例仍然較低，IBS患者常常反感醫(yī)生對(duì)其使用抗抑郁藥，導(dǎo)致患者依從性差，因此首先應(yīng)建立良好的醫(yī)患伙伴關(guān)系，用藥前對(duì)患者進(jìn)行充分解釋?zhuān)够颊呃斫庥盟幰鈭D并愿意試用[16]。對(duì)于反復(fù)就診，無(wú)明顯器質(zhì)性消化道病變，臨床治療效果不滿(mǎn)意，或療效難以鞏固，特別是具有抑郁、焦慮情緒的IBS患者，消化內(nèi)科醫(yī)生應(yīng)重視精神心理狀態(tài)的評(píng)估，應(yīng)多方面、多環(huán)節(jié)地綜合治療，因?yàn)閱我挥盟幒茈y治好IBS。聯(lián)合用藥較單一用藥似乎更花錢(qián)，但因?yàn)榀熜в酗@著改善，可以減少就診次數(shù)，減少不必要的、過(guò)度的、甚至有害健康的檢查及治療，不但可明顯地節(jié)省費(fèi)用，更有利于身心健康的恢復(fù)[17]。

本研究顯示，聯(lián)合使用奧替溴銨和草酸艾司西酞普蘭組的療效明顯優(yōu)于單用奧替溴銨組，并進(jìn)一步證明，精神心理因素在IBS的發(fā)病中起著重要的作用以及抗抑郁藥物在IBS治療中的有效性，不僅效果顯著，而且療效持久，起效2～3周后，持續(xù)用藥顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，并且安全耐受性好。另外，由于IBS患者的癥狀往往存在癥狀發(fā)作性或呈“陣發(fā)”現(xiàn)象，因此在治療IBS的過(guò)程中，經(jīng)過(guò)有效的強(qiáng)化治療后，可采取按需服藥的方法服用奧替溴銨改善腹痛癥狀，以取得更滿(mǎn)意的療效。

由于本研究的病例數(shù)較小，同時(shí)，病例來(lái)源于三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診的IBS患者，可能存在癥狀嚴(yán)重程度較重和（或）合并心理方面問(wèn)題屬于“難治性”特點(diǎn)，因此，有待于在初級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)擴(kuò)大樣本量觀察，聯(lián)用抗抑郁藥物的治療不僅限于重癥患者或難治性患者，進(jìn)一步探討抗抑郁藥物在治療IBS中的有效性及適用范圍。

[1]德羅斯曼.羅馬Ⅲ：功能性胃腸病[M]//柯美云，方秀才，譯.第3版.北京：科學(xué)出版社，2008.

[2] Francis C Y， Morris J， Whorwell P J. The Irritable bowel severity scoring system： a simple Method of monitoring irritable bowel syndrome and Its Progerss[J]. Aliment Pharmacol Ther，1997，11（2）：395.

[3]劉小彥，王敏.腸易激綜合征患者心理狀態(tài)、家庭因素及患病危險(xiǎn)因素分析[J].中華行為醫(yī)學(xué)與腦科雜志，2013，22（2）：137-139.

[4]李榮東，徐燕.奧替溴銨的合成[J].中國(guó)新藥雜志，2008，17（14）：1238-1240.

[5] Santicioli P， Zagorodnyuk V， Renzetti A R， et al. Antimuscarinic calcium channel blocker and tachykinin NK2 receptor antagonist actions of otilonium bromide in the circular muscle of guinea pig colon[J]. Naunyn Schmiedebtrgs Arch Pharmacol，1999，359（5）：420-427.

[6] Evangelista S. Otilonium bromide： a selective spasmolytic for the gastrointestinal tract[J]. J Int Med Res，1999，56（27）：207-222.

[7] Battaglia G， Morselli-Labate A M， Camrri E， et al. Otilonium bromide in the irritable bowel syndrome： a double-blind， placebo controlled，15 weeks study in a large number of patients[J]. Aliment Pharmacol Ther，1998，12（10）：1003-1010.

[8]袁耀宗，許彬，柯美云，等.奧替溴銨治療腸易激綜合征有效性和安全性的研究[J].胃腸病學(xué)，2003，8（5）：279-282.

[9]李文遷.西酞普蘭治療腸易激綜合征46例[J].中國(guó)新藥與臨床雜志，2005，24（7）：529-531.

[10] Ford A C， Talley N J， Schoenfeld P S， et al. Efficacy of antidepressants and psychological therapies in irritable bowel syndrome： systematic review and meta-analysis[J].Gut，2009，75（58）：367-378.

[11]張長(zhǎng)春，周衛(wèi)華，朱一舟.艾司西酞普蘭聯(lián)合匹維溴銨對(duì)便秘型腸易激綜合征負(fù)性情緒及外周血5-HT水平的影響[J].中國(guó)臨床研究，2011，24（12）：1073-1076.

[12]許東，王秀才，王承黨.抗抑郁藥對(duì)腸易激綜合征的療效及機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2012，92（48）：3445-3447.

[13]Croom K F， Plosker G L. Spotlight on the pharmaeoeconomics of escitaloparm in depression[J]. CNS Drugs，2004，18（7）：469-473.

[14] Fabre V， Hamon M. Mechanisms of action of antidepressants： new data from Eseitalopram[J]. Encephale，2003，29（3）：259-265.

[15]譚德虎.艾司西酞普蘭合用匹維溴銨治療腸易激綜合征的臨床療效[J].微循環(huán)學(xué)雜志，2011，21（2）：60-61.

[16]潘麗珍，蔡榮俐，陳引蕾，等.腸易激綜合征兩種治療方案的成本-效益分析[J].海峽醫(yī)學(xué)，2010，22（10）：208-209.

[17] Croom K F， Plosker G L. Spotlight on the pharmaeoeconomics of escitalopram in Jepression[J]. CNS Drugs，2004，18（7）：469-473.

Otilonium Bromide Alone and in Combination with Oxalic Acid Ai Sciplan Treatment of Irritable Bowel Syndrome

ZHOU Hai-ping， LIU Jin-zhou， ZHANG Chun-xia， et al.//Medical Innovation of China，2015，12（01）：001-003

Objective： To observe the effect of Otilonium bromide combined with Oxalic acid Ai Sciplan in the treatment of irritable bowel syndrome （IBS）. Method： 60 cases with irritable bowel syndrome were selected according to the Rome Ⅲ diagnosis criteria， they were grouped by the visit order of odd and even， odd as the research group， even for the control group， 30 cases in each group. Before entering the group ，they were score by irritable bowel syndrome severity scale （IBS-SSS）， when enrolled the two groups were given otilonium bromide 40 mg，tid， the research group in conjunction with oxalic acid Ai Sciplan 10 mg/d within 12 weeks. After 12 weeks， the research group continues taking escitalopram oxalate to 24 weeks， the two groups used otilonium bromide according to abdominal pain duringon-demand during 12 to 24 weeks （not as a conventional take）. Result： The treatment effect was evaluated respectively at the end of 2， 4， 8， 12， 24 weeks， and the IBS-SSS scores of the research group were （185.00±38.24）， （149.07±38.30），（127.83±37.51）， （112.97±37.55）， （102.97±43.82）， the control group scores were （226.80±42.98），（183.33±41.90）， （165.33±37.19）， （152.30±39.41）， （147.57±41.46）， followed by the two groups， the control group scores were significantly different （P＜0.01）. Conclusion： Joint use of escitalopram oxalate and otilonium bromide can ease patients abdominal pain， abdominal discomfort and abnormal bowel movements， improve the quality of life of patients at the same time. This method has lasting efficacy， safety， well tolerated， and small relapse risk when sustained drug use.

Irritable bowel syndrome； Escitalopram oxalate； Otilonium bromide

10.3969/j.issn.1674-4985.2015.01.001

2014-07-14） （本文編輯：王宇）

江西省宜春市科技局2014年指導(dǎo)性科技計(jì)劃項(xiàng)目（JXYC2014KSC003）

①江西省宜春市人民醫(yī)院 江西 宜春 336000

周海平

First-author’s address： Yichun People’s Hospital， Yichun 336000， China