姚人杰/編譯

消化道長(zhǎng)效給藥的新技術(shù)

姚人杰/編譯

喬瓦尼·特拉韋爾索（左），麻省總醫(yī)院和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃腸病學(xué)家和生物醫(yī)學(xué)工程師；羅伯特·蘭格（右），麻省理工學(xué)院科赫綜合癌癥研究所化學(xué)工程師

●通緝：為冒險(xiǎn)之旅尋找生物材料。喬瓦尼·特拉韋爾索（Giovanni Traverso）與羅伯特·蘭格（Robert Langer）解釋胃腸方面研究的前沿知識(shí)。

“如果人們不服藥，藥物就不會(huì)起效?！蔽羧盏拿绹?guó)醫(yī)務(wù)總監(jiān)C.埃弗里特·庫(kù)普（C.Everett Koop）這句精辟的分析道出了生物材料技術(shù)對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)做出的巨大貢獻(xiàn)。

病人沒(méi)能遵循醫(yī)囑定時(shí)服藥，這是臨床治療起效的最主要阻礙。在發(fā)達(dá)國(guó)家，長(zhǎng)期治療的堅(jiān)持比率僅有50%，而在發(fā)展中國(guó)家和需要服用多種藥物的人群中，這個(gè)數(shù)字更加低。據(jù)估計(jì)，每年美國(guó)因?yàn)榉幾駨男圆患讯鴮?dǎo)致的可避免住院花費(fèi)高達(dá)1 000多億美元。因而，那些使得藥物在消化系統(tǒng)中的釋放時(shí)間得以延長(zhǎng)（最多可延長(zhǎng)至數(shù)個(gè)月）的技術(shù)能徹底改善醫(yī)療的給藥環(huán)節(jié)。這項(xiàng)技術(shù)也許對(duì)以下病患特別有用：遭受戰(zhàn)亂地區(qū)、難以獲得醫(yī)學(xué)治療的地區(qū)的病人，罹患精神病或癡呆癥的病人，以及患病的幼兒。

有充分的理由來(lái)預(yù)想，消化道有可能容納長(zhǎng)效藥物（也被稱為長(zhǎng)效注射配方），為期數(shù)周或甚至數(shù)月之久，而不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。比如說(shuō)，對(duì)于患有糞石癥的病人進(jìn)行觀察后便能知道這一點(diǎn)。糞石是卡在消化系統(tǒng)內(nèi)難以消化的大塊異物，在它們變得相當(dāng)大之前，通常都不會(huì)造成問(wèn)題。為了尋求減肥，病人通常也能容忍放置胃內(nèi)數(shù)月之久的氣球。

潛在的挑戰(zhàn)

但是，要把這種可能轉(zhuǎn)變成現(xiàn)實(shí)的話，挑戰(zhàn)巨大。首先，一般來(lái)說(shuō)，健康的消化道運(yùn)送時(shí)間（從口至肛門）是大約30小時(shí)。藥物要達(dá)到一周或一月服藥劑量的話，運(yùn)送時(shí)間必須大大延長(zhǎng)。此外，消化系統(tǒng)環(huán)境變化無(wú)常：不同部分的酸堿度從1（酸性十足）到7（中性）變化不一。用餐時(shí)間與進(jìn)餐食物的天然變化導(dǎo)致脂類豐盈度頻繁變化。并且消化系統(tǒng)內(nèi)有著高菌量，100%的濕度，37°C的溫度，多種多樣的蛋白酶、脂酶和其他酶，而這些都會(huì)破壞生物材料的完整性和藥物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。因此，一定要延長(zhǎng)運(yùn)送時(shí)間的話，反過(guò)來(lái)要求研發(fā)出經(jīng)受得起極端情況的材料，這種材料要能連續(xù)不斷地給藥，安全系數(shù)上又絕不能打折扣。

延長(zhǎng)運(yùn)送時(shí)間在工程上有兩種基本辦法。第一種是用裝置提高藥物在消化道黏膜壁里的摩擦力，減慢藥物通過(guò)消化系統(tǒng)的過(guò)程。另一種辦法是把藥物裝進(jìn)較大的裝置里，延長(zhǎng)藥物在消化道內(nèi)的停留時(shí)間，消化道內(nèi)有若干個(gè)點(diǎn)限制了大于某個(gè)尺寸的物體的通行：胃出口的幽門括約肌、肛門括約肌。要成功地研發(fā)出這樣的技術(shù)，同樣至關(guān)重要的是確保藥物經(jīng)受嚴(yán)酷的消化系統(tǒng)環(huán)境的方法。

使用包括生物黏著劑和溶脹聚合物在內(nèi)的多種材料，研究者已經(jīng)取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展。但是至今為止，這些裝置所能提供的藥物釋放時(shí)間延長(zhǎng)僅僅是幾個(gè)小時(shí)。未來(lái)將會(huì)需要多學(xué)科進(jìn)行努力，才能讓可以在消化系統(tǒng)內(nèi)安全地停留數(shù)周或數(shù)月的裝置成為現(xiàn)實(shí)，這種裝置能持續(xù)不但地給藥，而且給藥期間的藥代動(dòng)力學(xué)情況能夠預(yù)知。

一個(gè)重要的問(wèn)題是安全性。任何意圖在胃部環(huán)境里工作的給藥裝置都要求擁有特殊的機(jī)制，萬(wàn)一出現(xiàn)意外通過(guò)幽門的情況，或者藥物引起了不良反應(yīng)，裝置要能自動(dòng)地解體。這樣的設(shè)計(jì)要求掌握生理學(xué)、聚合物化學(xué)、化學(xué)工程學(xué)、機(jī)械工程學(xué)方面的專業(yè)知識(shí)，也要擁有設(shè)計(jì)能力，設(shè)計(jì)出的裝置要在大型動(dòng)物模型里接受測(cè)試。

延長(zhǎng)的釋藥時(shí)間

可以說(shuō)，臨床上的應(yīng)用十分廣泛。治療傳染性疾病時(shí)，病人不定時(shí)服藥是格外受到關(guān)切的隱患，它會(huì)加劇傳染因子的散播以及多重耐藥性的比率。其他潛在的應(yīng)用領(lǐng)域包括運(yùn)送抗體、DNA和RNA的消化道緩釋裝置，目前只能通過(guò)注射來(lái)給藥。類似的技術(shù)也能夠長(zhǎng)期遞送某些化學(xué)物質(zhì)，用來(lái)刺激或抑制消化系統(tǒng)內(nèi)特定細(xì)菌種群的增殖；當(dāng)我們對(duì)于微生物在人類疾病中起的作用有更多了解后，這類藥劑大有可能受到極大關(guān)注。

我們向藥物傳遞和醫(yī)療器械研究圈發(fā)起挑戰(zhàn)，號(hào)召大家在工程學(xué)和生物材料方面齊心合力，研發(fā)出可口服的新型藥物緩釋裝置，以這種新穎的方法來(lái)解決不定時(shí)服藥這個(gè)普遍又代價(jià)高昂的難題。為了達(dá)成這個(gè)目標(biāo)，這種能在消化道內(nèi)長(zhǎng)久停留、安全可靠的給藥裝置將要必須在大型動(dòng)物模型上接受論證，以便將技術(shù)轉(zhuǎn)用到人類身上時(shí)達(dá)到最高的成功幾率。這種緩釋裝置能在消化道環(huán)境下保持原本的性質(zhì)，一旦釋放出全部藥量，又會(huì)毫無(wú)阻礙地通過(guò)消化系統(tǒng)，它可能會(huì)徹底變革當(dāng)前的臨床醫(yī)療典型做法，可在多種不同的臨床條件下，將有效的療法廣泛地運(yùn)用，治療各種各樣的疾病。

[資料來(lái)源：Nature][責(zé)任編輯：彥隱]